Действующее вещество: 0,2 г линезолида в 100 мл раствора.

Вспомогательные вещества: глюкоза безводная, натрия цитрат, лимонная кислота безводная, вода для инъекций.

Фармакодинамика. Линезолид, синтетическое противомикробное средство, относится к новому классу веществ с антимикробной активностью, оксазолидинонам, активным in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами он предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

In vitro постантибиотический эффект линезолида (РАЕ) составляет около 2 часов для Staphylococcus aureus, in vivo - 3,6 часа и 3,9 часа для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, соответственно.

Чувствительность. Приводятся только микроорганизмы, имеющие отношение к показаниям по применению лекарственного средства.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробы
Corynebacterium jeikeiwn
Enterococcus faecalis (включая гликопептидрезистентные штаммы)
Enterococcus faecium (включая гликопептидрезистентные штаммы)
Enterococcus casseliflavus
Enterococcus gallinarum
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы)
Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительной к гликопептидам)
Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы)
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus lugdunensis
Streptococcus agalactiae
Streptococcus intermedins
Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы)
Streptococcus pyrogenes
Стрептококки группы С
Стрептококки группы G
Грамотрицательные аэробы:
Pasteurella canis
Pasteurella multocida
Грамположительные анаэробы:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus spp
Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides fragilis
Prevotella spp.
Другие
Chlamydia pneumoniae
Микроорганизмы с промежуточной чувствительностью
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Mycoplasma spp.
Резистентные микроорганизмы:
Haemophilus influenzae
Neisseria spp.
Enterobacteriaceae
Pseudomonas spp.

Резистентность. Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия антимикробных лекарственных средств других классов (например аминогликозидов, β-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифампицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола), поэтому, перекрестной резистентности между линезолидом и этими лекарственными средствами не существует. Линезолид активен относительно патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим лекарственным средствам. Резистентность к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1 х 10-9 -1х 10-11.

Фармакокинетика. Линезолид биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3-9. Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения стационарной концентрации линезолида в крови) внутривенного введения приведены в таблице.

Средние значения Cmin линезолида при режиме дозирования 600мг два раза в сутки, приблизительно равны наибольшим значениям MIC90 для наименее чувствительных микроорганизмов.

Распределение. Быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Объем распределения при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови - 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм. Изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны и другие неактивные метаболиты.

Выведение. Линезолид в основном выводится почками в виде метаболита гидроксиэтилглицина (40%), неизмененного препарата (30-35%) и метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (10%). С фекалиями выводится 6% метаболита гидроксиэтилглицина и 3% метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты. Неизмененный препарат практически не выводится с фекалиями.

Фармакокинетика в отдельных группах больных. Фармакокинетика линезолида после однократного внутривенного введения 10 мг/кг или 600 мг у детей с рождения до 17 лет (включая как доношенных, так и недоношенных новорожденных), у здоровых подростков (12-17 лет) и у детей в возрасте от 1 недели до 12 лет. Фармакокинетические параметры (среднее значение (коэффициент корреляции, %) [минимальное значение; максимальное значение]) приведены в следующей таблице:

**беременность<34 недель (включен 1 недоношенный младенец в возрасте от 1 до 4 недель) ***беременность 34 недель

t доза линезолида 10мг/кг

tt доза линезолида 600мг или 10мг/кг до максимальной 600мг

§ доза линезолида 600мг

Vss= объем распределения

T½- видимый период полувыведения.

Сmax и объем распределения линезолида не зависят от возраста пациентов, в то время как клиренс линезолида с возрастом изменяется. У детей в возрасте от 1 недели до 11 лет клиренс наибольший, при этом AUC и период полувыведения меньше, чем у взрослых.

С увеличением возраста клиренс линезолида постепенно снижается, в подростковом возрасте средние значения клиренса приближаются к таковым у взрослых. У детей младше 11 лет, получавших лекарственное средство каждые 8 часов, и у взрослых и подростков, получавших лекарственное средство каждые 12 часов, отмечены схожие средние суточные значения AUC. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с увеличением возраста.

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше. Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более низком объеме распределения, снижении клиренса примерно на 20 %, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови. Поскольку время полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренной, средней и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется, так как нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением лекарственного средства через почки. Поскольку 30 % дозы линезолида выводится в течение 3 часов , у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа. Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако учитывая, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, можно утверждать, что функция печени существенно не влияет на метаболизм линезолида.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

Нозокомикальная (госпитальная) ;

Внебольничная пневмония;

Инфекции кожи и мягких тканей;

Инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium u faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные организмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на чувствительность к линезолиду. Линезолид назначают 2 раза в сутки. Раствор для инфузий следует вводить в течение 30-120 минут.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения Линезолида в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Линезолидом в форме для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

* недоношенные новорожденные в возрасте до 7 дней (гестационный возраст менее 34 недель) имеют низкий системный клиренс линезолида и большее значение показателя AUC, чем доношенные новорожденные и дети постарше. Начиная с 7 дня жизни, значение клиренса линезолида и показателя AUC у недоношенных новорожденных подобны значениям у доношенных новорожденных и старших детей.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Указания по применению. Инфузия осуществляется в течение 30-120 мин. Нельзя соединять инфузионные бутылки последовательно! Остатки неиспользованного раствора следует вылить в отходы. Не использовать частично заполненные упаковки!

Совместимые растворы для инфузий: 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор хлорида натрия, лактатный раствор Рингера для инъекций.

Пациенты пожилого возраста: нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью: нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (в частности, с клиренсом креатинина < 30 мл/мин): в коррекции дозы нет необходимости. Через неизвестное клиническое значение высшей системной экспозиции (до 10 раз) двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью у этих пациентов и только в том случае, когда ожидаемые преимущества терапии выше потенциального риска. Примерно 30% дозы линезолида выводится в течение 3-часового гемодиализа, поэтому линезолид следует вводить после проведения диализа пациентам, которые получают такое лечение. Основные метаболиты линезолида в определенном количестве удаляются из организма при проведении гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов все же остаются значительно выше после процедуры диализа, чем концентрации, наблюдаемые у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительно или умеренно выраженной почечной недостаточностью. Таким образом, линезолид следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе, и только в том случае, если ожидаемое преимущество от терапии выше потенциального риска. До сих пор нет клинического опыта применения линезолида пациентам, которые находятся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе или альтернативном лечении по поводу почечной недостаточности (иначе, чем гемодиализ).

Пациенты с печеночной недостаточностью: в коррекции дозы необходимости нет. Однако клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения выше потенциального риска.

Применение при беременности и в период лактации. Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению линезолида беременным женщинам не проводились, поэтому назначать препарат в этот период можно лишь тогда, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли линезолид с грудным молоком, поэтому следует с осторожностью назначать линезолид при грудном вскармливании.

Дети. Применяют с первых дней жизни. Дети и подростки (до 18 лет): у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600мг каждые 12ч ежедневно, наблюдается такая же экспозиция, как и у взрослых при приеме препарата в той же дозе.

В возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10мг/кг каждые 8ч ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600мг дважды в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение 1-й недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10мг/кг каждые 8 ч ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в 1-й день после рождения. Однако, не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни новорожденного (вследствие быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами: влияние линезолида на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не оценивалось системно.

Указанная информация основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы препарата Линезолид сроком до 28 дней. Примерно у 22% пациентов развивались побочные реакции; наиболее часто сообщалось о головной боли (2,1%), диарее (4,2 %), тошноте (3,3%) и кандидозе (включая оральный 0,8% и вагинальный 1,1% кандидоз, детали перечислены ниже). Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, что приводили к отмене препарата, были , и . Примерно 3% пациентов прекратили лечение по причине развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, которые наблюдались с частотой ≥ 0,1%.

Инфекции и инвазии. Часто: кандидоз (включая оральный и вагинальный кандидоз) или грибковые инфекции. Нечасто: .

Со стороны кровеносной и лимфатической системы. Нечасто: , (согласно клиническим сообщениям).

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус). Нечасто: , гиперстезия, парестезия, бессонница.

Со стороны органа зрения. Нечасто: ухудшение зрения. Со стороны органа слуха и равновесия. Нечасто: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: , /тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы. Часто: диарея, тошнота, рвота. Нечасто: локальная или общая боль в животе, сухость во рту, расстройства или изменение цвета языка, ослабление стула.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Частые: аномальные функциональные печеночные пробы.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки. Нечасто: , чрезмерное потоотделение, зуд, сыпь, .

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: .

Со стороны репродуктивной системы, заболевания молочных желез. Нечасто: вульвовагинальные нарушения.

Общие нарушения и расстройства в месте введения. Нечасто: , усталость, лихорадка, боль в месте инъекции, повьппение жажды, локальная боль.

Лабораторные показатели. Биохимические показатели. Часто: повышение ACT, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, азота мочевины крови, КФК, липазы, амилазы или глюкозы. Снижение общего белка, альбумина, натрия или кальция. Повышение или снижение уровня калия или бикарбонатов. Нечасто: повышение натрия или кальция, снижение глюкозы натощак, повышение или снижение хлоридов.

Гематологические показатели. Часто: повышение содержания нейтрофилов или эозинофилов; снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов; повышение или снижение тромбоцитов или лейкоцитов.

Нечасто: повышение количества ретикулоцитов; снижение количества нейтрофилов. (частые > 1/100 и < 1/10 или < 1 % и < 10 %; нечастые > 1/1000 и < 1/100 или > 0,1 % и <1 %). Следующие побочные реакции расценивались как серьезные в изолированных случаях: локализованная боль в животе, преходящие ишемические атаки, артериальная гипертензия, панкреатит и . В течение клинических исследований сообщалось об одном случае (тахикардия), который был обусловлен применением препарата.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых линезолид назначался сроком до 28 дней, у менее 0,1 % пациентов отмечалась . В программе лечения больных с инфекциями, которые угрожают жизни и сопутствующими заболеваниями, процент больных, у которых развилась анемия при приеме линезолида в течение ≤ 28 дней, составлял 2,5% (33/1326), по сравнению с 12,3% (53/430), когда лечение продолжалось в течение > 28 дней.

Постмаркетинговые исследования. Со стороны кровеносной и лимфатической систем: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и миелосупрессия. Среди сообщенных случаев анемии, больше пациентов требовало гемотрансфузии при лечении препаратом линезолид дольше рекомендованного периода 28 дней.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и трофики: лактат-ацидоз.

Со стороны нервной системы: периферическая , серотониновый синдром. Среди пациентов, лечившихся препаратом линезолид, сообщалось о периферической нейропатии. Такие сообщения были преимущественно от пациентов, лечившихся препаратом дольше рекомендованного периода — 28 дней.

Среди пациентов, лечившихся препаратом, сообщалось о случаях судорог. В большинстве случаев у пациента в анамнезе были судороги или факторы риска возникновения судорог. Сообщалось о случаях серотонинового синдрома.

Со стороны органа зрения: нейропатия зрительного нерва, иногда прогрессировала до потери зрения (случаи преимущественно наблюдались у пациентов, получавших препарат дольше максимального рекомендованного периода его применения, который составляет 28 дней).

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона.

Линезолид является слабым, обратимым, неселективным ингибитором МАО (МАО). Данные исследований взаимодействия между препаратами и безопасностью линезолида при одновременном применении у пациентов, принимающих совместно препараты, которые могут поставить под риск угнетение МАО, ограничены. Поэтому при данных обстоятельствах применение препарата линезолид не рекомендуется, за исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента. У нормотензивных здоровых добровольцев, получающих линезолид, может наблюдаться незначительное и преходящее усиление прессорного эффекта псевдоэфедрина гидрохлорида или фенилпропаноламин гидрохлорида.

Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламин приводит к повышению среднего систолического артериального давления на 30-40 мм рт. ст., по сравнению с повышением на 11-15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14-18 мм рт. ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8-11 мм рт. ст. — при применении плацебо. Подобные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендовано снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического ответа. Очень редко поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.

Антибиотики: фармакокинетика линезолида не изменялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.

Потенциальные взаимодействия между препаратом линезолид и декстрометорфаном изучались у здоровых добровольцев. Им назначали декстрометорфан (две 20 мг дозы назначенны отдельно через 4ч) с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев не наблюдалось эффектов серотонинового синдрома (угнетение сознания, делирий, раздражительность, тремор, повышенное потоотделение, гиперпирексия) при одновременном приеме препарата линезолид и декстрометорфана.

Постмаркетинговый опыт: сообщалось об одном случае развития серотонинового синдрома у пациента, который принимал линезолид и декстрометорфан, который разрешился после отмены этих препаратов. В течение клинического применения линезолида с ингибиторами обратного захвата серотонина, редко сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома.

Не наблюдалось значительных прессорных эффектов у пациентов, принимавших линезолид и менее 100 мг тирамина. Это означает, что необходимо воздержаться от употребления чрезмерного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (сыр, экстракт дрожжей, недистиллированные алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус).

Линезолид не метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP) и не подавляет клинически важные человеческие CYP-изоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Аналогично линезолид не индуцирует изоферменты Р450 у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP 450-индуцированных взаимодействий. При добавлении варфарина к терапии препаратом линезолид в равновесном состоянии наблюдалось 10% снижение среднего-максимального международного нормализованного отношения (MHO) в сочетании с 5% снижением площади под кривой MHO. Данных от пациентов, принимавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинической значимости этих наблюдений.

Повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Линезолид не должен применяться у пациентов, принимающих какие-либо медицинские препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, изокарбоксазид, фенелзин, селегилин, моклобемид) или в течение двух недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, линезолид не должен назначаться пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:

Неконтролируемая артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, биполярная , шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения.

Ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-HT1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и косвенные симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. При проведении гемодиализа из организма выводится примерно 30% принятой дозы. Особенности применения

Линезолид является обратимым, неселективным ингибитором МАО (МАО), однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта. Данные по взаимодействию и безопасности препарата Линезолид при назначении пациентам с сопутствующими заболеваниями или таким, принимающих сопутствующие препараты, которые могут поставить их под риск угнетения МАО, ограничены. Поэтому при описанных обстоятельствах, применять линезолид не рекомендуется, кроме случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости воздерживаться от приема пищи, богатой тирамином.

Каждый мл р-ра содержит 45,7 мг (13,7 г/300 мл) глюкозы. На это необходимо обращать внимание у пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, характеризующимися нарушенной толерантностью к глюкозе. Каждый мл р-ра также содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия.

Сообщалось об обратимой миелосупрессии у некоторых пациентов, получавших линезолид (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), выраженность которой может быть зависимой от дозы и продолжительности лечения. В случаях с известным результатом, после отмены линезолида, нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, который наблюдался до начала лечения. Риск развития этих эффектов может быть связан с продолжительностью лечения. Тромбоцитопения может возникать чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находится ли пациент на диализе. Поэтому осуществлять контроль развернутого клинического анализа крови пациентов, которые имеют: уже существующую анемию, гранулоцитопению, тромбоцитопению; принимают препараты, способные снижать уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в периферической крови или подавлять их функцию; тяжелую почечную недостаточность; повышенный риск возникновения ; ранее выявленную миелосупрессию; или получающих линезолид более 2 недель. Линезолид может быть назначен таким пациентам только в случае, когда есть возможность тщательного мониторинга уровня гемоглобина, показателей развернутого анализа крови и тромбоцитов. В случаях значительной миелосупрессии в течение терапии линезолидом, необходимо прекратить лечение, за исключением случаев, когда продолжение лечения признано крайне необходимым. В таких случаях необходимо осуществлять интенсивный мониторинг показателей развернутого анализа крови и внедрить соответствующие стратегии ведения пациента.

Дополнительно рекомендуется проводить мониторинг показателей развернутого анализа крови (включая уровень гемоглобина, тромбоцитов, общее и дифференциальное количество лейкоцитов) у пациентов, принимающих линезолид один раз в неделю, независимо от исходных показателей развернутого анализа крови.

В исследованиях во время применения сообщалось о более высоком уровне развития серьезной анемии у пациентов, принимавших линезолид дольше максимально рекомендованного периода 28 дней. Эти пациенты чаще нуждались в гемотрансфузии. О случаях анемии, требовавшей гемотрансфузии, сообщалось и во время постмаркетингового наблюдения. Большинство случаев возникало у пациентов, принимавших линезолид дольше максимально рекомендованного периода 28 дней. Сообщалось о развитии лактатного ацидоза при применении линезолида. Пациенты, которые принимают линезолид и у которых повторно наблюдается тошнота или рвота, ацидоз по неопределенной причине или снижение уровня бикарбонатов в крови, требуют безотлагательного неотложного медицинского обследования.

Повышенный уровень смертности наблюдался у пациентов, лечившихся линезолидом, по сравнению с комбинацией ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин, в рамках открытого рандомизированного клинического исследования у серьезно больных пациентов с катетерными септическими инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями. Сравнивали лечение с применением линезолида (600мг каждые 12ч внутривенно/перорально) и ванкомицина (1г каждые 12ч) или оксациллина (2г каждые 6ч) / диклоксациллина (500мг каждые 6ч) при длительности лечения от 7 до 28 суток. Частота летальных случаев в этом исследовании составила 78/363 (21,5 %) и 58/363 (16,0 %) при применении линезолида и препарата сравнения соответственно. На основании результатов логистической регрессии ожидаемый относительный риск составляет 1,426 . Хотя причинная связь не установлена, дисбаланс, который наблюдался, возникал преимущественно у пациентов, получавших линезолид, и у которых до начала лечения были идентифицированы грамотрицательные возбудители или смешанная грамотрицательная и грамположительная инфекция, или возбудитель не был идентифицирован.

Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическим поражением стопы, пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен. У пациентов, которые были рандомизировано выбраны для лечения линезолидом и у которых до начала лечения были идентифицированы только грамположительные возбудители инфекции, включая подгруппу пациентов с грамположительной бактериемией, наблюдалась такая же частота выживания, что и у пациентов из группы препарата сравнения. Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей, поэтому его применение при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, не показано. В случае, если установлена или подозревается наличие сопутствующей грамотрицательной инфекции, показано применение специфической в отношении грамотрицательных микроорганизмов противомикробной терапии. Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с высоким риском системных инфекций, представляющих угрозу для жизни, в частности, при инфекциях, вызванных установленным центральным венозным катетером, у пациентов отделений интенсивной терапии. Применение линезолида у больных с септической инфекцией, вызванной установленным венозным катетером, не принято. Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.

У пациентов с тяжелым поражением печени рекомендуется применять линезолид лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск. О случаях сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, степень его тяжести может варьировать от незначительного до представляющего угрозу для жизни. О диарее, связанной с Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех противомикробных средств, включая линезолид, степень ее тяжести может варьировать от незначительной диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами нарушает нормальный состав микрофлоры толстого кишечника, что ведет к чрезмерному росту С. difficile. С. difficile продуцирует токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Гипертоксин, продуцируемый штаммами С. difficile, приводит к повышению заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и может потребоваться проведение колэктомии. Диарея, связанная с С. difficile, должна быть заподозрена у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Необходимо внимательно собирать анамнез, поскольку случаи ассоциированной с С. difficile диареи могут развиваться через более чем 2 месяца после приема антибактериальных средств. Сообщалось о случаях периферической и оптической невропатии у пациентов, принимавших линезолид, чаще при применении препарата дольше максимально рекомендованного периода — 28 дней. В случаях оптической нейропатии, которая прогрессировала до потери зрения, пациенты получали препарат в течение периода, превышающего максимальный рекомендуемый срок лечения. В случае возникновения таких симптомов, как снижение остроты зрения, изменение восприятия цветов, нечеткость зрения или дефекты полей зрения, рекомендовано срочное офтальмологическое обследование. Функцию зрения следует контролировать у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного периода (3 месяца или более) и у всех пациентов, которые жалуются на возникновение новых симптомов со стороны органа зрения независимо от длительности терапии линезолидом. В случае развития периферической невропатии или невропатии зрительного нерва следует взвесить целесообразность дальнейшего применения линезолида и связанный с этим потенциальный риск. Редко сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, принимавших линезолид. В большинстве случаев — наличие в анамнезе судорожных припадков или факторов риска возникновения судорог.

Поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических средств, включая антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs). Когда одновременное применение линезолида и серотонинергических средств является клинически необходимым, пациент должен находиться под медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации. В случае возникновении указанных признаков и симптомов врач должен рассмотреть вопрос о необходимости прекращения применения одного из двух или обоих препаратов. После отмены серотонинергического препарата указанная симптоматика может исчезать.

Линезолид обратимо снижает фертильность и предопределяет аномальную морфологию спермы у взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно равных таковым у человека. Возможные эффекты препарата на репродуктивную систему человека неизвестны.

Активен in vitro и in vivo в отношении грамположительных аэробов: Enterococcus faecium (включая штаммы, резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes.

Активен in vitro в отношении грамположительных аэробов: Enterococcus faecalis (включая штаммы, резистентные к ванкомицину), Enterococcus faecium (штаммы, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus spp. группы viridans; грамотрицательных аэробов: Pasteurella multocida.

Резистентные к линезолиду микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp.

He отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и противомикробными средствами следующих классов: аминогликозиды, бета-лактамы, антагонисты фолиевой кислоты, гликопептиды, линкозамиды, хинолоны, рифамицины, стрептограмины, тетрациклины и хлорамфеникол, из-за отличия механизмов действия линезолида и препаратов указанных классов. Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит c частотой менее 1x10 -9 -1 х 10 11 .

Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация линезолида в плазме крови (Стах) -21,2 мг/л, средний период времени достижения максимальной концентрации линезолида в крови (ТСmах) - 2 ч, абсолютная биодоступность составляет около 100%. Прием пищи не влияет на всасывание линезолида. Равновесная концентрация линезолида в крови достигается на второй день приема.

Распределение
Объем распределения линезолида при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм
Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически значимых изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4).

Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов -гидроксиэтилглицина (основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение
Внепочечный клиренс составляет около 65% клиренса линезолида.

Линезолид у пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности легкой и средней степени выводится почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и в неизмененном виде (30-35%). Через кишечник выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Период полувыведения линезолида в среднем составляет 5-7 ч.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного приема 600 мг линезолида пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация двух его основных метаболитов возрастала в 7-8 раз. Однако увеличения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») исходного препарата не наблюдалось. Несмотря на то, что при гемодиализе выводилось некоторое количество основных метаболитов, их концентрация в плазме крови после приема 600 мг линезолида и проведения процедуры диализа оставалась существенно выше концентрации в крови у пациентов с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой или средней степени.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Имеются ограниченные данные о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида и двух его основных метаболитов не изменяется. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментным путем, то не ожидается значимого нарушения его метаболизма при печеночной недостаточности.

Дети. У детей (12 лет и старше) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отличалась от кинетики у взрослых. При назначении подросткам 600 мг линезолида каждые 12 ч его концентрация будет такой же, как у взрослых при назначении той же дозы.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше фармакокинетика линезолида существенно не изменяется.

Женщины. У женщин объем распределения линезолида несколько ниже, чем у мужчин; у них также на 20% снижен средний клиренс при расчете на массу тела. Период полувыведения линезолида у мужчин и женщин существенно не отличается, коррекции дозы не требуется.

Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы);
- госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы);
- осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
- неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes;
- инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, в том числе сопровождающиеся бактериемией.

При отсутствии мониторинга артериального давления не следует назначать линезолид пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или пациентам, получающим адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин).

При отсутствии тщательного наблюдения за пациентами с возможным развитием серотонинового синдрома не следует назначать линезолид лицам с карциноидным синдромом и/или пациентам, получающим следующие препараты: ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1-рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон.

С осторожностью
Печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (если предполагаемая польза превышает потенциальный риск). Системные инфекции, представляющие риск для жизни, такие как инфекции, связанные с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии.

При необходимости назначения препарата Линезолид-Акри ® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Не отмечалось развития серотонинового синдрома у пациентов, получавших линезолид совместно с серотонинергическими препаратами. Однако имеется несколько сообщений о развитии серотонинового синдрома на фоне применения линезолида и антидепрессантов -селективных ингибиторов обратного захвата серототонина.

При одновременном применении с азтреонамом и гентамицином изменения фармакокинетики линезолида не отмечалось.

Рифампицин вызывал снижение Сmах и AUC линезолида в среднем на 21% и 32%, соответственно.

У некоторых пациентов, получающих линезолид, может развиться обратимая миелосупрессия (с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и панцитопенией), зависящая от продолжительности терапии. В связи с этим во время лечения необходимо проводить мониторинг показателей крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих содержание гемоглобина или количество тромбоцитов и/или их функциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.

У пациентов, принимающих антибактериальные препараты, включая линезолид, следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая линезолид. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия. Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов, необходимо тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев.

При появлении симптомов ухудшения зрительной функции, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность, дефекты полей зрения, рекомендуется срочно обратиться к офтальмологу для консультации. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного времени (более 28 дней), а также у всех пациентов с вновь появившимися симптомами зрительных нарушений независимо от продолжительности терапии. В случае развития периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва, следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии линезолидом у этих пациентов.

В связи с применением линезолида сообщалось о лактоацидозе. Пациенты, у которых на фоне приема линезолида возникает повторная тошнота или рвота, необъяснимый ацидоз или отмечается снижение концентрации гидрокарбонат анионов, требуют тщательного наблюдения врача.

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших линезолид, при этом в большинстве случаев в анамнезе имелось указание на судороги или наличие факторов риска их развития. При необходимости применения препарата в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина следует постоянно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае появления данных симптомов следует отменить один или оба принимаемых препарата. При прекращении приема серотонинергического средства могут наблюдаться симптомы синдрома «отмены».

Сообщалось о случаях обратимого поверхностного изменения окрашивания зубной эмали при использовании линезолида. Данные изменения окрашивания удалялись посредством профессионального очищения зубов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Во время лечения препаратом Линезолид-Акри ® не рекомендуется управлять транспортными средствами, механизмами или заниматься деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.