Осложнения нейротрофические. Устранение нейротрофических нарушений различных иерар

Влияние нервной системы на реакции метаболизма (а через них - на характер и интенсивность функционирования и пластических процессов) различных органов и тканей (в том числе самих нервных образований) осуществляется либо самим фактом иннервации (регуляция функциональной активности и кровоснабжения иннервируемых структур), либо при помощи механизмов нейротрофического контроля.

Антиноцицептивная система

Концепция нейротрофического контроля заключается в постулировании взаимного регулирования функционального состояния как элементов нервной системы (нейронные пути и сети), так и иннервируемых ими ненервных структур (например, мышечных). Это реализуется при помощи воздействий, отличающихся от присущих нервной системе стандартных механизмов (распространение ПД по аксонам → секреция нейромедиатора в синаптическую щель → взаимодействие нейромедиатора с его рецепторами на постсинаптической мембране → постсинаптический электрогенез).

Механизмы нейротрофического контроля. Нейродистрофический процесс.

В рамках концепции нейротрофического контроля рассматривается несколько возможных механизмов его реализации.

Изменение импульсной активности в аксонах (частота ПД, интервалы между ними). Предполагается, что паттерны (от англ. pattern - образец) импульсов имеют информационное значение и изменяют проницаемость мембран клеток для ионов.

Образование специальных нейротрофических факторов («трофогенов»), транспортируемых по отросткам нервных клеток, секретируемых в синаптическую щель и взаимодействующих с постсинаптическими партнёрами.

Изменение величины ПП, ПД и,как следствие, уровня функционирования постсинаптического партнёра (старая идея атрофии органа от неупотребления).
Сохранение интактной синаптической передачи - состояния иннервированности . Развитие денервационного синдрома после повреждения нерва или блокады аксонного транспорта в нём является серьёзным следствием нарушения этого механизма.

Вероятные механизмы влияния нервной системы на обмен веществ в клетках.

Нейродистрофический процесс

Нарушение трофической функции нервной системы составляет патогенетическую основу нейродистрофического процесса. Нейродистрофический процесс может возникать как в периферических органах и тканях, так и в самой нервной системе. В типичном варианте нейродистрофический процесс развивается при денервационном синдроме.

Денервационный синдром.

Проявления денервационного синдрома (на примере денервации скелетной мышцы) представлены на рисунке.

Дисферментоз. Происходят изменения нормального спектра ферментов в клетке, их экспрессии, активности, появления или исчезновения изоферментов.
- «Эмбрионизация» обмена веществ. Реакции метаболизма приобретают свойства и признаки, характерные для ранних этапов развития организма (например, снижение активности процессов окисления, доминирование реакций анаэробного гликолиза, активация пентозного цикла).
- Ультраструктурные изменения клеточных элементов (прежде всего - мембран). При электронно-микроскопических исследованиях находят признаки набухания и разрушения крист митохондрий, лабилизации мембран лизосом, нарушения селективной проницаемости плазмолеммы.

Дистрофии и дисплазии различного характера вследствие нарушений экспрессии отдельных генов и расстройств метаболизма.

Действие аутоагрессивных AT, Т-клеток, макрофагов.

Гиперсенситизация денервированных структур к недостающему нейромедиатору. Так, в скелетных мышечных волокнах увеличен синтез рецепторов ацетилхолина. Рецепторы встраиваются не только в плазмолемму области постсинаптической мембраны, но и по всей поверхности мышечного волокна.

Типовые расстройства в постсинаптических структурах при нарушении аксонного транспорта.

Нарушения нейротрофической регуляции других органов при их денервации выражены в меньшей степени. При этом отмечается инертность механизмов гуморального контроля. Это сужает диапазон компенсаторных возможностей денервированного органа, особенно в условиях его функциональной нагрузки или повреждения. Такие же особенности наблюдаются и в трансплантированных органах (сердце, почки, печень).

Существенно, что при денервации снижается резистентность денервированного органа или ткани к повреждающим факторам: инфекции, механической травме, температурным и другим воздействиям.

Деафферентация.

Нейтрофические расстройства возникают не только при денервационном синдроме. Они развиваются при повреждении и афферентных структур нервной системы. Так, деафферентация, вызванная перерезкой чувствительного нерва, может приводить к не менее выраженным трофическим нарушениям в органе, чем его эфферентная денервация.
Нейродистрофические процессы являются компонентом практически всех форм патологии человека, обусловленных как функциональными расстройствами, так и органическими повреждениями нервной системы. Они проявляются не только изменениями функциональной активности органов, но и грубыми отклонениями в их структуре (атрофией, эрозиями, изъязвлениями, малигнизацией).

===============================================================================

Нейродистрофический процесс

Нейродистрофический процесс возникает в разных органах и тканях (в том числе и в самой нервной системе) в результате выпадения или нарушения различных нервных влияний со стороны афферентных, ассоциативных и эфферентных нейронов (их тел и отростков) соматической и автономной нервной системы.

В основе нейродистрофического процесса лежат следующие изменения.

Возникают расстройства синтеза, секреции и/или действия нейромедиаторов, комедиаторов (веществ, выделяющихся вместе с нейромедиаторами и играющих роль нейромодуляторов, которые обеспечивают регуляцию рецепторных и мембранных эффектов и участвуют в регуляции метаболических процессов) и трофогенов (макромолекулярных веществ, главным образом пептидов, осуществляющих собственно трофические влияния на нервные клетки и иннервируемые ими ткани). Трофогены (трофины, нейротрофические факторы) образуются главным образом в нейронах (поступают в клетки-мишени, движутся антероградным способом с аксоплазматическим током нейрона), глиальных и шванновских клетках, а также в клетках-мишенях тканей и органов (движутся ретроградным способом). Трофогены могут образовываться из белков крови и клеток иммунной системы. Они обеспечивают не только разнообразные синаптические, но и несинаптические межклеточные взаимодействия, индуцируют трофико-плас-тические и структурные процессы, дифференцировку, рост, развитие как нейронов, так и различных иннервируемых ими клеточно-тканевых структур.

Могут образовываться патотрофогены (вещества, образующиеся как в нейронах, так и в периферических тканях различных эффекторных структур). Патотрофогены индуцируют устойчивые патологические изменения в регулируемых нейронами исполнительных клеточно-тканевых структурах. Обычно они возникают при значительных, грубых повреждениях не только нейронов, но и регулируемых ими тканей, сопровождающихся нарушениями их структурных, метаболических и физиологических процессов. Нейродистрофический процесс усиливается при возникновении расстройств гемо- и лимфоциркуляции, энергетического и пластического видов обмена и различных трофических нарушений, возникающих как при органических (необратимых) повреждениях разных структур нейронов и нервных центров, так и при функциональных (обратимых) их изменениях (например, при неврозах).

==============================================================

Нейродистрофический процесс - это комплекс трофических нарушений в органах и тканях, возникающий при повреждении периферических нервов или других структур нервной системы. Особенно тяжелые нарушения развиваются при повреждении афферентных волокон и нервов.

Нейродистрофический процесс характеризуется следующими признаками :

1) структурными нарушениями - развитием язв на коже и слизистых оболочках, атрофией мышц, дистрофическими изменениями тканей, явлениями дегенерации и гибели клеток; 588

2) функциональными изменениями - повышением чувствительности денервированных структур к действию гуморальных факторов (закон Кеннона);

3) расстройствами обмена веществ - угнетением активности одних ферментов и повышением активности других, активацией биохимических процессов, характерных для эмбрионального периода развития.

В патогенезе нейрогенной дистрофии, развивающейся при травме периферического нерва, главную роль играют следующие факторы (по Н.Н.Зайко).

1. Прекращение поступления информации от денервированного органа в нервный центр (регионарный узел, спинной или головной мозг) и отсутствие корригирующих трофических влияний по сохранившимся нервам.

2. Прекращение выработки нервом нейрогормонов, в том числе и тех, которые приносятся к клетке посредством аксоплазматического тока.

3. Патологическая импульсация из центральной культи перерезанного нерва, усугубляющая нарушение функции нервных центров и возникшие на периферии нарушения обмена.

4. Проведение патологической импульсации перерезанным чувствительным нервом в обратном направлении (антидромно).

5. Изменения генетического аппарата клетки в денервированном органе и нарушение синтеза белков, приводящие к появлению веществ антигенной природы. Иммунная система при этом отвечает реакцией отторжения.

6. Неадекватные реакции, чаще всего повышенные, на биологически активные вещества, лекарственные препараты и другие гуморальные воздействия (закон денервации Кеннона). Например, после перерезание блуждающего нерва мышечная оболочка желудка становится более чувствительной к влиянию нервных медиаторов. Кроме того, в ней наблюдаются необычные изменения обмена веществ в ответ на действие некоторых гормонов.

7. Травмирующие воздействия среды (механическая травма, инфекция), способствующие более быстрому развитию трофических нарушений в денервированных тканях.

=======================================================

Предотвращение центральных нейротрофических расстройств - задача сложная и пока еще не решенная полностью. Для этого могут быть использованы седативные,. нейролептические, холинолитические и ганглиоблокирующие препараты. В зависимости от того, какому из отделов вегетативной нервной системы - симпатическому или парасимпатическому - принадлежит основная роль в патогенезе заболевания, предпочтение должно отдаваться препаратам симпатолитического или холинолитического действия. Например, для снятия желудочно-кишечных расстройств при инсульте, лучше использовать холинолитики (атропин, циклодол и др.).

Для предупреждения ранних пневмоний необходимо блокировать поток патологических импульсов из головного мозга в легкие, улучшить вентиляцию легких, бороться с отеком мозга и легких и присоединением инфекции. Лечебно-профилактические мероприятия сводятся к назначению антибиотиков, ганглиоблокирующих препаратов, отхаркивающих средств, массажа грудной клетки. Нужно поворачивать больных (каждые 30-40 мин), чередовать сгибательное положение конечностей (на здоровом боку) с разгибательными (на спине), проводить сеансы углубленного дыхания. При появлении расстройств ритма дыхания, нарастании гипоксемии необходим перевод на управляемое дыхание.

Применение патогенетической терапии в остром периоде инсульта, сопровождающегося гипергликемией, возможно после тщательной оценки углеводного обмена (многократное исследование глюкозы крови в течение дня). При колебаниях гликемии на невысоком уровне от применения инсулина лучше воздержаться, так как введение его может вызвать преходящую гипогликемию и ухудшить состояние больного. В случаях развития резкого диабетического синдрома, стойкости его, в течение первых 3-5 дней после развития инсульта следует рекомендовать осторожное применение адекватных дробных доз инсулина (8-12 ЕД) в сочетании с гипертоническим раствором глюкозы. При стойком диабетическом синдроме в подостром и особенно в восстановительном периодах инсульта назначение диеты, инсулина или других сахаро-снижающих препаратов становится необходимым.

Вегетативные и трофические расстройства, обусловленные избыточной секрецией того или другого гормона (ирритативные синдромы поражения эндокринных желез), купируют нейролептиками, транквилизаторами, электрофорезом новокаина, рентгенотерапией. В случае, если в их основе лежит недостаточность секреции гормонов, помогают препараты заместительного действия (преднизолон, тиреоидин, паратиреоидин, префизон и др.). Используется хирургическое лечение: удаление аденомы гипофиза (при синдроме акромегалии), надпочечников (при синдроме Иценко - Кушинга), подсадка паращитовидных желез (при тетании) и таблеток ДОКСА (при синдроме адиссонизма) и т. д.

Прогноз нейротрофических нарушений при острых очаговых поражениях мозга (инсульт, травма черепа, менингоэнцефалит и др.) в основном благоприятный. Изменения функций сердца, почек, кишечника, поджелудочной железы, печени клинически нерезко выражены и носят преходящий характер. Более тяжелы нейротрофические расстройства в легких (их следствием являются тяжелые пневмонии) и желудке (эрозии, язвы, кровоизлияния) .

Органные и тканевые дистрофии при поражениях эндокринных желез, хотя нарастают медленно, в целом более тяжелы и только на относительно ранних стадиях заболевания можно достичь полной компенсации этих нарушений.

Ю. Mapтынoв, E. Maлкoвa, H. Чeкнeвa.

О.А. ГРОМОВА, д.м.н., профессор Российский сотрудничающий центр "Нейробиология" Института микроэлементов ЮНЕСКО

В середине ХХ века на стыке молекулярной биологии и физической биохимии возникло направление исследований нейротрофичности. Направление не просто очень актуальное для неврологии, а архиважное, породившее горизонты надежд вместо общепринятой на тот период точки зрения о том, что "нервные клетки не восстанавливаются".

Предтечей для формирования столь революционного взгляда стали работы испанского нейроанатома и гистолога конца ХІХ века Сантьяго Рамон-и-Кахаля, описавшего цитоархитектонику мозга. По мере развития новых методов окрашивания (ученому принадлежит приоритет использования золота (Au) для окраски опухолей мозга) и постижения элементов нервной системы, на которые ранее исследователи не обращали внимания, Рамон-и-Кахаль получил новые данные, касающиеся структуры и функций нервной системы. К тому времени, когда большинство нейробиологов считали, что нервные волокна формируют сеть, Рамон-и-Кахаль смог проследить путь каждого волокна к специфической нервной клетке и обнаружить, что, хотя волокна от различных клеток идут в непосредственной близости друг от друга, они не сливаются, а имеют свободные окончания! Это открытие позволило ему стать главным проводником нейронной доктрины, теории, согласно которой нервная система состоит из многочисленных отдельных клеток. Ему же принадлежит предположение, что клетки обмениваются сигналами (электрическими, биохимическими). Впоследствии Рита Леви-Монтальчини (1952) предположила, а затем и подтвердила в эксперименте существование сигнальных факторов, трофических молекул нервной системы. Расшифровка генома не решила большинства задач неврологии, и поэтому определение протеомов мозга, составляющих около 50 % всех белков организма человека, позволит проследить биохимические маршруты неврологической патологии и определить целевые корректоры. Часть этих корректоров хорошо известна (пептиды, факторы роста нервной ткани, антиоксидантные ферменты, аминокислоты, ненасыщенные жирные кислоты, витамины, макро- и микроэлементы). Многие из этих веществ отвергнуты, так как не была подтверждена их эффективность, значимость других в процессах трофики мозга не была доказана.

Нейропротекторы имеют ноотропный компонент воздействия. Классификация, предложенная Т.А. Ворониной и С.Б. Середениным (1998), показывает, насколько гетерогенна и значительна группа лекарств с ноотропным компонентом действия, применяемая в медицине. Исследование любого нейропротектора, в том числе синтетического происхождения, потенциально может открывать новые пути к управлению гомеостазом металлов в головном мозге. Микроэлементный баланс, в свою очередь, может оказывать воздействие на фармакокинетику и фармакодинамику нейропротекторов, иметь самостоятельное нейропротекторное действие.

Нейропротекция, рассматриваемая в качестве средства защиты нейронов при сосудистой патологии головного мозга, является важным аспектом фармакотерапии нейродегенеративных, цереброваскулярных и других заболеваний ЦНС. Однако большое количество проведенных на сегодняшний день клинических испытаний "страдают" отсутствием удовлетворительных доказательств клинической эффективности. Некоторые "подававшие надежды" лекарства, такие как ганглиозиды, ряд антикальциевых препаратов (нимодипин) и большинство антагонистов NMDA-рецепторов, теперь отвергнуты, что связано либо с их недостаточной эффективностью, либо с неудовлетворительным соотношением риска и пользы. Обсуждается предполагаемое неблагоприятное влияние пирацетама на смертность в ближайшем периоде после ишемического инсульта (S. Ricci, 2002).

Новые нейропротекторные препараты, в том числе, GV150526, эбселен (селенсодержащий препарат), антагонисты глицина, Fos-фенитоин, агонисты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), например клометиазол, антагонисты рецепторов к аспартату (AMPA), кислый фактор роста фибробластов (bFGF), ингибиторы синтазы NO и агонисты серотонина (BAY3702), препараты лития, проходят III фазу клинических испытаний, а конотоксины, блокаторы медленных калиевых каналов, лазароиды, цитокины, регуляторные пептиды - в основном II доклиническую фазу испытаний. Многие из факторов роста (фактор роста нервов и нейроглиальный фактор роста), а также низкомолекулярные препараты, отобранные в скрининговых исследованиях западных компаний и показавшие свою эффективность in vitro, оказались абсолютно неэффективными в ходе клинических испытаний. Существует точка зрения, что причиной неэффективности является ГЭБ. Приоритетным направлением современной нейрофармакотерапии является создание новых эффективных методов доставки препаратов. "Biotech Australia" (группа проф. Greg Russell-Jones) запатентовала несколько универсальных методик трансмембранной доставки препаратов с использованием витамина В12, низкомолекулярных пептидов и липидных наночастиц, обеспечивающих проникновение через кишечную стенку тех препаратов, которые в отсутствие данных систем не адсорбируются вообще. Вероятно, что подобные системы могут использоваться и при лечении Церебролизином и другими нейротрофиками парентерального типа.

Одним из наиболее перспективных направлений применения нейротрофиков является синтез пептидов с потенциальными металлолигандными свойствами. В частности, карнозин является одним из низкомолекулярных пептидов, обладающих способностью связывать Zn и Сu и транспортировать их в мозг, особенно при интраназальном назначении (Trombley с соавт., 2000). Карнозин также может предупреждать апоптоз нейронов, вызванный нейротоксическими концентрациями Zn и Сu (Horning с соавт., 2000).

Одним из потенциальных способов введения нейротрофиков является их конвективная доставка в периферические нервы с использованием микроканюль (Lonzer с соавт., 1998). Изучается введение нейропептидов в виде ароматических композиций и растворов для капельного введения интраназально.

Церебролизин (FPF-1070) используется в неврологической практике более 15 лет и отвечает достаточно жестким требованиям нейропротекции не только в терапевтической, но и в педиатрической практике. Препарат прошел испытания у детей, начиная с периода новорожденности (0–1 мес. жизни). Многие вазоактивные и нейропротекторные препараты (кавинтон, препараты на основе экстракта гинкго билоба, инстенон) официально в России и за рубежом могут использоваться у пациентов старше 12–14 лет. Мультимодальное нейроспецифическое действие церебролизина установлено различными экспериментальными исследованиями; клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний, проводившихся с учетом международных требований GCP в ряде международных центров. Два года назад церебролизин был зарегистрирован в США и Канаде в качестве препарата для лечения болезни Альцгеймера. Церебролизин представляет собой концентрат, содержащий низкомолекулярные биологически активные нейропептиды (лейэнкефалин, метэнкефалин, нейротензин, вещество Р, β-эндорфин и др.) с молекулярным весом, не превышающим 10 000 дальтон (15 %), и свободные аминокислоты (85 %). До недавнего времени все объяснения эффектов лекарства основывались на содержании в нем аминокислот как специфического питательного субстрата для головного мозга. Новые знания о нейропептидах и их высокой терапевтической активности привлекли к ним значительный интерес фармакологов. Вместе с тем природные нейротрофические факторы (фактор роста нейронов, нейротрофический цилиарный фактор и другие) при попытке использования в клинических испытаниях оказались неспособными проникать через ГЭБ, что потребовало использования инвазивных методов типа внутрижелудочковых инфузий испытываемых пептидов. Первые попытки внутрижелудочкового применения нейропептидов закончились осложнениями (гипералгезии и похудение) (Windisch с соавт., 1998). Низкомолекулярная фракция, полученная из коры мозга свиней, способна проникать через ГЭБ и предупреждает необходимость использования подобных инвазивных методик. Современная нейрохимия доказала, что нейропептиды несут основную нейротрофическую фармакологическую нагрузку (Церебролизин ЕО21, обогащенный пептидами до 25 %, в экспериментах оказывает больший клинический эффект, чем широко применяемый в клинике Церебролизин с 15% фракцией нейропептидов). Наличие низкомолекулярной пептидной фракции позволяет препарату относительно легко преодолевать ГЭБ и доходить непосредственно до нервных клеток в условиях периферического введения. В этом заключается отличие Церебролизина от фактора роста нервов, крупные молекулы которого с трудом проникают в ЦНС (Sugrra с соавт., 1993). Церебролизин является опосредованным ингибитором Са2+-зависимой протеазы кальпаина и обеспечивает активацию синтеза эндогенных кальпостатинов. Эффект Церебролизина на систему кальпаин - кальпостатин является многогранным и опосредованным через систему внутриклеточных антиоксидантов. Он зависит от присутствия в препарате нейропептидов и металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами обратимой Cа2+-зависимой активации кальпаина и стабилизаторами цитоскелета нейронов (Wronski с соавт., 2000). Церебролизин обладает способностью нормализовывать пластический обмен в пресинаптических окончаниях и предотвращать нарушения продукции белка - предшественника амилоида (Mallory с соавт., 1999). Церебролизин тормозит активацию микроглии in vivo и in vitro (Alvarez с соавт., 2000; Lombardi с соавт., 1999), что способствует торможению иммуновоспалительных нарушений в мозге на последних этапах нейродегенеративной ремодуляции через торможение высвобождения цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и др. Данные современной нейрохимии свидетельствуют о наличии у Церебролизина свойств мембранопротектора, способного регулировать кальциевый гомеостаз, уменьшать нейротоксическое действие повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (глутамата). Церебролизин также оптимизирует содержание эндогенной СОД в мозге и повышает тем самым эндогенный потенциал нервной ткани (Gonzalez с соавт., 1998).

Повышение научного и практического внимания к Церебролизину объясняется получением новых сведений о нейротрофических валентностях препарата в связи с проведением доказательных экспериментальных и клинических исследований по препарату (В.И. Скворцова с соавт., 2006).

Церебролизин улучшает транспорт глюкозы через ГЭБ (продукция GLUT1) (Boado, 2000; Gschanes с соавт., 2000), тем самым увеличивая число жизнеспособных нейронов и продлевая время выживаемости последних после ишемии и гипоксии.

Sugita с соавт. (1993) выявили, что препарат способен ингибировать образование. ОН-радикалов при экспериментальной ишемии у мышей. Кроме того, была доказана способность Церебролизина защищать митохондрии нейронов от повреждающего воздействия лактат-ацидоза. Церебролизин имеет высокую общую активность СОД (О.А. Громова, О.И. Панасенко, 2000).

Церебролизин тормозит апоптоз нейронов и улучшает рост дендритов и аксонов (Satou с соавт., 2000).

Церебролизин содержит макроэлементы (МаЭ) и эссенциальные микроэлементы (МЭ) (О. Gromova с соавт., 1997), проявляет витаминную активность тиамина (витамина В1), фолиевой кислоты (О.А. Громова, Л.П. Красных, 2005), цинкобаламина, витамина Е, содержит до 100 короткоцепочечных пептидов (В.А. Третьяков с соавт., 2006), в том числе глутатион и тиролибериновые мотивы (С.А. Машковский, 2006; О.А. Громова с соавт., 2006).

В эксперименте Церебролизин повышает в гипоталамусе, центральной коре, обонятельных луковицах уровень Li, B, Se (О.А. Громова, А.В. Кудрин, С.И. Катаев, 2003–2005).

Назначение Церебролизина приводило к умеренному накоплению Se в обонятельных луковицах, гипоталамусе и лобной коре исследованных крыс (A. Kudrin с соавт., 2004).

Назначение Церебролизина приводило к избирательному накоплению Mn в лобной коре (A. Kudrin с соавт., 2004).

Церебролизин является непрямым блокатором кальпаина и действует через систему внутриклеточных антиоксидантов, что зависит от присутствия в составе препарата нейропептидов и металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами Cа2+-зависимой активации кальпаина и деградации цитоскелета нейронов при нейродегенеративных и ишемических заболеваниях мозга (Wronski с соавт., 2000а; 2000б).

Модуляция микроэлементного гомеостаза может выступать одним из существенных компонентов нейропротекторного эффекта Церебролизина.

Общепринятыми в практике являются два пути введения препарата. Внутримышечно Церебролизин применяется от 1 до 5 мл. В виде внутривенно-капельных инфузий: от 5 до 60 мл препарата развести в 100–250 мл физиологического раствора и вводить в течение 60–90 минут. В нейропедиатрической практике Церебролизин назначается по 1–2 мл (до 1 мл на 10 кг массы тела) внутримышечно. Проводятся исследования по эффективности назначения Церебролизина per os, путем метамерного введения в биологически активные точки и с использованием чрезглазничного электрофореза. Доказано, что доза 10–30 мл в/в в течение не менее 20 дней оказывает реабилитирующий эффект в восстановительном периоде инсульта (уровень доказательности А). При отсутствии судорожной готовности у детей с ДЦП, а также у больных с последствиями черепно-мозговой травмы применяют фармакоакупунктуру Церебролизином. Церебролизин в однократно назначенной пероральной дозе (30 мл) вызывал потенциацию α-ритма и параметров памяти, а также снижение медленного l -ритма коры (M. Alvarez, 2000). Данные результаты показывают, что оральное назначение Церебролизина может стать также эффективным методом введения и применения препарата при нейродегенеративной патологии. Исследование нуждается в оценке биодоступности Церебролизина при введении per os, так как известно, что многие нейропептиды подвергаются ферментативному расщеплению в ЖКТ.

Интраназальное введение элементсодержащих препаратов и нейропептидов, в частности Церебролизина, предложено и апробировано профессором Л.Б. Новиковой (1986). Такой путь введения, на наш взгляд, может иметь гораздо большие перспективы. Отсутствие ферментов, расщепляющих нейропептиды, на слизистой носа, хорошее всасывание МаЭ и МЭ в комплексе с нейропептидами обеспечивают быстрый транспорт нейротрофической композиции Церебролизина в мозг. Интраназальное назначение цинка сульфата (10-дневный курс) с последующим 10-дневным курсом интраназального введения Церебролизина приводило к 3-кратному возрастанию цинка в лобной коре и гипоталамусе и 4,5-кратному увеличению содержания цинка в обонятельной луковице крыс (A. Kudrin с соавт., 2004). В неврологической практике используется методика чрезглазничного электрофореза с Церебролизином, предложенная Бургиньоном (1984), что позволяет экономично и эффективно использовать небольшие дозы (1–2 мл препарата) на 1 сеанс физиотерапии. М.Р. Гусева с соавт. (2000) сообщила об улучшении зрительной функции у больных с нарушениями зрения при ретробульбарном назначении Церебролизина. Спектр патологий, при которых назначается препарат, достаточно изучен. Продолжается уточнение ноотропных эффектов Церебролизина и возможности его применения для улучшения памяти при сосудистых заболеваниях мозга (Е.И. Гусев, 2001; В.И. Скворцова, 2004) и у детей с трудностями обучения и умственной отсталостью (О.В. Бадалян, 1990; Н.Н. Заваденко, 2003). Мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Церебролизина при болезни Альцгеймера (БА) (30 мл Церебролизина в 100 мл физиологического раствора 0,9% NaCl один раз в день 6 раз в неделю в течение 4-недельного периода) показало существенное улучшение когнитивных и общеклинических параметров функций мозга (Bae с соавт., 2000). Ruther с соавт. (1994, 2000) продемонстрировали стабильное улучшение когнитивных параметров у больных с деменцией альцгеймеровского типа через 6 месяцев после окончания терапии Церебролизином (30 мл 1 раз в день в течение 4 недель). Такой длительности сохранения позитивных результатов модификации психического состояния при болезни Альцгеймера не обнаружено ни у одного лекарственного препарата, предлагаемого для лечения деменции, кроме десферроксиамина (DFO). На модели трансгенных животных, на которых была воспроизведена альцгеймеровская патология, Masliah с соавт. (2000) установили, что Церебролизин в значительной степени снижает уровень амилоидогенных пептидов, запускающих процесс нейродегенерации при БА. Вызванное Церебролизином снижение синтеза амилоидогенных пептидов находится в прямой корреляции с сопутствующим улучшением способностей к обучению и функции памяти у больных с БА, а также с увеличением числа новых формирующихся синапсов. Три независимых исследования Церебролизина, проведенные в Центре по изучению старения, Монреаль, Канада, на 192 больных с болезнью Альцгеймера (Gauthier с соавт., 2000, Panisset с соавт., 2000), в Oнтарио, Канада (Molloy & Standish, 2000) и в Германии на 149 больных с болезнью Альцгеймера (Ruther с соавт., 2000), показали, что Церебролизин дает устойчивые позитивные результаты, сохраняющиеся до 3–6 месяцев после окончания терапии. Таким образом, большинство исследователей отмечают способность Церебролизина обеспечивать оптимальное питание мозга при цереброваскулярных нарушениях (M. Windisch, 1996; Е.И. Гусев, 2001; О.А. Гомазков, 2004; В.И. Скворцова, 2004). Важным является факт сохранения и развития, наращивания нейропротекторных эффектов Церебролизина после проведения курса лечения и их сохранения до 4–6 мес.

Макро- и микроэлементы - неотъемлемая часть нейротрофической системы мозга

В последние годы в области нейрохимии появились работы, посвященные проблеме влияния металлов на нервную систему. Становится очевидным, что нарушение обмена элементов является важным звеном в патогенезе некоторых заболеваний ЦНС. В свою очередь, при различных патологических процессах в нервной системе изменяется обмен металлов. При дефиците меди в препаратах синаптосом мозга существенно повышается связывание ГАМК мускариновыми рецепторами и снижается связывание бензодиазепина. Нейрональная память, реализующаяся через потенциалзависимый тип N-метил-D-аспартат-чувствительных рецепторов, регулируется магнием. По последним данным, в устье ионного канала рецепторов к глутамату расположен участок для связывания цинка.

МЭ - уникальная группа химических элементов, существующих в диапазоне ионных концентраций 10-8–10-10 mol × L-1 и входящих в состав подавляющего большинства кофакторов ферментов, факторов транскрипции и ДНК-обслуживающего аппарата.

Следует обратить внимание, что нервная и глиальная ткани с физиологической точки зрения обладают уникальными свойствами, которые определяют специфику функций МЭ в ЦНС:

нервная ткань содержит очень небольшой компартмент стволовых клеток, вследствие чего регенераторные и восстановительные способности нейронов чрезвычайно низки (в последние годы разработаны методы лечения нейродегенеративных заболеваний путем введения в поврежденный мозг культивированных стволовых клеток);

жизненный цикл нейронов чрезвычайно стабилен и иногда равен продолжительности жизни человека, в силу чего уровень естественной апоптотической активности нервной ткани мал и требует значительных антиоксидантных ресурсов;

энергетические и пластические процессы в нервной ткани протекают чрезвычайно интенсивно, что требует развитой системы васкуляризации, эссенциальных микронутриентов, МЭ и кислорода. Это определяет высокую чувствительность нервной ткани к продуктам оксидативного стресса;

высокая чувствительность мозга к различным токсическим продуктам эндогенного и экзогенного происхождения потребовала в процессе эволюции формирования высокоорганизованных структур гематоэнцефалического барьера, ограничивающего ЦНС от прямого поступления большинства гидрофильных токсических продуктов и лекарственных препаратов;

нервная ткань состоит на 96–98 % из воды, свойства которой определяют исключительно важные процессы поддержания объема нейронов, осмолярных сдвигов и транспорта различных биологически активных веществ.

Накопление аномальных белков угнетает митохондриальные функции нейронов. Несмотря на эволюционно предусмотренные особенности митохондриального генома, обеспечивающие его достаточно емкие адаптационные возможности (множество транскриптонов, сложный процессинг пре-мРНК, протяженные интронные и концевые некодирующиеся последовательности в мДНК и мРНК), накопление врожденных и приобретенных дефектов постепенно приводит к возникновению митохондриальной недостаточности. Круг заболеваний, особенно в детском возрасте, спровоцированных тяжелыми металлами и имеющих в своей основе вторичную митохондриальную дисфункцию, непрерывно расширяется.

Оптимизация содержания МЭ является перспективным средством уменьшения апоптоза, что открывает путь к созданию фармакотерапевтических подходов к лечению различных хронических заболеваний и опухолей нервной системы. Микроэлементы могут стать важным средством в стратегиях промоции здоровья, увеличения продолжительности жизни при сохранном интеллекте.

Роль отдельных МЭ в нейротрофических процессах. Обеспеченность МаЭ и МЭ, лечение элементсодержащими препаратами находит свое отражение в зеркале доказательной медицины.

Магний. На молекулярном уровне Mg участвует в формировании каталитических центров и в стабилизации регуляторных сайтов в составе многочисленных ферментов нервной и глиальных тканей, входит в состав глутаминсинтетазы (превращение глутамата в глутамин), γ-глутаминцистеинсинтетазы (контроль первой ступени синтеза глутатиона), холинэстеразы и т.д. Магнийсодержащие ферменты и ионы Mg2+ обеспечивают поддержание энергетических (каскад АТФ, транспортирование глюкозы в клетки) и пластических процессов (рибосомальный синтез нейроспецифических белков и липопротеидных комплексов) в нервной ткани. Mg участвует в процессах синтеза нейромедиаторов: норадреналина, тирозина, ацетилхолина, нейропептидов в головном мозге. Уровень Mg играет роль в регулировании баланса фракций липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов. В состоянии глубокой ишемии мозга происходит снижение содержания GluR2-субъединиц глутаматных рецепторов в коре (в тяжелых случаях - на 90–100 %). Это вызывает перевозбуждение и смерть нейронов, приводит к повышению проницаемости мембран для Са2+ и Na+, уменьшению митохондриального пула Mg2+, перемещению его сначала в цитозоль, а затем во внеклеточное пространство, что ведет к потере с мочой. В состоянии покоя устье АМРА-рецептора заблокировано ионами магния. При гипоксии АМРА-рецептор из устья теряет Mg2+, в нейрон направлено "шоковое" поступление Ca2+ (формируются "горячие пятна" в мозге), а участок для связывания Zn2+ лишается металла. Формируется свободный пул реактогенных, потенцирующих СРО в мозге ионов Zn2+. В постинсультном периоде сохраняющаяся диспропорция Mg: Ca и дефицит магния (ДМ) потенцируют процессы склерозирования и последующего фиброзирования очага поражения; усиленно продолжается кальцификация АСБ, утолщение интимы сосудов, создаются условия для повторных инсультов, ГТ (Е.И. Гусев, 2005).

Серия крупных рандомизированных статистических исследований подтвердила значение предшествующей инсульту гипомагнеземии (Bhudia, 2006), особенно у женщин (Song, 2005). Анализ за 12 лет наблюдений 39 876 пациенток 39–89 лет показал, что женщины, потреблявшие магния менее 255 мг/сут., достоверно чаще имели высокие цифры АД, кардиоваскулярные болезни, ишемический инсульт (ИИ), более высокую смертность (Song, 2005). При исследования уровня Mg в крови у 16 000 жителей Германии субоптимальный уровень (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при остром инфаркте миокарда, уровень магния в ПК снижается до 0,455 ± 0,023 ммоль/л при норме не менее 0,82 ± 0,09 ммоль/л, т.е. до 55 % от нормы. Низкий уровень магния - признанный фактор риска "финального тромбообразования" у больных с инсультом (Kumari KT, 1995). E.L. Ding в аналитическом обзоре "Оптимальная диета для профилактики инсульта" (2006) подчеркивает, что баланс Mg: Ca составляет основу профилактической работы по борьбе с инсультом, особенно у больных с артериальной гипертензией (АГ). Дефицит Mg наряду с поступлением трансгенных жиров (ТЖ), твердых насыщенных жиров (ТНС), хронического дефицита антиоксидантов, витаминов антигомоцистеинового блока (фолаты, пиридоксин, цианкобаламин) относится к большим диетическим факторам риска инсульта. При ДМ развиваются не только быстрые обменные изменения (аритмия, судороги, тики), но и медленные. Первыми при ДМ трансформируются сосуды сердца и мозга. В гипомагниевых участках эпителия создаются условия для избыточной компартментализации солей кальция на фоне нормального и даже пониженного поступления кальция в организм, но диспропорционального с магнием. Норма поступления Mg: Ca - 2: 1; лучше 3: 1 - 5: 1. Это возможно при включении в рацион зеленолистных растений (свежей зелени), водорослей, морской рыбы, орехов, ортомолекулярных солей магния второго поколения (магния лактата, оротата, аспарагината, глицината, цитрата, пидолата, лучше в комплексе с универсальным переносчиком Mg - пиридоксином).

Селен. Физиологическое поступление ультрамикроэлемента селена (Se) признано защитным фактором в борьбе с инсультом. Изучение роли Se в мозге привело к ряду важных открытий. Ионы Se активируют окислительно-восстановительные ферменты митохондрий и микросом, глутатионредуктазу, глутатионпероксидазу, цитохром Р450, участвуют в синтезе гликогена, АТФ, в передаче электронов от гемоглобина к кислороду, поддерживают обмен цистеина, потенцируют работу α-токоферола, являются антидотом против тяжелых металлов в мозге (ртути, серебра, кадмия, в меньшей степени - свинца, никеля). В 1979 году было установлено, что селен входит в состав глутатионпероксидазы (GPX) - основного мембранного антиокислительного фермента - в виде остатка селеноцистеина (Se-Cys). Изоформа-6 экспрессируется в мозге, особенно в астроглии, и зависит от селена. При дефиците селена (ДС) у больных уровень Se в крови снижается позже, чем активность Se-GPX. Se необходим для регенерации фермента. Поэтому сниженная ферментативная активность Se-GPX - ранний маркер неблагополучия в обеспеченности мозга селеном (И.В. Саноцкий, 2001). Очень важны и другие представители селенсодержащих белков и ферментов. Тиоредоксинредуктаза, включая три цитозольные и две митохондриальные формы, максимально представлена в кислород-обогащенных органах (мозг, сердце, почки и др.). Для мозга не менее важна концентрация Se-содержащей йодтирониндейодиназы 2-го типа (мозг), 3-го типа (нейрон), Se-метионин-сульфоксидредуктазы (Se-протеин-R, мозг). При этом в целом селен играет критическую роль в функционировании ЦНС. Нейропротекторный потенциал Se реализуется через экспрессию Se-протеинов, которые вовлекаются преимущественно в регуляцию редокс-состояния нейронов и клеток глии при физиологических условиях и окислительном стрессе. Недостаточный уровень Se в мозге потенцирует нарушения функции и структуры нейронов, индуцированные эндогенными и патогенными воздействиями, приводящими к апоптозу и гибели нейронов, к нейродегенерации. Определяющим, если не единственным механизмом депонирования Se в ЦНС является экспрессия Se-протеина Р. В 2005 году R.F. Burk, A. Burk, H. Hill впервые представили референтные значения биомаркеров, рекомендуемые для оценки обеспеченности организма селеном: Se плазмы - 122 ± 13 мкг/л, Se-протеин Р - 5,3 ± 0,9 мг/л, GPX - 159 ± 32 ЕД/л. Для мозга особенно важными являются Se-GPX и особенно Se-протеин P. Выделено более 50 подтипов Se-протеина (R.F. Burk, 2005). Отклонения их обмена оказались разгадкой ключевых моментов биохимического маршрута ряда заболеваний. Уменьшение активности Se-BP1, или SELENBP1 (selenium-binding protein 1), патогмонично для шизофрении, при обострении снижается до критических цифр, при восполнении наблюдается улучшение состояния (Glatt и соавт., 2005). Другой Se-протеин - Se-протеин W оказался важным буфером против отравления мозга метилртутью (Kim и соавт., 2005). Снижение Se-протеина 15 (SEP15) сопровождает развитие мезотелиомы, а при его дотации рост опухоли подавляется.

Пищевой ДС приводит к значительному снижению (от 40 до 80 %) активности Se-зависимых ферментов в многочисленных тканях эпителиального, железистого и лимфоидного происхождения. В мозге активность Se-зависимых ферментов сохраняется на относительно стабильном уровне даже в условиях глубокого дефицита селена, в силу существования уникальной Se-транспортной системы ЦНС (белки, депонирующие селеноцистеин, Se-транспортный белок аппарата Гольджи и др.). Очевидно, что данное явление следует рассматривать как приобретенную в ходе эволюции защитную реакцию мозга в ответ на нестабильное потребление данного элемента с пищей (Allan с соавт., 1999; Gu с соавт., 1997, 2000; Нill с соавт., 1997; Romero-Ramos с соавт., 2000; A. Burk, 2005). При длительно сохраняющемся ДС концентрации Se остаются субнормальными только мозге, а при критическом уровне - в гипоталамической и гипофизарной областях мозга. С возрастом развивается дефицит селена у большинства людей. Это особенно проявляется у лиц пожилого возраста. Умеренный дефицит селена, который имеет некоторый уровень корреляции со снижением когнитивных параметров (данные 4-летнего исследования на 1166 добровольцах - EVA), отмечен у подавляющего числа пожилых обследованных (Berr с соавт., 1999). Назначение селена вызывает нормализацию метаболизма дофамина и предотвращает эффект токсических веществ, вызывающих паркинсонизм (Chen & Berry, 2003). Полиморфизм генов Se-глутатионпероксидазы (особенно дефекты генов, ответственных за синтез GPX-1, тRNK) для Se при эстрогензависимом раке груди является прямым маркером опухолевых заболеваний (рак груди 1-го типа (peast cancer gene 1): полиморфизмы 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC - маркеры при нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях. Это значит, что с момента рождения имеет место угнетение метаболизма селена. В будущем актуальна ранняя профилактическая индивидуально подобранная работа по борьбе с инсультом в зависимости от вариантов генотипа. Исследование SELECT на 32 800 людях с назначением селена (продолжительность исследования - 7–12 лет) ставит задачей изучить эффект комбинированного назначения витамина Е и селена на долговременные параметры здоровья и риск развития болезни Альцгеймера (результаты еще не опубликованы). Однако уже сейчас завершено исследование S. Stranges с соавт. (2006), обнародованы результаты 7,6-летнего плацебо-контролируемого наблюдения за 1004 пациентами. Установлен высокий индекс корреляции (ИК) смерности у больных с инфарктом миокарда, получавших плацебо и получавших 200 мкг/сут. Se (ИК = 0,61: 1,44), и ишемическим инсультом, получавших плацебо и получавших 200 мкг/сут. Se (ИК = 0,76: 1,95).

В настоящее время проводится большое контролируемое исследование ингибитора нитритоксидсинтазы - глицерил тринитрата (влияние на синтез NO) и имитатора GPX - эбселена. Коррекция нативной Se-GPX маловыполнима, так как фермент очень трудно синтезировать (поскольку входящий в состав активного центра GPX селенцистеин кодируется специальным стоп-кодоном), кроме того, он лабилен, неусточив, стоит дорого. Поэтому имитаторы GPX более перспективны. Наиболее апробированы при инсульте эбселен (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-ОН) и его аналоги. Эбселен регулирует уровень восстановленной аскорбиновой кислоты в мозге, оказывает противовоспалительное действие. Эбселен уже используется в комплексной терапии острого ИИ в Японии. Потенцируют усвоение селена в мозге жирорастворимые витамеры каротиноидов (ликопин, бета-каротин и др.). В исследовании A.L. Ray (2006) у 632 женщин 70–79 лет штата Балтимор смерность от инсульта была выше в группе с низкой обеспеченностью селеном и бета-каротином. Коррекция баланса Se у больных, перенесших инсульт, черепно-мозговую травму, становится обязательной реабилитационной стратегией, без которой невозможно добиться устойчивых результатов в нейропротекции. Оптимальная доза селена для профилактики ИИ и снижения смертности от церебро- и кардиоваскулярных заболеваний не должна превышать 200 мкг/сут. Дозы селена, превышающие максимально допустимый порог потребления (более 400 мкг/сут.), при длительном приеме могут стимулировать меланозависимый рак кожи.

Литий. Попытки воздействовать препаратами лития (Li) на воспалительный компонент ИИ и уровень простагландина PGA1 (маркер эксайтотоксичности в нервной ткани при ИИ) показали свою перспективность на уровне экспериментальных моделей инсульта (Xu, 2006). Ранее (Xu, 2005) уже доказано, что низкие дозы Li, как в моноварианте, так и в комбинации с каптоприлом были эффективны в профилактике подъема АД и возникновения ИИ у спонтанно гипертензированных крыс. Литий пролонгирует эффект ингибиции ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). При артериальной гипертензии обнаружена гиперфункция Na+-H+- и/или Na+-Li+-обмена, т.е. натрий усиленно накапливается, а литий теряется. Мaddens с соавт. (2005) при обследовании пациентов старше 80 лет, страдающих биполярными расстройствами и получающих карбонат лития, обратили внимание на гипотензивный эффект Li в сочетании с низкими дозами тиазидных диуретиков, а также на существенное снижение частоты ИИ по сравнению с не получавшими терапию литием ровесниками. Литий стимулирует выработку фактора роста нервов.

Цинк. Неоднозначное влияние цинка на нейрохимические процессы отражены в обзорах "Два лица цинка в мозге" (Kudrine & Gromova, 2003) и "Дотация цинка: нейропротекция и нейроинтоксикация?" (C.W. Levenson, 2005). Назначение препаратов цинка, как и препаратов железа, дуалистично для биохимии мозга и может иметь негативные последствия. В остром периоде инсульта препараты цинка высвобождают Zn2+ в высоких дозах, что потенцирует эксайтотоксичнось, поэтому они не показаны. Напротив, Kitamara с соавт. (2006) на модели окклюзии средней мозговой артерии у крыс демонстрирует нейропротекторный эффект низких доз цинка. Физиологические дозы пищевого цинка (5–15 мг/сут.) необходимы растущему мозгу, так как его адекватное поступление с пищей - обязательное условие для становления и функционирования всех звеньев иммунитета, формирования когнитивной функции и нормальной работы ЦНС.

Железо. Под пристальным вниманием нейрохимии и неврологии находится обмен железа. Уникальные исследования в этом направлении начаты В.С. Райцесом (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Известно, что и недостаток, и избыток железа в нервной ткани приводит к эскалации прооксидантных процессов. Существенно сниженный уровень железа (соответствующий железодефицитной анемии) и его повышенный уровень - предикторы усиления процессов СРО в мозге. Глубокий дефицит железа вызывает нарушение продукции нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина), миелина, приводит к развитию энергетического кризиса и может сочетаться с повышенным риском инсульта. Однако последние достижения молекулярной биологии и нейрохимии железа суммированы в аналитическом обзоре M.H. Selim и R.R. Ratan (2004) "Роль нейротоксичности железа при ишемическом инсульте". В чем же дело? "Уголовное дело" на железо касается в большей степени нарушений, связанных с качеством и количеством его специфических транспортеров в мозге - трансферрина (ТФ), ферритина. Основным транспортным белком для железа является ТФ. Нормальный человеческий ТФ представлен только одной изоформой. Однако при неврологических заболеваниях, опухолях, у больных хроническими гепатитами, особенно алкогольной этиологии, могут секретироваться модифицированные или аномальные формы ТФ, в которых отсутствуют углеводные цепи, вследствие нарушения конъюгационной функции печени. В нашей монографии (Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии, 2006) показано, что с возрастом и при алкоголизме нейротоксичность железа возрастает; с помощью иммунологических методов наряду с тремя изоформами ТФ (А, В и С) выделены шесть подгрупп (a1, b1, b2, b3, b4, c1). Двенадцать изоформ ТФ выделено из спинномозговой жидкости человека. ТФ содержит тяжелую (H) и легкую (L) цепи. Уровень Н-цепи выше в возрастной группе 67–88 лет по сравнению с более молодыми людьми (в лобной коре, хвостатом теле, черном веществе, бледном шаре). L-цепи накапливаются у лиц пожилого возраста в черном веществе и бледном шаре. Fe-связывающие центры ТФ приобретают способность связывать не только Fe3+, но и Al3+, Ga3+, ионы лантаноидов и актиноидов. В спинномозговой жидкости ТФ составляет около 7 % от общего белка. Около 75 % ТФ поступает в мозг извне, 25 % ТФ синтезируется глией мозга. Важно отметить, что под влиянием нейраминидазы происходит отделение гликановых цепей и ТФ превращается в тау-белок, уровень которого при инсульте возрастает, а в процессе лечения снижается. Свободные ионы Fe2+ вызывает активацию CРО и окисление нейромеланина в черном веществе мозга. Поэтому лазароиды и хелаторы железа могут быть перспективными в фармакотерапии не только БП, но и ИИ. Кроме ТФ, роль в депонировании внутримозгового пула Fe3+ играет ферритин. Ферритин осуществляет внутриклеточное хранение железа. Этот белок образован из 24 субъединиц двух типов: тяжелых (H) и легких (L), с молекулярными массами 22–24 кДа и 20–22 кДа соответственно. Из 2 цепей ферритин образует полость, способную удерживать 4500 атомов Fe3+. Максимальная концентрация транспортера - в печени, селезенке, костном мозге, преимущественно в эндотелиоцитах. Запасание железа в окисленной форме препятствует его вовлечению в окислительные процессы и призвано спасти клетки нервной системы и эндотелия сосудов от избыточного СРО. В физиологических условиях ферритин всегда остается антиоксидантом (ловушкой свободных ионов Fe3+). Пока не ясно какие именно механизмы запускают высвобождение железа и других МЭ из ферритина при инсульте. В самых общих чертах это глобальная ишемия мозга, а также длительное избыточное поступление железа и/или отравление препаратами железа. ТФ и ферритин участвуют в выбросе Al3+ и Fe3+, запуске СРО, перекрестного соединения молекул β-амилоидного предшественника, что вызывает формирование постинсультных сенильных бляшек. Интерес к изучению ферритина как фактора риска инсульта касается не только его повышения у потенциальных и состоявшихся больных. Обнаружены аномальные формы ферритина. Мутации в его легкой цепи приводят к резкому возрастанию уровня железа и марганца в подкорковых ядрах. Кроме этого, процесс утилизации внутриклеточного железа зависит от активности митохондриальных цитохромов, аконитазы и эритроидной σ-аминолевулинатсинтетазы (σ-АЛС). В целом дисбаланс железа в организме способствует совместному повышенному накоплению токсичных металлов в ЦНС (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc и др). Неполное насыщение ТФ Fe3+ или его сниженный аффинитет к Fe3+ предрасполагает к связыванию иных металлов и их транспорту через ГЭБ, с чем может быть связан патогенез не только болезни Альцгеймера, но и постинсультной нейродегенерации, алкогольной деменции (L. Zecca, 2004).

Наряду с достижениями в молекулярной биологии обмена железа, актуально завершение экспериментальных исследований в Нидерландах (Van der A с соавт., 2005), Франции (E. Millerot, 2005), Турции (J. Marniemi, 2005), подтвердивших прямую корреляционную связь повышенного уровня ферритина с риском инсульта, а также негативный эффект препаратов железа, назначенных с "профилактической целью". Единственное показание для терапии железом - железодефицитная анемия, подтвержденная объективными данными (снижение сывороточного железа, ферритина и трансферрина в крови, и, возможно, гемоглобина). В эпидемиологическом исследовании у 11 471 женщины в постменопаузе от 49 до 70 лет высокий уровень ферритина, трансферрина, сывороточного железа в сыворотке крови соответствовал повышенному риску ИИ; уровень ферритина проявил наиболее высокую информативность (Van der A, 2005). Поэтому предложено оценивать уровень ферритина в сыворотке крови как фактор риска инсульта; он может быть повышенным, при этом у женщин чаще, чем у мужчин, в отличие от мочевой кислоты, чаще повышенной у мужчин.

Использование хелаторов металлов позволяет элиминировать избыток железа из тканей мозга (показана эффективность дезоксиферроксамина DFO, десферала, клоквинола, VK-28). Антиоксиданты типа мелатонина, α-токоферола, "морского" витамина Е, эбселена, липоевой кислоты, флавоноидов, ликопина, эпигалакатехинов, альгисорба (альгината кальция), экстракта артишоков (хофитол) показали умеренную эффективность при накоплении железа в мозге (Zecca с соавт., 2004; Громова, 2006). Для восполнения витаминов и минералов у больных с инсультом и с высоким риском его возникновения, выпущены специальные ВМК, свободные от железа (О.А. Громова, 2007).

Жировой обмен и состав рациона. Объективно доказано позитивное значение обеспеченности полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), особенно омега-3, для профилактики кардиоэмболических инсультов (J.J. O"Keefe, 2006). Стандартизированными препаратами по уровню ПНЖК являются омеганол, олисалвин, атероблок, EPH-DHA и др. Хе Ка с соавт. (2005) при метаанализе 9 независимых исследований за период 1966–2003 гг. показали, что риск ИИ начинает снижаться уже при употреблении рыбы 1–3 раза в месяц. Потребление людьми старше 55 лет жирных сортов рыбы, особенно холодноводных, содержащих легкоусвояемые формы Se, 2 раза в неделю снижает риск ИИ в 4 раза.

Генетический паспорт. Для нормализации обмена МЭ и целенаправленной помощи потенциальному больному с инсультом желательно определение полного генетического паспорта. Генотип человека как совокупность данных о статусе всех его генов не меняется в течение жизни и может быть определен еще в детском возрасте. Определенные варианты генотипа - полиморфизмы являются постоянными внутренними факторами риска, в том числе и МЭ-зависимых заболеваний, в отличие от таких внешних факторов, как экологическая обстановка, пища, состав воды, стрессы, инфекционные заболевания, курение, алкоголь, прием МЭ-выводящих препаратов. В последние годы в России внедряются новые современные технологии генетического обследования, соответствующие лучшим мировым стандартам в этой области (Э.В. Генерозов, В.Е. Третьяков, 2006, www.pynny.ru). Термолабильный вариант A223V (677 С->Т) метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) может снижать стабильность генома из-за гипометилирования ДНК. 10 % риска развития коронарного атеросклероза обусловлено повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. Наличие мутации 677Т в гене MTHFR у больных с антифосфолипидным синдромом коррелирует с рецидивирующим течением тромбозов. В системе противодействия негативным полиморфизмам обмена липидов доказана роль устранения в питании трансгенных, избытка насыщенных твердых жиров и сахаров, введение ПНЖК, Se, Mg, I, Mn, биофлавоноидов, комплекса антиоксидантов из красного сухого вина, зеленого чая, α-токомоноенола, так называемого морского токоферола.

Таким образом, важно отметить, что система питания, обеспеченность МаЭ, МЭ, витаминами - основной модифицирующий фактор для клинической реализации генетической программы. На сегодняшний день уже установлено, что дотация повышенных доз фолатов (в активных витамерах, до 800–2500 мкг/сут.), пиридоксина (25 мг/сут.), магния (350 мг/сут.) и цианкобаламина (15 мг/сут.), содержащего 4 % кобальта, может отключить программу полиморфизмов в гене MTHFR, восстанавливать метилирование, снизить уровень гомоцистеина и предотвратить зависимую цереброваскулярную патологию.

Новые направления. В плане нейропротекторного эффекта исследуются вещества с потенциальным воздействием на разные звенья ишемического каскада: бета-интерферон, препараты магния, хелаторы железа (DFO, десферал, новый хелатор железа под кодовым названием DP-b99), антагонисты AMPA-рецепторов (зонанпанел), агонисты серотонина (репинотан, пиклозотан) мембранные модуляторы (цитиколин), препараты лития, селена (эбселен) и др. (Ferro, 2006). Новой мишенью для нейропротекции является воздействие на цепь реакций зависимых от активности SOD (супероксиддисмутазы). Так, препарат фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K)/Akt (протеинкиназа В) направлен на выживание нейронов. Была показана активация РI3-K/Akt, увеличение количества богатого пролином субстрата Akt и фосфорилированного белка Bad в выживших после ишемии нейронах, для которых также характерно повышение активности Cu-Zn-супероксиддисмутазы (П.Х. Чан, 2005). Антагонисты кальция и ионы Mg блокируют медленные кальциевые каналы и снижают долю пациентов с неблагоприятными исходами и неврологическим дефицитом вследствие геморрагического инсульта в СМА, вызванного разрывом аневризмы.

Общими показаниями для применения нейротрофических препаратов и препаратов, содержащих МаЭ и МЭ, являются:

болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, церебральная ишемия (острая стадия и период реабилитации), черепно-мозговая травма (острая стадия и период реабилитации), деменция, вызванная злоупотреблением алкоголем и лекарственными средствами;

кома, делирий, преодоление нарко- и алкогольной зависимости;

последствия перинатальной энцефалопатии, расстройства интеллектуальной деятельности у детей, страдающих задержкой психического развития в слабой или умеренной форме, трудности в обучении, детский церебральный паралич.

Таким образом, трофическая терапия в неврологии имеет гораздо более широкие границы, чем это принято думать. Нейротрофическая терапия - это использование инновационных достижений синтеза новых препаратов, применение средств, доказавших свою эффективность и безопасность (Церебролизин, цитофлавин, эбселен и др.), это интеграция в протоколы лечения коррекции микроэлементного звена обмена. Восстановление элементного и лигандного баланса у больных, перенесших инсульт, черепно-мозговую травму, становится обязательной реабилитационной стратегией, без которой невозможно добиться устойчивых результатов в нейропротекции.

Осложнения нейротрофические. Повреждения спинною мозга сопровождаются значительной перестройкой функционирования различных тканей и органов, что включается в представление о травматической болезни спинного мозга. Особенно грубые нейротрофические нарушения (НН) возникают в тех тканях и органах, которые получают вегетативную иннервацию из поврежденных сегментов позвоночника - из так называемых вегетативных спинальных центров.

Существенные нейротрофические нарушения возникают в тканях, оказавшихся ниже уровня повреждения спинного мозга. Они не получают адекватную эфферентную иннервацию. Из них не поступает и афферентная импульсация в высшие отделы ЦНС (в ядра гипоталамуса, кору головного мозга), в результате чего нарушается обратная связь с периферией и они лишаются возможности оказывать оптимальную нейрогуморальную регуляцию деятельности указанных тканей.

Нейротрофические нарушения при позвоночно-спинномозговой травме обусловленны также спинальным шоком, который включает рефлекторный аппарат в сегментах спинного мозга, расположенных ниже повреждения и на 2-3 сегмента выше его. Известно, что продолжительные и выраженные нейротрофические нарушения наблюдаются при длительном спинальном шоке, который поддерживается в связи с неустраненным источником раздражения поврежденного мозга.

Особенно грубые нейротрофические нарушения бывают при анатомическом перерыве спинного мозга. Для этого вида поражения характерны так называемые твердые отеки нижних конечностей, гнойно-некротические и язвенные формы колитов, энтероколитов и гастритов, острые желудочно-кишечные кровотечения, нередко приводящие таких больных к смерти, пиелонефриты, циститы. Указанные нейротрофические осложнения позвоночно-спинномозговой травмы (ПСМТ) настолько характерны для анатомического перерыва спинного мозга, что используются в качестве дифференциально-диагностических критериев.

Менее грубые нейротрофические нарушения наблюдаются также при других формах ПСМТ. Нейротрофические изменения в миокарде, наклонность к деструктивным формам пневмонии, дисфункция печени, поджелудочной железы, желудка, кишечника - все эти расстройства должны учитываться клиницистом и соответствующим образом корригироваться медикаментозной терапией. Нужно помнить, что у больных с ПСМТ имеется тенденция к камнеобразованию и в желчных, и в мочевыводящих путях. Этому способствует нарушение эвакуации их содержимого, а также местные нейротрофические нарушения. Поэтому таким больным необходимо назначать не только заместительную терапию, но и средства, препятствующие камнеобразованию.

Не всегда заболевание имеет характерные клинические признаки, по которым его можно точно определить. Некоторые болезни настолько многолики, что их диагностика подчас сопряжена со значительными трудностями.

К патологии с множеством клинических проявлений относится диэнцефальный, или гипоталамический, синдром. Он объединяет в себе вегетативные, эндокринные, обменные, психические и трофические расстройства, обусловленные поражением гипоталамуса.

Диэнцефальный синдром и гипоталамус

Гипоталамус (лат. hypothalamus) или подбугорье – отдел головного мозга, который страдает при диэнцефальном синдроме. Это высший вегетативный центр, осуществляющий контроль за работой всех желез внутренней секреции: гипофиза, надпочечников, яичников щитовидной и поджелудочной желез.

В ведении гипоталамуса находится управление дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и выделительной систем. Он отвечает за регуляцию температуры тела, ритмов сна и бодрствования, чувства жажды и голода, а также эмоций и поведения человека.

Причины развития диэнцефального синдрома

Сосуды, участвующие в кровоснабжении гипоталамуса, отличаются повышенной проницаемостью. Это делает их незащищенными перед различными повреждающими факторами, воздействие которых и вызывает развитие диэнцефального синдрома. Функция гипоталамуса может пострадать по следующим причинам:

• черепно-мозговой травмы;
• перенесенной нейроинфекции;
• наличия опухолей, которые оказывают давление на гипоталамус;
• тяжелых болезней внутренних органов;
• гормональной перестройки во время беременности;
• родовой травмы или послеродового кровотечения;
• недостаточного белкового питания, голодания, нервной анорексии;
• стресса либо психической травмы;
• наличия очагов хронической инфекции ЛОР-органов, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта;
• интоксикации (приема алкоголя, курения, употребления наркотиков, профессиональных вредных факторов, загрязнения окружающей среды).

Учитывая многогранную функцию гипоталамуса в деятельности организма, клиническая картина его поражений крайне разнообразна.

Разнообразная клиническая картина диэнцефального синдрома

Из-за множества симптомов с диэнцефальным синдромом достаточно часто сталкиваются врачи разных специальностей: эндокринологи, терапевты, гинекологи, неврологи, хирурги, психиатры, дерматологи и др.

При диэнцефальном синдроме отмечаются следующие виды расстройств:

Вегетативно-сосудистые нарушения проявляются кризами, во время которых возникают: удушье, слабость, сонливость, потливость, тошнота, а также отмечается редкий пульс, падение артериального давления, бледность, сниженная двигательная активность. На смену вегетативно-сосудистым нередко приходят симпато-адреналовые кризы, для которых характерно, наоборот, повышение артериального давления.

Нарушение терморегуляции характеризуется появлением во время криза озноба, усиленного потоотделения, повышения температуры тела до 38-39°C и нередко непроизвольного мочеиспускания.

Нервно-мышечные расстройства выражаются в астении, общей слабости и адинамии, сопровождаются субфебрилитетом, чувством голода и жажды, бессонницей и неприятными ощущениями в области сердца. Течение заболевания чаще приступообразное.

Нейротрофические нарушения проявляются зудом, сухостью, возникновением нейродермита и пролежней, язв желудочно-кишечного тракта, а также размягчением костей (остеомаляцией). На этом фоне отмечаются: сонливость, общая слабость, адинамия, тремор и чувство жажды. Течение заболевания кризовое.

Нервно-психические расстройства характеризуются астенией, нарушением сна, снижением уровня психической активности. При этом возникают галлюцинации, состояние тревоги и страха, частая смена настроения, ипохондрические расстройства, бредовые состояния.

Гипоталамическая эпилепсия – особая форма эпилептических припадков, при которой первичный очаг располагается в гипоталамусе. От него возбуждение передается на корковые и подкорковые двигательные центры. Во время приступов у пациента появляется сердцебиение с подъемом температуры и артериального давления (АД), тремор, расстройство дыхания, страхи. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются эпилептические вспышки в виде одиночных волн.

Нейроэндокринные нарушения связаны с расстройством функции не только гипоталамуса, но и других эндокринных желез: щитовидной, надпочечников, гипофиза. Нередко наблюдаются изолированные формы нарушений эндокринных функций, такие как: несахарный диабет, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, синдром Шихана. Последние два часто встречаются в практике гинеколога, поэтому о них мы поговорим подробнее.

Диэнцефальный синдром: болезнь Иценко-Кушинга

Болезнь Иценко-Кушинга – это тяжёлое нейроэндокринное заболевание, при котором из-за повреждения гипоталамуса повышается продукция его специфического фактора, вызывающего избыточный синтез гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, глюкокортикоидов надпочечниками.

Данное заболевание часто развивается во время полового созревания, пос­ле родов и абортов, что объясняется ранимостью гипоталамических отделов ЦНС в эти периоды, а также может возникнуть вследствие травмы головного мозга или нейроинфекции.

У пациентов с болезнью Иценко-Кушинга отмечается повышение артериального давления и сахара крови. При данной патологии наблюдается отложение жира в области шеи, лица живота и бедер. Лицо становится лунообразным, щеки – красными. На коже образуются багровые полосы (стрии), на теле появляется сыпь и фурункулы.

У женщин, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, нарушается менструальный цикл вплоть до полного исчезновения менструаций (аменореи), возникает бесплодие, снижается половое влечение, отмечается аноргазмия.

Следует отметить, что аналогичная клиническая картина развивается при наличии опухолей гипофиза и надпочечников (синдром Иценко-Кушинга).

Обследование и лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга проводит гинеколог-эндокринолог. Диагноз устанавливается на основании лабораторных методов исследования, определяющих повышение уровня АКТГ и кортикостероидов в моче и крови, а также при помощи специальных проб с дексаметазоном.

Данные компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографий позволяют исключить опухоли гипофиза и надпочечников.

Диэнцефальный синдром после родов (синдром Симмондса-Шиена )

Диэнцефальный синдром может сформироваться после родов. Беременность сопровождается увеличением размеров и массы гипофиза – главного «подчиненного» гипоталамуса. Если у женщины в послеродовом периоде имеет место кровотечение, то в качестве ответной реакции возникает спазм сосудов, в том числе, в головном мозге. Это способствует развитию ишемии, а впоследствии и некроза увеличенного гипофиза, а также ядер гипоталамуса. Данное состояние называется синдромом Симмондса-Шиена (гипоталамо-гипофизарная кахексия, послеродовый гипопитуитаризм).

При этом может нарушаться работа всех эндокринных желез: щитовидной, яичников, надпочечников. Характерными признаками заболевания являются: отсутствие лактации после родов и резкое снижение веса. Также могут отмечаться жалобы на головную боль, быструю утомляемость, понижение артериального давления, симптомы анемии (сухость кожи, ломкость волос, боли в области сердца и пр.).

Вследствие нарушения функции яичников у женщины исчезают менструации, атрофируются половые органы. Гипотиреоз проявляется выпадением волос, отеками, нарушениями работы желудочно-кишечного тракта, ухудшением памяти.

Диагностика синдрома Симмондса-Шиена основана на изучении гормонального профиля, при котором выявляется снижение в крови уровня следующих гормонов: соматотропного (СТТ), тиреотропного (ТТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) и адренокортикотропного (АКТГ).

С целью оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы проводят специальные пробы с АКТГ и нагрузкой метапироном.

По данным КТ и МРТ при синдроме Симмондса-Шиена можно обнаружить структурные изменения турецкого седла – кости основания черепа, на которой лежит гипофиз.

Лечение диэнцефального синдрома

Немедикаментозное лечение диэнцефального синдрома в зависимости от причин, вызвавших его развитие, заключается в проведении следующих мероприятий:

• устранении последствий черепно-мозговой или родовой травм;
• терапии нейроинфекции;
• хирургическом удалении опухолей;
• компенсации болезней внутренних органов;
• назначении диеты с достаточным количеством белков, жиров и витаминов;
• увеличении массы тела;
• санации всех очагов хронической инфекции;
• устранении интоксикаций и стрессов;
• организации режима отдыха и сна.

Медикаментозная терапия при диэнцефальном синдроме проводится с целью нормализации обменных процессов и восстановления регулярного менструального цикла.