Проба на скрытый гемолиз. Все, что необходимо знать про гемолиз эритроцитов

Дополнительную защиту дают витаминотерапия и физиотерапия, особенно если труд или проживание связаны со вредными условиями. При малейшей характерной симптоматике и неизвестной причине, почему возник гемолиз, важно максимально быстро привести организм в норму.

Гемолиз крови – это процесс, в ходе которого происходит нарушение мембраны эритроцитов, они распадаются, и происходит выброс гемоглобина в окружающую среду (в плазму или сыворотку). Гемолиз делится в соответствии с его расположением, которое может происходить в двух направлениях:

• in vivo – в теле пациента при тяжелых внутрисосудистых заболеваниях;
• in vitro – во время отбора проб, транспортировки и обработки образца крови при сдаче анализов.

Общепринятая классификация

Существуют следующие виды гемолиза:

• Осмотический гемолиз эритроцитов. Может происходить как в гипертоническом, так и в гипотоническом растворе. В гипертоническом растворе клетки выпускают воду в окружающую среду и сжимаются, что может привести к дефектам в клеточной мембране. Это отличает его от гипотонического раствора, в котором клетки заполняются водой, приобретая сферическую форму, они могут разрываться (цитолиз).
• Физический гемолиз. Обычно, в основе лежит механическое повреждение мембраны. Его может вызвать, например, встряхивание, а также резкие изменения температуры или ультразвук. Это – самый распространенный гемолиз крови при сдаче анализов.
• Химический гемолиз основан на химической реакции липидов в мембране с определенным веществом. Повреждение может быть вызвано сильными кислотами, поверхностно-активными веществами, жирами или растворителями.
• Токсичный гемолиз. Происходит при воздействии определенных бактериальных токсинов. Это может быть реакция на присутствие животных (в частности, змеиного) или растительных токсинов.
• Иммунологический гемолиз. Является типичным при несовместимом переливании.

Многие бактерии вызывают посредством гемолизинов (гемолизином называется вещество, которое вызывает гемолиз) разложение компонентов крови в агаровой среде. В зависимости от типа различаются:

• α-гемолитическая активность – частичное разложение гемоглобина, зеленый цвет;
• β-гемолитическая активность – полное разрушение красных кровяных клеток вокруг колонии;
• γ-гемолитическая активность – нет гемолиза.

Внесосудистое/экстраваскулярное разрушение эритроцитов (in vitro)

Вне сосудов эритроциты разрушаются быстро. Из них выпускается гемоглобин (или целые эритроциты), фагоцитированный тканевыми макрофагами, а образующийся билирубин проникает в окружающую среду, определяя цвет близлежащих тканей (локальное пожелтение – типичное при подкожной гематоме, ушибе).

Желтушная окраска впоследствии обесцвечивается и остается цвет «ржавчины» (гемосидерин – например, локальные кровоподтеки в головном мозге).

Следующим пигментом, возникающим в этом процессе, является цероид – липопигмент, формирующийся в результате полимеризации продуктов окисления липидов (липиды, освобожденные из разрушенных эритроцитов). Смесь цероидов с гемосидерином называется гемофусцином.

Впоследствии происходит создание гематомы неспецифической грануляционной тканью – в периферии присутствуют сидерофаги и фибрин, вдоль которого в гематому врастает грануляционная ткань, а после гематомы остается только небольшой шрам.

Ускоренный внесосудистый гемолиз сопровождает, например, гиперспленизм, некоторые нарушения метаболизма эритроцитов, малярию и т. д. Уровень неконъюгированного билирубина может быть повышен (выше 12 мг/дл). Присутствуют симптомы гемолитической анемии:

• повышенное количество ретикулоцитов;
• гемоглобинурия;
• анемия (гемоглобин менее 120 г/л);
• сниженное число эритроцитов в картине крови;
• повышение активности лактатдегидрогеназы.

Разделение внесосудистого процесса разрушения клеток крови в соответствии с причиной

Тип in vitro делится на 4 группы, основанные на причине возникновения:

• механический – слишком сильное встряхивание, всасывание при отборе, центрифугирование при высокой скорости, транспортировка цельной крови на большие расстояния;
• осмотический – мокрые трубки, отбор меньше заданного количества крови в пробирку, содержащую антикоагуляционный агент;
• термический – кровь подвергается воздействию слишком низких или высоких температур;
• химический – недостаточное высыхание дезинфекции, которая разрушает мембрану эритроцитов.

Внутрисосудистое разрушение эритроцитов (in vivo)

Распад клеток крови в кровеносных сосудах может быть вызван следующими причинами:

• самими эритроцитами (корпускулярный);
• внешними агентами (экстракорпускулярный).

Гемоглобин, высвобождаемый из разрушающихся эритроцитов, связывается с гаптоглобином, что приводит к возникновению комплекса, который не проходит клубочковый фильтр (функция гаптоглобина, формируемого в печени, заключается в предотвращении повреждения почек, а также потери железа). Комплекс поглощается макрофагами – гемоглобин распадается, возникает билирубин и ферритин или гемосидерин.

Повышенный индекс гемолиза характеризуется гемосидерозом. Если количество выпущенного гемоглобина выше, чем может связывать гаптоглобин (в особенности, при остром гемолизе снижается концентрация гаптоглобина в сыворотке (норма – 0,3-2 у. е.)), то возникает гемоглобинемия.

Избыточный гемоглобин проходит через клубочковый фильтр в канальцы почек – возникает гемосидеринурия (часть молекул гемоглобина захватывается клетками проксимальных канальцев и преобразуется в гемосидерин, который затем высвобождается в мочу). Вследствие осаждения гемоглобина развивается повреждение почек.

Причины внутрисосудистого разрушения эритроцитов

Гемолиз эритроцитов in vivo происходит в сосудистой системе человека – имеет место внутрисосудистый гемолиз. Освобожденный гемоглобин создает комплексы с белком плазмы – гаптоглобином. Он, в свою очередь, поглощается клетками ретикулярной системы, где распадается с формированием билирубина, который накапливается в печени и затем выводится из организма.

Внутрисосудистый гемолиз характеризуется неопределяемой концентрацией гаптоглобина, который сбалансирован комплексами с гемоглобином и повышенной концентрацией непрямого билирубина, который печень не успевает секретировать в достаточном количестве. Уровень калия не увеличивается, функционирующие почки успевают выделять его с мочой.

Причины гемолиза в кровеносных сосудах (внутрисосудистый гемолиз) могут быть следующими:

• гематологические заболевания: гемолитическая анемия, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии;
• нарушение обмена веществ (заболевания печени);
• химические эффекты (гемолиз из-за приема лекарств);
• физические эффекты (искусственная замена клапана);
• ожоги;
• реакция после переливания крови;
• тяжелая инфекция.

Диагностика возможных причин

В диагностических целях применяется несколько методов.

Тест Кумбса

Тест Кумбса – это обнаружение антител к поверхностным антигенам эритроцитов. Антиглобулиновая сыворотка добавляется к отмытым эритроцитам пациента. Выпадение осадка указывает на наличие иммуноглобулинов или компонентов комплемента на эритроцитах.

Тест делится на 2 типа:

• прямой тест Кумбса (также называемый прямым антиглобулиновым тестом) – позволяет обнаруживать красные кровяные клетки, покрытые иммуноглобулинами и компонентами комплемента in vivo;
• непрямой тест Кумбса – позволяет обнаруживать антиэритроцитарные антитела, присутствующие в сыворотке крови или плазме пациента – имеет значение для лиц, которым неоднократно приходилось сдавать/принимать кровь.

С помощью этих тестов исследуется устойчивость клеток против низкого осмотического давления окружающей среды (т. е. минимальное осмотическое сопротивление – максимальное осмотическое сопротивление).

• Нормальные значения в среднем: 0,4% NaCl при минимальном и 0,3% NaCl при максимальном осмотическом сопротивлении.

Ферментный анализ эритроцитов

При отсутствии глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы происходит снижение восстановления глутатиона. Эритроциты (их мембрана) подвержены повреждениям от активных форм кислорода.

Тест Гама

Тест Гама – это диагностический тест (скрининг) для . Эритроциты инкубируются в сыворотке, подкисленной до рН 6,2, кислая среда активирует комплемент и патологические эритроциты поддаются гемолизу.

Проточная цитометрия

В этом методе определяются белки, связанные с клеточной мембраной и участвующие в следующих процессах:

• защита от литических эффектов комплемента;
• 2 белка (MIRL и DAF) обозначаются в соответствии с теми антителами, с которыми специфически взаимодействуют, CD-55 и CD-59.

Влияние на результат анализа

Гемолиз может повлиять на определение анализа крови высвобождением веществ из эритроцитов в плазму или созданием аналитических помех.

Повышение концентрации в крови

С распадом эритроцитов в плазму проникают вещества, которые во внеклеточной жидкости имеют иное представление, чем во внутриклеточном содержании красных кровяных клеток. Эти вещества могут при определении анализируемого вещества в крови в значительной степени повлиять на результаты, т. к. их концентрация в эритроцитах в несколько раз выше, чем в плазме (сыворотке крови).

Разбавление плазмы

Гемолиз (гр. haima-кровь + lisis-растворение) - процесс разрушения оболочки эритроцитов и выход гемоглобина в плазму крови. Гемоглобин эритроцитов, выходя в плазму крови, окрашивает ее в красный цвет и кровь становится прозрачной - "лаковая кровь". По механизму происхождения различают несколько видов гемолиза.

Осмотический гемолиз может возникнуть в гипотонической среде (содержание солей в нем меньше 0,85 %). Если эритроцит и другие клетки поместить в гипотоничекий раствор плазмы, то согласно закону осмоса, часть жидкости плазмы. Концентрация раствора NaCl, при которой начинается гемолиз, носит название минимальной осмотической резистентности эритроцитов. В норме она колеблется между 0,48-0,46 %. Концентрация раствора NaCl, при которой наступает полный гемолиз, называется максимальной резистентностью эритроцитов. Она равна 0,34-0,32 %. Осмотический гемолиз возможен только in vitro, т.к. в целостном организме кровь ни при каких условиях не может достигнуть столь выраженной гипотоничности. Определение осмотической резистентности один из лабораторных методов определение зрелости и функциональной полноценности эритроцитов. Незрелые, молодые эритроциты имеют повышенную резистентность, а старые эритроциты - пониженную. При этом газотранспортная активность и тех, и других снижена, поэтому чрезмерное изменение осмотической резистентности эритроцитов свидетельствует о нарушении их функции. Осмотическая резистентность – это один из показателей общего анализа крови, характеризуется двумя цифрами, например, результат 0,33-0,47 % NaCl является нормальным. Меньшая цифра указывает максимальную, а большая – минимальную стойкость эритроцитов к гемолитическому воздействию.

Ультрафиолетовая и др. виды радиации, большие дозы звука (особенно ультразвука), электрический ток (удар молнии, сетевой электроток) вызывают физический гемолиз. Под влиянием проникающей лучистой энергии в оболочке эритроцита поры оболочки расширяются. В норме оболочка состоит из слоев липида, белков и содержит большое количество пор (каналов) диаметров около 200 А.

Химический гемолиз может быть вызван хлороформом, эфиром, растворами кислот и щелочей, некоторыми лекарственными веществами (например, сульфаниламидами), разрушающими белково-липидную оболочку эритроцитов.

Температурный (или термический гемолиз ) возникает при замораживании/размораживании крови в результате разрушения оболочки эритроцитов кристалликами льда. А при несчастных случаях замерзание крови в дистальных отделах конечностей.

Механический гемолиз происходит при сильных механических воздействиях на кровь, например, при встряхивании ампулы с кровью, при длительной циркуляции крови в системе аппаратов искусственного кровообращения. У здорового человека незначительный механический гемолиз может наблюдаться при длительном беге по твердому покрытию, при работах, связанных с продолжительным сильным сотрясением тела.

Физиологический гемолиз – это процесс, постоянно протекающий в организме, в результате которого в селезенке происходит захват из кровотока и разрушение «старых» эритроцитов макрофагами. Поэтому гемоглобин в плазме циркулирующей крови отсутствует (или обнаруживаются его минимальные количества – следы). При укусах пчел, ядовитых змей, переливании несовместимой в групповом отношении крови, малярии, очень больших физических нагрузках может происходить гемолиз эритроцитов в разных участках сосудистого русла. Это сопровождается появлением гемоглобина в плазме циркулирующей крови (гемоглобинемия) и выделением его с мочой (гемоглобинурия).

В.В.Долгов, С.А.Луговская,
В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь
Российская медицинская академия
последипломного образования

Гемолиз (от греческого слова haima - кровь, lysis - разрушение) - физиологическое разрушение клеток гемопоэза вследствие их естественного старения. Продолжительность жизни эритроцитов составляет от 100 до 130 дней, в среднем 120 дней. В течение одной минуты эритроцит дважды проходит через капилляры меньшего диаметра (2-4 мкм), чем диаметр эритроцита (в среднем 7,5 мкм). За период жизни эритроцит покрывает расстояние в 150-200 км, из которых около половины составляют узкие территории. На некоторое время эритроциты застаиваются в синусах селезенки, где сосредоточена специализированная система фильтра и удаления состарившихся эритроцитов.

Внутриклеточный гемолиз

В нормальном организме существует постоянное равновесие между продукцией и деструкцией кроветворных клеток. Основная масса эритроцитов разрушается путем фрагментации (эритрорексиса) с последующим лизисом и эритрофагоцитозом в органах ретикулоэндотелиальной системы (ГЭС), преимущественно в селезенке, частично в печени. Нормальный эритроцит проходит синусы селезенки благодаря своему свойству изменять форму. По мере старения эритроциты теряют способность деформироваться, задерживаются в синусах селезенки и секвестрируются.

Из поступившей в селезенку крови 90% эритроцитов проходит, не задерживаясь и не подвергаясь фильтрационному отбору (рис. 46). 10% эритроцитов попадает в систему сосудистых синусов и вынуждены выбираться из них, профильтровываясь через поры (фенестры), размер которых на порядок меньше (0,5-0,7 мкм), чем диаметр эритроцита. У старых эритроцитов изменяется ригидность мембраны, они застаиваются в синусоидах. В синусах селезенки снижен рН и концентрация глюкозы, поэтому при задержке в них эритроцитов, последние подвергаются метаболическому истощению. Макрофаги расположены по обеим сторонам синусов, их основная функция элиминировать старые эритроциты. В макрофагах РЭС заканчивается разрушение эритроцита (внутриклеточный гемолиз). В нормальном организме с помощью внутриклеточного гемолиза разрушается почти 90% эритроцитов.

Механизм распада гемоглобина в клетках РЭС начинается с одновременного отщепления от него молекулы глобина и железа. В оставшемся тетрапиррольном кольце под действием фермента гемоксигеназы происходит образование биливердина, при этом гем теряет свою цикличность, образуя линейную структуру. На следующем этапе путем ферментативного восстановления биливердин-редуктазой происходит превращение биливердина в билирубин. Билирубин, образованный в РЭС, поступает в кровь, связывается с альбумином плазмы и в таком комплексе поглощается гепатоцитами, которые обладают селективной способностью захватывать билирубин из плазмы.

До поступления в гепатоцит билирубин носит название неконъюгированный или непрямой. При высокой гипербилирубинемии небольшая часть может оставаться несвязанной с альбумином и фильтроваться в почках.

Паренхиматозные клетки печени адсорбируют билирубин из плазмы с помощью транспортных систем, главным образом белков мембраны гепатоцита - Y (лигандин) и протеина Z, который включается лишь после насыщения Y. В гепатоците неконъюгированный билирубин подвергается конъюгации главным образом с глюкуроновой кислотой. Этот процесс катализируется ферментом уридилдифосфат(УДФ)-глюкуронилтрансферазой с образованием конъюгированного билирубина в виде моно- и диглюкуронидов. Активность фермента снижается при поражении гепатоцита. Она так же, как и лигандин, низкая у плода и новорожденных. Поэтому печень новорожденного не в состоянии переработать больших количеств билирубина распадающихся избыточных эритроцитов и развивается физиологическая желтуха.

Конъюгированный билирубин выделяется из гепатоцита с желчью в виде комплексов с фосфолипидами, холестерином и солями желчных кислот. Дальнейшее преобразование билирубина происходит в желчных путях под влиянием дегидрогеназ с образованием уробилиногенов, мезобилирубина и других производных билирубина. Уробилиноген в двенадцатиперстной кишке всасывается энтероцитом и с током крови воротной вены возвращается в печень, где окисляется. Остальной билирубин и его производные поступают в кишечник, в котором превращается в стеркобилиноген.

Основная масса стеркобилиногена в толстой кишке подвергается окислению в стеркобилин и выделяется с калом. Небольшая часть всасывается в кровь и выводится почками с мочой. Следовательно, билирубин экскретируется из организма в виде стеркобилина кала и уробилина мочи. По концентрации стеркобилина в кале можно судить об интенсивности гемолиза. От концентрации стеркобилина в кишечнике зависит и степень уробилинурии. Однако генез уробилинурии определяется также функциональной способностью печени к окислению уробилиногена. Поэтому увеличение уробилина в моче может свидетельствовать не только о повышенном распаде эритроцитов, но и о поражении гепатоцитов.

Лабораторными признаками повышенного внутриклеточного гемолиза являются: увеличение содержания в крови неконъюгированного билирубина, стеркобилина кала и уробилина мочи.

Патологический внутриклеточный гемолиз может возникнуть при:

• наследственной неполноценности мембраны эритроцита (эритроцитопатии);
• нарушении синтеза гемоглобина и ферментов (гемоглобинопатии, энзимопатии);
• изоиммунологическом конфликте по групповой и R-принадлежности крови матери и плода, избыточном количестве эритроцитов (физиологическая желтуха, эритробластоз новорожденного, эритремия - при количестве эритроцитов более 6-7 х 10 12 /л

Микросфероциты, овалоциты обладают пониженной механической и осмотической резистентностью. Толстые набухшие эритроциты агглютинируются и с трудом проходят венозные синусоиды селезенки, где задерживаются и подвергаются лизису и фагоцитозу.

Внутрисосудистый гемолиз - физиологический распад эритроцитов непосредственно в кровотоке. На его долю приходится около 10% всех гемолизирующихся клеток (рис. 47). Этому количеству разрушающихся эритроцитов соответствует от 1 до 4 мг свободного гемоглобина (феррогемоглобин, в котором Fе 2+) в 100 мл плазмы крови. Освобожденный в кровеносных сосудах в результате гемолиза гемоглобин связывается в крови с белком плазмы - гаптоглобином (hapto - по гречески "связываю"), который относится к α 2 -глобулинам. Образующийся комплекс гемоглобин-гаптоглобин имеет Мм от 140 до 320 кДа, в то время как фильтр клубочков почек пропускает молекулы Мм меньше 70 кДа. Комплекс поглощается РЭС и разрушается ее клетками.

Способность гаптоглобина связывать гемоглобин препятствует экстраренальному его выведению. Гемоглобинсвязывающая емкость гаптоглобина составляет 100 мг в 100 мл крови (100 мг%). Превышение резервной гемоглобинсвязывающей емкости гаптоглобина (при концентрации гемоглобина 120-125 г/л) или снижение его уровня в крови сопровождается выделением гемоглобина через почки с мочой. Это имеет место при массивном внутрисосудистом гемолизе (рис. 48).

Поступая в почечные канальцы, гемоглобин адсорбируется клетками почечного эпителия. Реабсорбированный эпителием почечных канальцев гемоглобин разрушается in situ с образованием ферритина и гемосидерина. Возникает гемосидероз почечных канальцев. Эпителиальные клетки почечных канальцев, нагруженные гемосидерином, слущиваются и выделяются с мочой. При гемоглобинемии, превышающей 125-135 мг в 100 мл крови, канальцевая реабсорбция оказывается недостаточной и в моче появляется свободный гемоглобин.

Между уровнем гемоглобинемии и появлением гемоглобинурии не существует четкой зависимости. При постоянной гемоглобинемии гемоглобинурия может возникать при более низких цифрах свободного гемоглобина плазмы. Снижение концентрации гаптоглобина в крови, которое возможно при длительном гемолизе в результате его потребления, может вызывать гемоглобинурию и гемосидеринурию при более низких концентрациях свободного гемоглобина крови. При высокой гемоглобинемии часть гемоглобина окисляется до метгемоглобина (ферригемоглобина). Возможен распад гемоглобина в плазме до тема и глобина. В этом случае гем связывается альбумином или специфическим белком плазмы - гемопексином. Комплексы затем так же, как гемоглобин-гаптоглобин, подвергаются фагоцитозу. Строма эритроцитов поглощается и разрушается макрофагами селезенки или задерживается в концевых капиллярах периферических сосудов.

Лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза :

• гемоглобинемия,
• гемоглобинурия,
• гемосидеринурия

Дифференциально-диагностические признаки внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза

Видом гемолиза определяется симптоматика и течение заболевания (табл. 7). Каждому виду гемолиза соответствуют определенные лабораторные показатели. Анемии, обусловленные преимущественно внутрисосудистым гемолизом, имеют, как правило, острое начало болезни, характеризуются повышением содержания свободного гемоглобина в сыворотке крови, выделением его с мочой и отложением гемосидерина в канальцах почек. Анемиям, характеризующимся внутриклеточным гемолизом, более свойственно хроническое течение с гемолитическими кризами, ремиссиями и спленомегалией, которая развивается в ответ на длительный повышенный гемолиз эритроцитов. Гемолиз с внутриклеточной локализацией процесса сопровождается изменениями обмена желчных пигментов с отложением гемосидерина в селезенке.

Вместе с тем в некоторых ситуациях, например при наличии в крови двух видов антиэритроцитарных антител (агглютининов и гемолизинов), могут обнаруживаться признаки как внутриклеточного, так и внутрисосудистого гемолиза. Степень гемолиза зависит от активности клеток РЭС и титра антител.

Сокращение длительности жизни эритроцитов - общая характеристика всех гемолитических анемий. Если интенсивность гемолиза не превышает физиологического уровня, то избыточное разрушение эритроцитов компенсируется регенеративной пролиферацией костного мозга. При этом в крови обнаруживаются признаки активации кроветворения (ретикулоцитоз и полихроматофилия). Количество ретикулоцитов в крови может достигать 8-10%, а эритроцитов и гемоглобина оставаться в пределах нормы. Возможны лейкоцитоз и незначительный тромбоцитоз. Другие признаки гемолиза - повышение концентрации неконъюгированного билирубина, гемосидеринурия и гемоглобинемия.

При патологическом увеличении разрушения эритроцитов более чем в 5 раз и недостаточной активности гемопоэза развивается анемия, степень которой зависит от интенсивности гемолиза, исходных гематологических показателей и состояния эритропоэза. Анемия носит нормо-, гиперхромный характер. Длительный или часто повторяющийся внутрисосудистый гемолиз приводит к дефициту железа в организме и к развитию железодефицитной анемии. Между гемолизом и анемией может установиться равновесие. Это так называемый компенсированный гемолиз. Непрекращающийся гемолиз при недостаточности кроветворения сопровождается прогрессирующей анемией.

Костномозговое кроветворение характеризуется преимущественно реактивными изменениями. Наиболее часто наблюдается эритробластоз, возможно увеличение гранулоцитов и мегакариоцитов.

В периферической крови - ретикулоцитоз, полихроматофилия, эритронормобластоз. Может быть нормальное количество лейкоцитов, лейкопения и лейкоцитоз со сдвигом в лейкоцитарной формуле влево до миелоцитов.

Освободившаяся при гемолизе строма эритроцитов поглощается и разрушается макрофагами селезенки или задерживается в капиллярах, нарушая микроциркуляцию. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов сопровождается поступлением в кровоток эритроцитарного тромбопластина и большого количества АДФ, который является мощным активатором агрегации тромбоцитов, что может способствовать нарушению свертывания крови. Поэтому при остром внутрисосудистом гемолизе независимо от основного заболевания возможны изменения гемо-стаза, вплоть до развития ДВС-синдрома.

В общем виде схема лабораторного обследования больных гемолитической анемией представляет собой общие и дополнительные исследования для выявления вида гемолитической анемии.

БИБЛИОГРАФИЯ [показать]

1. Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. - М.: Мир, 1997.
2. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. - М.: Медицина, 1985.
3. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. - М., 1996.
4. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. - М.: Триада-Х, 1997.
5. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. - М., Триада-Х, 2000.
6. Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. - Ташкент: Медицина, 1988.
7. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. - М.-СПб., 1999.
8. Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. - М.: Медицина, 1976.
9. Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. - М.: Медицина, 1973.
10. Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. - М.: Медицина, 1983.
11. Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. - М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
12. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. - М.-СПб., 2000.
13. Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. - L.: Mosby, 1999.

Источник : В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. - Тверь: "Губернская медицина", 2001