Анатомо-физиологические особенности кроветворной системы у детей. Методика исследования. Семиотика поражений. Понятие об эмбриональном кроветворении

У плода происходит постоянное нарастание числа эритроцитов, содержания гемоглобина, количества лейкоцитов. Если в первой половине внутриутробного развития (до 6 месяцев) в крови преобладает количество незрелых элементов (эритробластов, миелобластов, про– и миелоцитов), в дальнейшем в периферической крови определяются преимущественно зрелые элементы. К рождению фетальный гемоглобин составляет 60 %, взрослого – 40 %. Примитивный и фетальный гемоглобин обладает более высоким сродством с кислородом, что важно в условиях сниженной оксигенации крови плода в плаценте. У взрослых половинное насыщение гемоглобина кислородом наступает при его парциальном давлении ниже 27 торр, у ребенка достаточное парциальное давление кислорода – менее 16 торр.

Длительность жизни эритроцитов у новорожденных в первые дни составляет 12 дней, что в 5–6 раз меньше средненормальной длительности жизни эритроцитов у детей старше 1 года и взрослых. Количество гемоглобина резко уменьшается в течение первых месяцев жизни, снижаясь к 2–3 месяцам до 116–130 г/л, что расценивается как критический период жизни. Своеобразие этой анемии, называемой физиологической, заключается в ее связи с ростом и развитием ребенка. Тканевая гипоксия при этой анемии стимулирует формирование механизмов регуляции эритропоэза, последовательно повышается число ретикулоцитов, затем эритроцитов и гемоглобина.

К середине первого года эритроцитов 4 х 109/л, а содержание гемоглобина достигает 110–120 г/л. Число ретикулоцитов после первого года снижается до 1 %. В процессе роста наибольшие изменения происходят в лейкоцитарной формуле. После первого года вновь увеличивается число нейтрофилов, лимфоциты снижаются.

В возрасте 4–5 лет происходит перекрест в лейкоцитарной формуле, когда число нейтрофилов и лимфоцитов вновь сравнивается. В дальнейшем нарастает число нейтрофилов при снижении числа лимфоцитов. С 12 лет лейкоцитарная формула не отличается от таковой взрослых. На первом году жизни число нейтрофилов, наибольшее у новорожденных, становится наименьшим, затем вновь возрастает, превышая 4 х 109/л в периферической крови. С 5 до 12 лет содержание нейтрофилов крови ежегодно растет на 2 %. Абсолютное число лимфоцитов на протяжении первых 5 лет жизни высокое (5 х 109/л), после 5 лет их число постепенно снижается, также снижается и количество моноцитов.

2. Особенности кроветворения у детей

Особенногсти эмбрионального кроветворения:

1) раннее начало;

2) последовательность изменений тканей и органов, являющихся основой формирования элементов крови, таких как желточный мешок, печень, селезенка, тимус, лимфатические узлы, костный мозг;

3) изменение типа кроветворения и продуцируемых клеток – от мегалобластического к нормобластическому.

Общепринята клоновая теория кроветворения. Дифференцировка клеток крови осуществляется последовательно. Существует единая полипотентная стволовая клетка, способная дифференцироваться в направлении и миелопоэза, и лимфопоэза.

В процессе позднего фетогенеза происходит накопление стволовых клеток в костном мозге, их общее количество увеличивается очень значительно. Стволовые клетки плода имеют более высокий пролиферативный потенциал. Действует закон последовательной смены клонов стволовых кроветворных клеток в течение жизни человека. При преждевременных родах, родах с осложненным течением в условиях повышенной выработки цитокинов происходят увеличение концентрации и омоложение состава стволовых клеток пуповинной крови. Регуляция стволовых клеток осуществляется случайным сигналом. Кроветворение осуществляется путем смены клонов, образованных внутриутробно. Отдельные клетки стромы продуцируют ростковые факторы. Интенсивность формирования клеток зависит от действия гуморальных регуляторов: поэтинов, или ингибиторов. Лейкопоэтины – колониестимулирующие факторы. Ингибирование гранулоцитопоэза находится под влиянием лактоферина и простагландинов.

Этапы кроветворения в течение внутриутробного периода:

1) кроветворение в желточном мешке: к 19-му дню, по локализации – внеэмбрионально в структурах желточного мешка; к 6-й неделе диаметр желточного мешка составляет 5 мм. Развивающийся мезодермальный слой включает свободнолежащие мезенхимальные клетки, клетки крови и клетки сосудов. В плазме сосредоточены самые примитивные клетки крови, которые с этого момента начинают мигрировать.

Основной клеткой крови, происходящей на стадии желточного мешка, считается только эритроцит, но возможно возникновение на этой стадии и примитивных мегакариоцитов и клеток, похожих на гранулированные лейкоциты. К 10-й неделе беременности в желточном мешке очагов кроветворения нет;

2) кроветворение в печени и селезенке начинается с 6-й недели, максимально к 10-12-й неделе. Очаги кроветворения в печени находятся вне сосудов и в энтодерме и состоят из недифференцированных бластов. На 2-м месяце беременности в крови параллельно с мегалобластами и мегалоцитами обнаруживаются мегакариоциты, макрофаги, гранулоциты;

3) кроветворение в селезенке максимально к 3-му месяцу, к 5-му месяцу внутриутробного развития интенсивность его снижается. Лимфопоэз возникает на 2-м месяце. На 50-60-е сутки лимфоциты появляются в крови, вилочковой железе, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, пейеровых бляшках. Кровяные клетки моноцитарного ряда появляются на 18-20-й день гестации.

Костный мозг закладывается к концу 3-го месяца эмбрионального развития за счет мезенхимных периваскулярных элементов, проникающих из периоста в костномозговую полость. С 4-го месяца начинается костномозговое кроветворение. Костный мозг в пренатальном периоде – красный. У новорожденного масса костного мозга составляет 1,4 % от массы тела (40 г), у взрослого человека – 3000 г. В сроки 9-12 недель мегалобласты содержат примитивный гемоглобин, который заменяется фетальным. Последний становится основной формой в пренатальном периоде.

С 3-й недели гестации начинается синтез гемоглобина взрослого. Эритропоэз на ранних этапах характеризуется высоким пролиферативным потенциалом и независимостью от регулирующих влияний эритропоэтина. Насыщение организма плода железом происходит трансплацентарно. Дифференцировка гранулоцитов и макрофагов становится интенсивной только при становлении костномозгового кроветворения. В составе костного мозга над предшественниками эритропоэза постоянно и значительно преобладают миелоидные элементы. Абсолютное количество лейкоцитарного пула пуповинной крови составляет до 109/л, мононуклеарная фракция лейкоцитов в пуповинной крови составляет у доношеных приблизительно 44 %, а у недоношенных – 63 %, фракция гранулоцитов составляет у доношенных детей 44 %, у недоношенных – 37 %. Следующей ступенью дифференцировки в направлении миелопоэза является возникновение клетки – предшественницы миелоидного кроветворения, затем следуют бипотентные клетки, далее унипотентные. Завершают этапы морфологически различимые промежуточные и зрелые клетки всех рядов костномозгового кроветворения. После рождения в связи с установлением внешнего дыхания гипоксия сменяется гипероксией, выработка эритропоэтинов снижается, подавляется эритропоэз, более того, развивается гемодилюция благодаря быстрому увеличению массы тела. Количество гемоглобина и эритроцитов снижается.

3. Семиотика поражения системы крови и органов кроветворения

Синдром анемии. Под анемией понимают снижение количества гемоглобина (менее 110 г/л) или числа эритроцитов (менее 4 х 1012 г/л). В зависимости от степени снижения гемоглобина различают легкие (гемоглобин 90-110 г/л), среднетяжелые (гемоглобин 60–80 г/л), тяжелые (гемоглобин ниже 60 г/л) формы анемии. Клинически анемия проявляется различной степенью бледности кожи, слизистых оболочек. При постгеморрагических анемиях отмечаются:

1) жалобы больных на головокружение, шум в ушах;

2) систолический шум в проекции сердца;

3) шум «волчка» над сосудами.

У детей первого года жизни чаще отмечаются железодефицитные анемии, у детей школьного возраста – постгеморрагические, развивающиеся после выраженных или скрытых кровотечений – желудочно-кишечных, почечных, маточных.

Для определения регенераторной способности костного мозга определяют число ретикулоцитов. Их отсутствие в периферической крови указывает на гипопластическую анемию. Характерно и обнаружение пойкилоцитов – эритроцитов неправильной форм, анизоцитов – эритроцитов разной величины. Гемолитические анемии, врожденные или приобретенные, клинически сопровождаются повышением температуры тела, бледностью, желтухой, увеличением печени и селезенки. При приобретенных формах размеры эритроцитов не изменены, при гемолитической анемии Минковского-Шофара выявляется микросфероцитоз.

Синдром гемолиза наблюдается при эритроцитопатиях, в основе которых лежит снижение активности ферментов в эритроцитах. Гемолитическая болезнь новорожденных обусловлена антигенной несовместимостью эритроцитов плода и матери либо по резус-фактору, либо по системе АВО, причем первая форма протекает более тяжело. Эритроциты проникают в кровоток матери и вызывают выработку гемолизинов, которые по мере увеличения гестационного возраста трансплацентарно переходят к плоду и вызывают гемолиз эритроцитов, что при рождении проявляется анемией, тяжелой желтухой (вплоть до ядерной), увеличением печени и селезенки.

При особо тяжелых формах может произойти гибель плода.

Синдромы лейкоцитоза и лейкопении выражаются как в увеличении лейкоцитов (> 10 х 109/л – лейкоцитоз), так и в их снижении (< 5 х 109/л – лейкопения). Изменение числа лейкоцитов может происходить за счет нейтрофилов или лимфоцитов, реже за счет эозинофилов и моноцитов. Нейтрофильный лейкоцитоз наблюдается при сепсисе, гнойно-воспалительных заболеваниях, причем характерен и сдвиг лейкоцитарной формулы влево до палочкоядерных и юных форм, реже – миелоцитов. При лейкозах может наблюдаться особо высокий лейкоцитоз, характерной особенностью которого является наличие в периферической крови незрелых форменных элементов (лимфо– и миелобластов). При хроническом лейкозе лейкоцитоз особенно высок (несколько сотен тысяч), в формуле белой крови определяются все переходные формы лейкоцитов. Для острого лейкоза характерен в формуле крови hiatus leicemicus, когда в периферической крови присутствуют как особенно незрелые клетки, так и в небольшом числе зрелые (сегментоядерные нейтрофилы) без переходных форм.

Лимфоцитарный лейкоцитоз отмечается при бессимптомном инфекционном лимфоцитозе (иногда выше 100 х 109/л), коклюше (20 х 109/л), инфекционном мононуклеозе. Лимфоцитоз за счет незрелых клеток (лимфобластов) выявляется при лимфоидном лейкозе, относительный лимфоцитоз – при вирусных инфекциях (гриппе, ОРВИ, краснухе). Эозинофильные лейкемоидные реакции (нарастание эозинофилов в периферической крови) обнаруживаются при аллергических заболеваниях (бронхиальной астме, сывороточной болезни), глистной инвазии (аскаридозе), протозойных инфекциях (лямблиозе). При коревой краснухе, малярии, лейшманиозе, дифтерии, эпидемическом паротите выявляется относительный моноцитоз. Лейкопении развиваются чаще за счет снижения нейтрофилов – нейтропении, которая определяется у детей как снижение абсолютного количества лейкоцитов (нейтрофилов) на 30 % ниже возрастной нормы, они бывают врожденными и приобретенными, могут возникать после приема лекарственных средств, особенно цитостатиков – 6-меркаптопурина, циклофосфана, а также сульфаниламидов, в период выздоровления от брюшного тифа, при бруцеллезе, в период сыпи при коре и краснухе, при малярии. Лейкопении характеризуют и вирусные инфекции. Нейтропения в сочетании с тяжелой анемией отмечается при гипопластической анемии, относительная и абсолютная лимфопения – при иммунодефицитных состояниях.

Геморрагический синдром предполагает повышенную кровоточивость: кровотечения из слизистых оболочек носа, кровоизлияния в кожу и суставы, желудочно-кишечные кровотечения.

Типы кровоточивости

1. Гематомный тип характерный для гемофилии А, В (дефицит VIII, IX факторов). Клинически выявляются обширные кровоизлияния в подкожную клетчатку, под апоневрозы, в серозные оболочки, мышцы, суставы с развитием деформирующих артрозов, контрактур, патологических переломов, профузные посттравматические и спонтанные кровотечения. Развиваются через несколько часов после травмы (поздние кровотечения).

2. Петехиально-пятнистый, или микроциркуляторный, тип наблюдается при тромбоцитопениях, тромбоцитопатиях, при гипо– и дисфибриногенемии, дефиците X, V, II факторов. Клинически характеризуется петехиями, экхимозами на коже и слизистых оболочках, спонтанными или возникающими при малейшей травме кровотечениями: носовыми, десневыми, маточными, почечными. Гематомы образуются редко, нет изменений в опорно-двигательном аппарате, не наблюдается послеоперационных кровотечений, кроме после тонзиллэктомии. Опасны частые кровоизлияния в мозг, которым предшествуют петехиальные кровоизлияния.

3. Смешанный (микроциркуляторно-гематомный тип) отмечается при болезни Виллебранда и синдроме Виллибранда-Юргенса, так как дефицит коагуляционной активности плазменных факторов (VIII, IX, VIII + V, XIII) может сочетаться с дисфункцией тромбоцитов. Из приобретенных форм может быть вызван синдромом внутрисосудистого свертывания крови, передозировкой антикоагулянтов. Клинически характеризуется сочетанием двух обозначенных выше с преобладанием микроциркуляторного типа. Кровоизлияния в суставы происходят редко.

4. Васкулитно-пурпурный тип является результатом экссудативно-воспалительных изменений в микрососудах на фоне иммуноаллергических и инфекционно-токсических нарушений. Наиболее часто среди этой группы заболеваний встречается геморрагический васкулит (синдром Шенлейна-Геноха), при котором геморрагический синдром представлен симметрично расположенными (преимущественно на конечностях в области крупных суставов) элементами, четко отграниченными от здоровой кожи, выступающими над ее поверхностью, представленными папулами, волдырями, пузырьками, которые могут сопровождаться некрозом и образованием корочек. Возможно волнообразное течение, «цветение» элементов от багряного до желтого цвета с последующим мелким шелушением кожи. При васкулитно-пурпурном типе возможны абдоминальные кризы с обильным кровотечением, рвотой, макро– и микрогематурией.

5. Ангиоматозный тип характерен для различных форм телеангиоэктазий, наиболее часто – болезни Рандю-Ослера. Клинически нет спонтанных и посттравматических кровоизлияний, но имеются повторные кровотечения из участков ангиоматозно измененных сосудов – носовое, кишечное кровотечения, реже гематурия и легочное кровотечение.

Синдром увеличения лимфатических узлов

Лимфатические узлы могут увеличиваться при различных процессах.

1. Острое регионарное увеличение лимфатических узлов в виде местной реакции кожи над ними (гиперемия, отек), болезненности характерно для стафило– и стрептококковой инфекции (пиодермии, фурункула, ангины, отита, инфицированной раны, экземы, гингивита, стоматита). Если лимфатические узлы нагнаиваются, то температура повышается. Диффузное увеличение затылочных, заднешейных, тонзиллярных узлов отмечается при краснухе, скарлатине, инфекционном мононуклеозе, острых респираторно-вирусных заболеваниях.

У детей старшего возраста подчелюстные и лимфатические узлы особенно увеличены при лакунарной ангине, дифтерии зева.

2. При острых воспалениях лимфаденит имеет тенденцию к быстрому исчезновению, длительное время держится при хронических инфекциях (туберкулез чаще ограничивается шейной группой). Вовлеченные в туберкулезный процесс периферические лимфатические узлы плотные, безболезненные, имеют тенденцию к казеозному распаду и образованию свищей, после которых остаются неправильной формы рубцы. Узлы спаяны между собой, с кожей и подкожной клетчаткой. При диссеминированном туберкулезе и хронической туберкулезной интоксикации может наблюдаться генерализованное увеличение лимфатических узлов с развитием фиброзной ткани в пораженных лимфатических узлах. Диффузное увеличение малоболезненных лимфатических узлов до размера лесного ореха отмечается при бруцеллезе. Одновременно у этих больных отмечается увеличение селезенки. Из протозойных заболеваний лимфаденопатия наблюдается при токсоплазмозе (увеличении шейных лимфатических узлов). Генерализованное увеличение лимфатических узлов можно наблюдать при грибковых заболеваниях.

3. Лимфатические узлы увеличиваются также при некоторых вирусных инфекциях. Затылочные и заушные лимфатические узлы увеличиваются в продроме краснухи, позднее отмечается диффузное увеличение лимфатических узлов, при их пальпации отмечается эластическая консистенция, болезненность. Периферические лимфатические узлы могут быть умеренно увеличены при кори, гриппе, аденовирусной инфекции, они имеют плотную консистенцию и болезненны при пальпации. При инфекционном мононуклеозе (болезни Филатова) увеличение лимфатических узлов значительно в области шеи с обеих сторон, могут образовываться пакеты лимфатических узлов в других областях. Увеличение регионарных лимфатических узлов с явлениями периаденита (спаянность с кожей) обнаруживается при болезни «кошачьей царапины»), что сопровождается ознобом, умеренным лейкоцитозом, нагноение происходит редкое.

4. Лимфатические узлы могут увеличиваться при инфекционно-аллергических заболеваниях. Аллергический субсепсис Висслера-Фанкони проявляется диффузной микрополиаденией.

В месте введения сывороточного чужеродного белка может возникнуть регионарное увеличение лимфатических узлов, возможна и диффузная лимфаденопатия.

5. Значительное увеличение лимфатических узлов наблюдается при заболеваниях крови. Как правило, при острых лейкозах отмечается диффузное увеличение лимфатических узлов. Оно проявляется рано и больше всего выражено в области шеи. Его размеры не превышают размеры лесного ореха, но при опухолевых формах могут быть значительными (увеличиваются лимфатические узлы шеи, средостенья, других областей, они образуют большие пакеты). Хронический лейкоз – миелоз – у детей встречается редко, увеличение лимфатических узлов выражено нерезко.

6. При опухолевом процессе лимфатические узлы увеличиваются часто, они могут становиться центром первичных опухолей или метастазов в них. При лимфосаркоме увеличенные лимфатические узлы прощупываются в виде больших или малых опухолевых масс, которые затем прорастают в окружающие ткани, теряют подвижность, могут сдавливать окружающие ткани (происходят отек, тромбоз, паралич). Увеличение периферических лимфатических узлов является основным симптомом при лимфогранулематозе: увеличиваются шейные и подключичные лимфатические узлы, которые представляют собой конгломерат, пакет с нечетко определяемыми узлами. Они вначале подвижны, не спаяны между собой и окружающими тканями. Позднее они могут быть связанными между собой и подлежащими тканями, становятся плотными, иногда умеренно болезненными. В пунктате обнаруживаются клетки Березовского-Штернберга. Увеличенные лимфатические узлы могут быть обнаружены при множественной миеломе, ретикулосаркоме.

7. Ретикулогистиоцитоз «Х» сопровождается увеличением периферических лимфатических узлов. Детский «лимфатизм» – проявление особенности конституции – сугубо физиологическое, абсолютно симметричное увеличение лимфатических узлов, сопутствующее росту ребенка. В возрасте 6-10 лет общая лимфоидная масса детского организма может вдвое превышать лимфоидную массу взрослого человека, в дальнейшем происходит ее инволюция. К числу проявлений пограничного состояния здоровья можно отнести гиперплазию вилочковой железы или периферических лимфатических желез. Значительная гиперплазия вилочковой железы требует исключения опухолевого процесса, иммунодефицитных состояний. Значительная гиперплазия вилочковой железы может развиться у детей с заметно ускоренным физическим развитием, перекормом белком. Такой «акселерационный» лимфатизм отмечается у детей конца первого, второго года, редко в 3–5 лет.

Аномалией конституции следует считать лимфатико-гипопластический диатез, при котором увеличение вилочковой железы и в небольшой степени гиперплазия периферических лимфатических узлов сочетаются с небольшими показателями длины и массы тела при рождении и последующим отставанием скорости роста и прибавок веса тела. Такое состояние является последствием внутриутробной инфекции или гипотрофии, нейрогормональной дисфункции. В случаях, когда такая дисфункция приводит к снижению резервов или глюкокортикоидной функции надпочечников, ребенок может иметь гиперплазию вилочковой железы.

Оба вида лимфатизма – и макросоматический, и гипопластический – имеют повышенный риск злокачественного течения интеркуррентных, чаще респираторных инфекций. На фоне гиперплазии вилочковой железы имеется риск скоропостижной смерти.

Синдром лимфатизма, напоминающий по клинике детский лимфатизм, но с большей степенью гиперплазии лимфатических образований и с нарушениями общего состояния (такими как плач, беспокойство, неустойчивость температуры тела, насморк), развивается при респираторной или пищевой сенсибилизации.

В последнем случае за счет увеличения мезентериальных узлов возникает картина регулярной колики со вздутием живота, затем увеличиваются миндалины и аденоиды.

Диагноз конституционального лимфатизма требует обязательного исключения других причин лимфоидной гиперплазии.

Синдром недостаточности костномозгового кроветворения, или миелофтиз, может развиться остро при поражении проникающей радиацией, индивидуальной высокой чувствительности к антибиотикам, сульфаниламидам, цитостатикам, противовоспалительным или обезболивающим средствам. Возможно поражение всех ростков костномозгового кроветворения. Клинические проявления: высокая лихорадка, интоксикация, геморрагические сыпи или кровотечения, некротическое воспаление и язвенные процессы на слизистых оболочках, локальные или генерализованные проявления инфекции или грибковых заболеваний. В периферической крови наблюдается панцитопения при отсутствии признаков регенерации крови, в пунктате костного мозга – обеднение клеточными формами всех ростков, картина клеточного распада. Чаще недостаточность кроветворения у детей протекает как медленно прогрессирующее заболевание.

Конституциональная апластическая анемия (или анемия Фанкони) чаще выявляется после 2–3 лет, дебютирует моноцитопенией, анемией или лейкопенией, тромбоцитопенией. Клинически проявляется общей слабостью, бледностью, одышкой, болями в сердце, упорными по течению инфекциями, поражениями слизистой оболочки полости рта, повышенной кровоточивостью. Костномозговой недостаточности сопутствуют множественные скелетные аномалии, особенно типично аплазия радиуса на одном из предплечий. Размеры циркулирующих эритроцитов увеличены. Приобретенная недостаточность кроветворения наблюдается при недостаточности питания, при большой скорости потерь клеток крови или их разрушении. Низкая эффективность эритропоэза может возникать при недостаточности стимуляторов эритропоэза (гипоплазии почек, хронической почечной недостаточности, недостаточности щитовидной железы.

Алиментарно-дефицитные, или нутритивные, анемии развиваются при белково-энергетической недостаточности, при несбалансированности обеспечения детей раннего возраста комплексом необходимых нутриенов, особенно железом. При преждевременных родах у детей отсутствуют необходимые новорожденному депо жировых энергетических веществ, в частности Fe, Cu, витамина В12. Гемоглобинопатии у детей в Африке, Азии, Среднего Востока обусловлены носительством и генетической наследуемостью аномальных структур гемоглобина (серповидно-клеточной анемией, талассемией). Общие проявления гемоглобинопатий – хроническая анемия, сплено– и гепатомегалия, гемолитические кризы, полиорганные повреждения в результате гемосидероза. Острые лейкозы – самая частая форма злокачественных новообразований у детей, они возникают в основном из лимфоидной ткани, чаще в возрасте 2–4 лет.

Клинически выявляются признаки вытеснения нормального гемопоэза с анемией, тромбоцитопенией, геморрагическими проявлениями, увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов.

Ключевым моментом в диагностике является констатация разрастания анаплазированных гемопоэтических клеток в миелограмме или костных биоптатах.

Гемопоэз у эмбриона и плода

Первое образование крови у зародыша происходит в желточном мешке из клеток мезенхимы одновременно с развитием сосудов. Это – первый, так называемый ангиобластический период кроветворения. Кровяные островки окружают со всех сторон развивающийся зародыш.

Как выяснено, в мезенхиме зародыша, а также во внеэмбриональной мезенхиме у высших позвоночных и у человека из подвижных мезенхимных клеток очень рано (очевидно, в связи с тем, что мезенхима раньше всех других тканей принимает участие в обмене веществ) обособляются зачатки кровяной ткани, или кровяные гистиобласты (мезобласты) и гемоцитобласты. В кровяных островках мезенхимы клетки, округляясь или высвобождаясь из синцитиальной связи, преобразуются в первичные кровяные клетки. Клетки, ограничивающие кровяные островки, становятся плоскими пластинками и, соединяясь наподобие эпителиальных клеток, образуют стенку будущего сосуда. Эти уплощенные клетки получили название эндотелиальных клеток.

В кровяных островках найдены также предшественники тромбоцитов, мегакариоциты, которые тоже происходят от мезобластов.

После образования первых кровеносных сосудов мезенхима уже состоит из двух частей: кровеносного русла с жидким содержимым, в котором взвешены свободные кровяные клетки, и окружающий мезенхимы синцитиального строения, в которой также имеются подвижные клетки.

Первичные гемогистиобласты (мезобласты), дифференцирующие в кровяных островках, представляют собой довольно крупные клетки округлой формы с базофильной цитоплазмой и ядром, в котором хорошо заметные крупные глыбки хроматина. Эти клетки совершают амебоидные движения. Первичные кровяные клетки усиленно размножаются митотически, и значительное большинство их превращается в первичные эритробласты – мегалобласты.

Количество первичных эритробластов, продолжающих размножаться митотически, все время увеличивается, но одновременно с размножением нарастает пиктонизация ядра и первичные эритробласты, теряя ядро, превращаются в первичные крупные эритроциты – мегалоциты.

Однако некоторая часть первичных клеток остается в недиффиренцированном состоянии и дает начало гемоцитобластам – родоначальным элементам всех последующих кровяных клеток.

Из гемоцитобластов еще в сосудах желточного поля развиваются вторичные (окончательные) эритробласты, которые впоследствии синтезируют гемоглобин и становятся окончательными, или вторичными, нормобластами. В кровяных островках формируются сосудистые каналы, объединяющиеся в конечном счете в сеть кровеносных сосудов. Эта сеть примитивных кровеносных сосудов на ранних этапах содержит первичные эритробласты и гемоцитобласты,а на более поздних – зрелые эритробласты и эритроциты.

Развитие эритроцитов в раннем эмбриональной периоде характеризуется тем, что оно протекает внутри образующихся сосудов. Гранулоциты образуются из гемобластов, располагающихся вокруг, сосудов. На этом заканчивается ангиобластический период кроветворения. Желточный мешок на 4 – 5-й неделе подвергается атрофии и кроветворная функция сосудов постепенно прекращается.

С этого времени начинается собственно эмбриональное кроветворение : местом образования эритроцитов и лейкоцитов становятся печень, костный мозг, лимфатические узлы.

У созревающего эмбриона и в дальнейшей постнатальной жизни развитие гемоцитобластов и эритробластов из эндотелия сосудов уже не происходит. Кровообразование имеет место в ретикулярной адвентиции, где гистиоциты превращаются в эритробласты.

Эмбриональная мезенхима. Дополнительную роль в раннем эмбриональном гемопоэзе непосредственно в полости тела играют первичные мезенхимные клетки, особенно в районе передней прекардиальной мезенхимы. Малая часть мезенхимных клеток развивается в эритробласты, мегакариоциты, гранулоциты и фагоцитирующие клетки, аналогичные соответствующим клеткам взрослых. Количество этих клеток невелико, и больших разрастаний клеток крови, подобных кроветворным островкам желточного мешка, в мезенхиме полости тела не формируется. Стволовые клетки, располагающиеся среди этих гемопоэтических клеток (вне желточного мешка), вероятно, играют главную роль в генерации последующих поколений гемопоэтических клеток у плода и в постнатальном периоде, хотя относительный вклад первичных стволовых клеток, находящихся в желточном мешке и вне его, в более поздний гемопоэз пока не ясен.

Кроветворение в печени . У эмбриона (приблизительно 3 – 4-й неделе жизни) закладывается печень путем всасывания железистого эпителия двенадцатиперстной кишки в мезенхимную ткань.

У человека, начиная примерно со стадии 12 мм эмбриона (возраст 6 нед), гемопоэз постепенно перемещается в печень. Печень скоро становится основным местом гемопоэза и является активной в этом отношении до момента рождения. Поскольку эндотермальные тяжи печени формируются в поперечные перегородки, они сталкиваются с блуждающими мезенхимными клетками с морфологией лимфоцитов. Эти маленькие круглые лимфоидные клетки, называемые лимфоцитоидными блуждающими клетками, в последствии улавливаются между первичными печеночными эндотермальными тяжами и эндотелиальными клетками врастающих капилляров. Они образуют гемоцитобласты, подобные таковым в желточном мешке. Эти гемоцитобласты вскоре формируют очаги гемопоэза, аналогичные кровяным островкам желточного мешка, где вторичные эритробласты образуются в больших количествах. Вторичные эритробласты впоследствии делятся и дифференцируются в зрелые эритроциты, при этом происходят активация синтеза гемоглобина и потеря клеточного ядра. Хотя зрелые эритроциты обнаруживаются в печени эмбриона уже в возрасте 6 нед, в значимом количестве они появляются в циркуляции гораздо позднее. Таким образом, к четвертому месяцу жизни плода большинство циркулирующих эритроцитов представлено вторичными зрелыми формами. Мегакариоциты также, вероятно, образуются из гемоцитобластов в печени эмбриона и плода. В эмбриональной печени находят гранулоцитарные клетки, но развиваются они, видимо, не из гемоцитобластов, а непосредственно из блуждающих лимфоцитоидных клеток.

У человека кроветворение в печени прекращается обычно к концу внутриутробного периода, и тогда костный мозг остается единственным органом, где происходит эритро- и миелопоэз. На 5-м месяце внутриутробной жизни в связи с накоплением в печени плода гемопоэтических веществ, поступающих из материнского организма, мегалобластическое кроветворение окончательно сменяется нормобластическим.

Кроветворение в костном мозгу. В конце 3-го месяца жизни эмбриона закладываются одновременно костный мозг и селезенка.

Эмбриональный костный мозг и миелопоэз. Различные кости у эмбриона образуются не одновременно. Раньше других – длинные кости добавочного скелета. Первоначально формируется хрящевая модель каждой кости. Центральное ядро диафиза впоследствии оссифицируется, и вскоре вслед за врастанием мезенхимных клеток из периоста развивается область костной резорбции. Процесс движения мезенхимных клеток сопровождается врастанием внутрь капилляров. Количество мезенхимных клеток продолжает увеличиваться за счет непрерывного притока новых клеток, а также делением тех, которые уже находятся внутри недавно сформировавшейся костномозговой полости. Они нарабатывают неклеточный материал, или матрикс, заполняющий развивающуюся полость кости. Из этих ранних костномозговых мезенхимных клеток образуются клетки, морфологически сходные с гемоцитобластами печени и желточного мешка. Аналогично последним, они дают начало мегакариоцитам и эритроидным клеткам, а также миелоидным, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Эмбриональный костный мозг заметно отличается от центров более раннего развития гемопоэза тем, что образование миелоидных клеток идет здесь особенно энергично и доминирует в гемопоэзе. Процесс формирования ранних миелоидных клеток, или миелопоэз, начинается в центральной части костномозговой полости и распространяется оттуда, чтобы в конечном счете захватить всю полость кости. Эритропоэз в эмбриональном костном мозге развивается немного позже и в основном смешивается с процессом миелопоэза, так что среди большинства созревающих клеток миелоидной линии можно наблюдать малые очаги эритропоэза. После рождения у человека гемопоэз в печени прекращается, но продолжается в костном мозге всю оставшуюся жизнь.

Лимфопоэз. Лимфоидные элементы в организме зародышей позвоночных появляются позднее эритроцитов и гранулоцитов. Первые зачатки лимфатических узлов возникают в области шейных лимфатических мешков. В самом раннем периоде (у человеческого зародыша около 3 месяцев) образование лимфоцитов происходит следующим образом. В мезенхиме стенки лимфатического мешка начинают обособляться подвижные гемогистиобласты прямо из мезенхимного синцития. Последний преобразуется в ретикулярную кровь, в петлях которой накапливаются различные свободные элементы: гемогистиобласты, гемоцитобласты, макрофаги и лимфоциты.

На ранних стадиях развития зачатков лимфатических узлов в них наблюдается присутствие эритробластов и миелоидных элементов, однако размножение этих форм быстро подавляется образованием лимфоцитов.

Эмбриональный тимус развивается как производное третьего жаберного кармана. Тимический эпителий заполняется блуждающими мезенхимальными клетками, которые начинают быстро размножаться и деффиринцироваться в димфоциты. Одновременно в тимусе формируется незначительное количество эритроидных и миелоидных клеток, но преобладает процесс лимфопоеза. Лимфоциты образующиеся в этом органе, представляют собой особый класс лимфоцитов со специальной функцией – участие в клеточном иммунитете.

Селезенка. В петлях пульпы заложены крупные клетки ретикулярного происхождения. Между петлями ретикулярной ткани пульпы проходят венозные синусы с активным эндотелием. Развитие лимфатических очагов в селезенке происходит позднее: вокруг мелких артерий из адвентициальной ткани и периваскулярной мезенхимы развивается ретикулярная аденоидная ткань с большим количеством лимфоцитов в ее петлях (зачатки лимфатических фолликулов).

Костный мозг . Красный костный мозг составляет 50% общей массы всей костномозговой субстанции, включающей жировой костный мозг, и по всему весу соответствует примерно весу наибольшего органа человека – печени (1300 – 2000 г).

У детей в костях преобладает красный костный мозг; начиная с 7 лет в диафизах длинных костей появляется жировой костный мозг. С 20 лет кроветворный красный костный мозг ограничивается эпифизами длинных костей, короткими и губчатыми костями. В старости в связи с развитием возрастного остеосклероза красный костный мозг местами замещается желтым (жировым) костным мозгом.

Костномозговая ткань. Костномозговая ткань представляет собой нежно-петлистую сеть, состоящею из разветвляющихся ретикулярных клеток, анастомозирующих между собой при помощи тончайших коллагеновых фибрилл; в петлях этой сети содержатся костномозговые элементы, а также жировые клетки. Ретикулярная сеть (строма костного мозга) более выражена в жировом костном мозгу; она особенно заметна при патологических состояниях, сопровождающихся атрофией кроветворной ткани и пролиферацией элементов крови.

Очень богатая кровеносная система костного мозга является замкнутой в том смысле, что непосредственного смывания кроветворной паренхимы кровью не происходит. Это в нормальных условиях препятствует выхождению незрелых клеточных элементов в периферическую кровь.

Среди ретикулярных элементов костного мозга различают следующие формы.

1. Недифференцированная клетка, малая лимфоидно-ретикулярная клетка , имеющая характерную грушевидную, хвостатую или веретенообразную форму, отрываясь от ретикулярного синцития, морфологически трудно отличима от узкопротоплазменных лимфоцитов.

2. Большая лимфоидно-ретикулярная клетка – молодая, функционально активная клетка, встречающаяся большей частью при регенераторных процессах.

3. Фагоцитирующая большая ретикулярная клетка – макрофаг. Клетка эта неправильной формы, с широкой светло-голубой цитоплазмой и малым, круглым, эксцентрически расположенным ядром. Она содержит азурофильные зерна, фагоцитированные ядра, эритроциты (эритрофаг) и глыбки пигмента (пигментофаг), жировые капли (липофаг) и т. д.

4. Костномозговая жировая клетка. Жировая клетка, происходя из ретикулярной, может при потере ею жира возвращаться в первоначальное состояние и вновь получать свойственные ретикулярной клетки потенции, в частности и способность продуцировать элементы крови. Клинические наблюдения подтверждают тот факт, что очень бедный миелоидными элементами, но богатый жировыми клетками костный мозг сохраняет способность к физиологической регенерации.

5. Плазматическая клетка, плазмоцит. Плазматические клетки встречаются в нормальном костномозговом пунктате в незначительном количестве, составляя, по данным разных авторов, от 0,1 до 3%.

О плазматических клетках будет сказано ниже, в последующих лекциях.

Таким образом, во всех гемопоэтических органах эмбриона и плода происходят тождественные процессы. Циркулирующие первичные гемопоэтические стволовые клетки расселяются в специфической тканевой нише способом, который до конца еще не понят. Там они дифференцируются в клетки, распознаваемые как гемопоетические предшественники. Эти эмбриональные гемопоэтические предшественники, вероятно, способны к мультилинейной дифференцировке, но в каждом конкретном месте процесс гемопоэза может быть нацелен на формирование определенной линии клеток, возможно, под влиянием локального микроокружения. Различные очаги эмбрионального гемопоэза активны только на соответствующих этапах развития. За этой активацией следует программированая инволюция. Исключение составляет костный мозг, который сохраняется как основной центр гемопоэза у взрослых. Лимфатические узлы, селезенка, тимус и другие лимфоидные ткани продолжают выполнять лимфопоэтическую функцию и у взрослого человека.

ЗАНЯТИЕ №6

ТЕМА: Особенности кроветворения у детей. Показатели крови в различные возрастные периоды. Анемии у детей. Понятие об иммунитете. Геморрагический синдром. Вазопатии, тромбоцитопатии, тромбоцитопении, коагулопатии. Врачебная тактика.

Кроветворение в период внутриутробного развития

Эмбриональное кроветворение начинается очень рано: к концу 2 – началу 3 недели гестации, проходит с различной интенсивностью, со сменой преимущественной локализации кроветворения в различные гестационные сроки. Его характерными особенностями можно считать следующее:

– последовательное изменение тканей и органов, являющихся основными плацдармами формирования элиментов крови,-желточный мешок, печень, селезенка, тимус, л/у и, наконец, костный мозг;

– изменение типа кроветворения и продуцируемых клеток – от мегалобластического к нормобластическому.

В период в/утробного развития топографически можно выделить 4 этапа гемопоэза:

1) мезобластический (внеэмбриональный)

2) печеночный (экстрамедулярный)

3) селезеночный (экстрамедулярный)

4) костномозговой

Мезобластический этап Тип кроветворения – мегалобластический. Кроветворения возникает в желточном мешке, стебле хориона к концу 2-й началу – 3-й недели гестации. Из периферических клеток желточного мешка образуются сосуды, а из центральных – гемопоэтические клетки, которые имеют овальную форму, крупные размеры (до 30 мкм), базофильную цитоплазму, ядро с ядрышками. Их называют примитивными эритробластами (внешне похожи на мегалобласты). В этих клетках постепенно накапливается Hb. С 6-й недели гестации в крови эмбриона встречаются клетки без ядер – мегалоциты. В этот период происходит преимущественно эритропоэз, но уже можно обнаружить клетки-предшественницы всех гемопоэтических ростков, включая полипептонные стволовые клетки (отличаются повышенной способностью к самовоспроизведению). Т. о. в желточном мешке имеются клетки, способные дифференцироваться в различных гемопоэтических направлениях и именно из него клетки-предшественницы гемопоэза мигрируют в др. органы.

Начиная с 8-й недели гестации кроветворные островки в желточном мешке начинают регрессировать , и к 12-15-й недели из крови исчезают мегалобласты.

Печеночный этап (6-27 нед) гемопоэза возникает с 5-й недели гестации, и в период 3 – 6 мес. (пик в 12-20 нед.) гестации печень является главным гемопоэтическим органом и местм образования эритропоэтина (ЭП). Тип кроветворения – макро-нормобластический .

ЭП – гуморальный регулятор кроветворения (эритропоэа). Основным, но не единственным местом выработки являются почки. Основными продуцентами внепочечного ЭП являются макрофаги-моноциты. Вероятно, в неактивном состоянии он поступает в плазму, где под влиянием специфического фермента – эритрогенина – превращается в активный ЭП. Основным регулятором выработки ЭП является содержание О2 в крови, вернее его доступность для тканей. Метаболизм ЭП медленный. Около 10 % ЭП выделяется из организма с мочой.

Первоначально в печени происходит интенсивный эритропэз – к 9-10-й нед гестации до 93,4% ядерных клеток составляют примитивные эритробласты (первичные), которые постепенно замещаются вторичными эритробластами, и к 32-й нед эритроидные клетки составляют 40%.

В сроки 6-7 нед гестации в эмбриональной печени обнаруживаются эозинофилы (Э), базофилы (Б), моноциты (М), макрофаги и мегакариоциты. К 8-9-12 нед. мегалобласты исчезают из печени и кроветворение приобретает характер макро-нормобластический.

Лецкопоэз. Начиная с 8-9 нед обнаруживаются лимфоциты (Л) (0,14%), увеличиваясь к 22-27 нед до 10%. При 8-недельной гестации до 90% Л относятся к пре-В-клеткам, определяются В-Л, несущие поверхностные Ig M, в 11,5 нед появляются клетки, на поверхности которых определяются Ig G и Ig A.

Начиная с 18-20-й нед гестации гемопоэтическая активность печени постепенно снижается и к моменту рождения прекращается.

Селезеночный этап начинается с 12-й нед гестации. Первоначально определяются грануло-, эритро - и мегакариоцитопоэз (частично). С 15-й нед появляются В-Л.

В возрасте 19-25 нед гестации 85% клеток селезенки лимфоидной природы. Появляются Л с внутриклточным содержанием Ig M и Ig G. Интенсивный лимфопоэз продолжается в селезенке в течение всей жизни человека.

Гемопоэз в селезенке достигает своего максимума к 4-му месяцу гестации, затем идет на убыль и прекращается в возрасте 6,5 мес. в/утробного развития.

Снижение экстрамедулярного гемопоэза совпадает с появлением первых признаков костномозгового кроветворения.

У взрослого человека селезенка:

– плацдарм иммуногенеза , отвечающего за гуморальное, В-клеточное звено иммунитета, здесь в т. ч. вырабатываются IgG и M, антитела , аутоантитела.

– принимает участие в регуляции созревания и выхода из костного мозга клеток эритро - и гранулопоэза, тромбоцитов и лимфацитов.

– является органом кроверазрушения (в ретикулоэндотелии пульпы и синусов происходит разрушение стареющих эритроцитов (Er) и тромбоцитоа (Tr))

– учавствует в межуточном обмене железа (Fe), орган депонирования Fe.

– важное депо крови (вмещает 20% циркулирующей крови).

– гуморальным путем влияет на процесс обезъядривания Er; после спленэктомии появляются Er с тельцами Жолли.

Костномозговое кроветворение начинается с 3-го мес гестации и достигает максимума к 30 нед. с 20 нед. он является основным органом кроветворения и остается им до конца жизни человека. Тип кроветворения – макро-нормобластический .

В последние 10 нед в/утробного развития объем мозга существенно не изменяется.. Первоначально костный мозг возникает в телах позвонков длиной 95 мм. В 11-14 нед гестации в подвздошной кости определяются незрелые гемопоэтические клетки и эритроциты; через 23-27 нед выявляются элименты всех 3-х ростков кроветворения на всех стадиях развития.

В возрасте 13-14 нед в/утробного развития появляются первые очаги кроветворения в диафизах плечевой и бедренной кости. По мере роста скелета роль костномозгового кроветворения возрастает, через 30 нед костный мозг представлен всеми гемопоэтическими клетками, он становится главным источником образования клеток крови.

В пренатальный период весь костный мозг является крастным, т. е. гемопоэтическим. С 32-недельного возраста все промежутки костной ткани (т. е. все полости плоскихи трубчатых костей) заполнены гемопоэтической тканью, т. е объем костного мозга равен объему гемопоэтических клеток. К моменту рождения ребенка кроветворение практически полностью представленно костным мозгом. У новорожденного ребенка костный мозг составляет в среднем 1,4% от массы ребенка (у взрослого – 4,6%)

Начиная с первого года жизни в диафизах длинных трубчатых костей появляются жировые клетки (липолизация костного мозга), которые постепенно увеличиваются и в 12-14 лет красный костный. мозг исчезает из диафизов, а к 20-25 годам – из эпифизов трубчатых костей, и в 16-18 лет крастный костный мозг сохраняется только в телах позвонков, ребрах, грудине, костях таза, черепа. Наиболее активные участки кроветворения определяются в костях с большим содержанием губчатого вещества.

Жировое перерождение костного мозга продолжается в течение всей жизни, но не должно превышать 50-75%. Если оно составляет больше 75%, речь идет о патологическом гипопластическом состоянии кроветворения. % жирового перерождения костного мозга уточняется путем проведения трепанобиопсии. Клетки крови в костном мозге образуются вне сосудов (экстраваскулярно), достигнув зрелости поступают в общий поток крови через стенку эндотелиальных синусов.

В костном мозге происходят процессы лейкопоэза, эритропоэза и тромбоцитопоэза. В костном мозге существуют эритроидный, гранулоцитарно-моноцитарный и мегакариоцитарный ростки кроветворения, производящие соответствующие клетки.

Миелограмма

Пунктируют грудину, подвздошную кость ближе к позвоночнику, у новорожденных – пяточную кость. Делают 5 мазков

Бласты – 0-5%

Всего клеток нейтрофильного ряда – 36-66%

Всего клеток эозинофильного ряда – 0,5-12,6%

Всего клеток базофильного ряда – 0-1,8%

Лимфоциты – 11,8-33,4%

Моноциты – 0-7,8%

Всего клеток эритроидного ряда – 10-26%

Ядерные миелокариоциты – 60-400´109/л

Мегакариоциты – 40-200´109/л

С возрастом изменяется соотношение: Л больше, чем клеток эритроидного ряда;

Лецкозритробластическое соотношение – 3-4:1

Индекс созревания эритробластов – 0,8-0,9

Индекс созревания L – 0,6-0,9

Развитие лимфоидной ткани вилочковой железы происходит на 6-7-й нед гестации. Первые л/у появляются на 10-й нед, а лимфоидный аппарат кишечника – на 14-16-й нед. Первоначально в л/у определяется миелопоэз, который вскоре сменяется лимфоцитопоэзом. К моменту рождения у ребенка определяется 220 л/у. Однако окончательное формирование синусов и стромы л/у происходит в постнатальном периоде.

В примитивных эритрокариоцитах на ранних этапах онтогенеза обнаруживается Hb. У эмбриона до 5-6 нед гестации преобладает HbP (примитивный), который доминирует до 12 нед. Затем он быстро сменяется на HbF (фетальный) и после 12 нед гестации является основным. HbA (взрослого) начинает синтезироваться с 3-й нед гестации, возрастает медленно, и к моменту рождения не превышает 10-15%.

Показатели крови в различные возрастные периоды

Основным отличием состава форменных элементов крови плода является постоянное нарастание числа Er, содержания Hb, количества L. Если до 6 мес в/у развития в крови обнаруживается много незрелых элементов (эритробластов, миелобластов, про - и миелоцитов), то в последующие месяцы в периферической крови плода содержатся преимущественно зрелые элементы.

Красная кровь. Сразу после рождения у ребенка в крови отмечается повышенное содержание Hb и числа Er.

К рождению HbF составляет 60-80% (обладает большим сродством к О2)

В 1-е сутки Hb–180-240г/л и Er–6-8*1012/л

Со 2-го дня показатели Hb и Er снижаются, и в возрасте 9-15 дней в среднем составляют 188 г/л (134-198 г/л) и 5,41´1012/л соответственно. Максимальное снижение Hb отмечается к 10 дню, Er – к 5-7.

В 1 мес жизни Hb 107-171 г/л, Er 3,3-5,3´1012/л

Содержание Rt повышено в течение 1-х суток после рождения (5-6%), затем постепенно снижается и к 5-7 дню достигает минимальных значений. После года количество Rt =1%. Все это свидетельствует об интенсивном эритропоэзе. Транзиторный ретикулоцитоз бывает так же в 5-6 мес, что объясняется низким содержанием меди и железа в рационе питания до введения прикормов.

После рождения гипоксия сменяется гипероксией, что приводит к снижению выработки эритропоэтина, подавляется эритропоэз+укороченная жизнь Er (12 дней,)+склонность Er, содержащих HbF, к гемолизу. В результате этого после периода новорожденности число Er и Hb продолжает снижаться, причем в большей степени уменьшается количество Hb. Минимальных значений эти показатели достигают к 2-4 мес (Hb до 116-90 г/л, Er до3,0*1012/л) – “физиологическая анемия” , отмечается тенденция к гипохромии, уменьшение гемоглобинизации Er.

Физиологическое анемическое состояние обусловлено:

Переходом от HbF к HbА, с последующим гемолизом Er

Незрелостью эритроцитарного ростка костного мозга

Недостатком эритропоэтинов и слабой чувствительностью к ним клеток-предшественников

Истощением запасов Fe, интенсивным распадом Er, содержащих HbF.

Продолжительность жизни Er здорового взрослого человека составляет 120 дней.

Минимальная осмотическая резистентность Er снижена.

Затем в связи с повышением выработки эритропоэтина сначало числи Rt, а затем Er и Hb начинает воостанавливаться. К середине 1-го года жизни число Er превышает 4´10 12/л, а Hb – 110-120 г/л. В последующем в течение 1-го года жизни эти показатели не изменяются и мало отличаются от их уровня у взрослых.

Анемия в первые недели жизни диагностируется при уровне Hb <145 г/л Er < 4,5´10 12/л, гематокрита (Ht) < 0,4; на 3-4 нед жизни – при уровне Hb <120 г/л Er < 4,0´10 12/л

Показатели крастной крови у новорожденных характеризуются не только количественно, но и качественно. Отмечается анизоцитоз (5-7 дн.), макроцитоз, полихромазия, снижение осмотической резистентности Er, большее содержание в них Hb, много молодых форменных элементов, ядросодержащие Er (активный гемопоэз).

Белая кровь: Число L в первые часы жизни колеблется в широких пределах – от10 до 30´109/л. В течение 1-го, иногда 2-го дня жизни их число несколько увеличивается, а затем снижается, составляя в среднем 11´10 9/л. В последующие годы снижение L продолжается и в норме составляет 6,7 – 8,9´10 9/л.

С возрастом существенно изменяется L-формула. После рождения нейтрофилы (Н)=60-70%, Л–25-30% т. е луйкоцитарная формула (L-формула) сдвинута влево (до п/я, мегамиелоцитов, юных).Начиная со 2-го дня жизни снижается содержание Н и увеличивается число Л. В 5-6 дней их содержание выравнивается, составляя 40-44% (1-ый перекрест). У недоношенных несколько раньше (на 3-й день). Минимальное содержание с/я Н и максимальное число Л определяется в 5-6 мес (у недоношенных в 1-2 мес). После года число Н нарастает, а Л снижается и в возрасте 4-5 лет их содержание вновь выравнивается (2-ой перекрест). С 5 до 12 лет Н каждый год увеличиваются на 2%. В 14-15 лет содержание этих элементов такое же как у взрослых. Продолжительность жизни L в среднем составляет около 2-х недель.

Физиологические процессы гибели всех форменных элементов происходят в селезенке. СОЭ – 2-8 мм/ч

Особенности системы свертывания

Система свертывания крови – физиологическая система, поддерживающая кровь в жидком состоянии, благодаря динамическому равновесию свертывающих и противосвертывающих факторов.

Процесс гомеостаза обеспечивается 3-мя основными звеньями: сосудистым, плазменным и тромбоцитарным.

Сосудистое звено гомеостаза в основном заканчивает свое развитие к рождению. Однако, наблюдается повышенная ломкость и проницаемость капилляров, а так же снижение сократительной функции прекапилляров, что поддерживает высокий уровень обмена в-в, свойственный детям первых дней жизни. К концу периода новорожденности сосудистое звено гомеостаза=взрослым.

Плазменное звено гомеостаза :

Проакцеллирин (V фактор), антигемофильный глобулин А (VIII фактор), фибринстабилизирующий фактор (XIII) к рождению ребенка=взрослому

Витамин К-зависимый фактор, протромбин (II), проконвертин (VII), антигемофильный глобулин В (IX), фактор Стюарта-Пауэра (X) и факторы контакта (XI и XII) в первые часы жизни относительно низкие, особенно на 3 сут жизни. Зтем их активность возрастает, что объясняется, как достаточным поступлением витамина К, так и созреванием белковосинтетической функции печени.

Тромбоцитарное звено гомеостаза :-снижена функциональная активность (способность к агрегации) Tr, хотя их количество=взрослым.

Активность противосвертывающей системы изучена недостаточно. Известно, что у новорожденных имеется высокий уровень гепарина в течение первых 10 дней.

Фибринолитическая активность сразу после рождения увеличена и в течение нескольких дней снижается до уровня взрослого.

Снижен уровень плазминогена = взрослым к 3-6 мес.

Низкая активность факторов свертывания предохраняет новорожденных от тромбозов, которые могут возникнуть при повреждении тканей во время родов.

К концу 1-го года жизни показатели свертывающей и противосвертывающей систем =взрослым. Большие колебания отмечаются в пре - и пубертантный периодах.

Гемограмма недоношенного ребенка

Уровень Er и Hb =уровню доношенных детей с легкой тенденцией к снижению, выявляются эритробласты.

Анемия на 1-ой нед. жизни диагностируется при уровне Hb < 150 г/л

на 2-ой нед.–Hb < 130 г/л

на 3-ей нед.– Hb < 116 г/л

Лейоцитоз диагностируется при уровне L >35,0´10 9/л

Лейкопения –L<3,6´10 9/л

У недоношенных число L несколько меньше, чем у доношенных; I перекрест в лейкоцитарной формуле наблюдается на 3 день жизни, сдвиг формулы влево.

Может быть тенденция к снижению Tr, большой процент гигантских клеток.

СОЭ – 2-8 мм/ч

______________________________________________________________________________________

Гемограмма ребенка до 1 года

После периода новорожденности число Er и содержание Hb продлжает снижаться. Hb максимально снижается в 2-4 мес (физиологическая анемия), отмечается тенденция к гипохромии, уменьшение гемоглобинизации Er.

После 3-4 мес Hb повышается, достигая к 6 мес 110-140 г/л, к 1 году – 113-141 г/л.

У детей с возраста 1 мес и до 5-6 лет анемия диагностируется при уровне Hb < 110 г/л. колебания Er – 3,5-5,5´1012/л, отмечается анизоцитоз, полихроматофилия менее выражена, макроцитов практически нет.

Ретикулоциты (Rt) – 0,2-2,1 %.

Колебания L составляют 6,0-12,0´10 9/л (в среднем - 9,0´10 9/л). Лейкоцитоз диагностируется при уровне L > 15,0-17,0 ´10 9/л, лейкопения – при уровне L<6,0 ´10 9/л). В L - формуле преобладают Л (60-70%), М – 7-8%.

Гемограмма детей старше 1 года

Hb постепенно нарстает: до 5-6 лет составляет 110-140 г/л, старше 5 лет – 120-160 г/л. Анемия у детей старше 5-6 лет диагностируется при уровне Hb <120 г/л.

Колебания L составляют 4,0-9,0´109/л. Лейкоцитоз диагностируется при уровне L > 12,0´10 9/л, лейкопения – при уровне L<4,0 ´10 9/л).

В L – формуле в 4-5 лет число Н и Л уравнивается (2 перекрест), после 5 лет количество Л снижается, окончательное содержание Н 60-65% и Л – 25-30% устанавливается в препубертантном или пубертантном периоде.

Колебания Tr 150-400 ´10 9/л (в среднем 200-300 ´10 9/л). Тромбоцитопения наблюдается при снижении количества Tr < 150´10 9/л.

__________________________________________________________________________

Типы нормального гемоглобина

Hb – дыхательный пигмент, содержщийся в Er, с помощью которого осуществляется траспорт молекулярного О2 из легких к тканям. Молекула Hb состоит из 2 частей – гем (4%) и глобин (96%).

Hb Р (9-18 нед. гестации) соответствует периоду желточного кроветворения.

Hb F (8-13 нед.) к рождению составляет 75-80%, с 5 до 12 мес. снижается до 1-2%, характерен для периода печеночно-селезеночного этапа кроветворения.

Hb А состоит из Hb А1 (96-98%), Hb А2 (2-5%) и Hb А3 (0,5-1%). Характерен для периода костно-мозгового кроветворения.

MCV – средний объем Er в кубических микрометрах или фемтолитрах. MCV менее 80 фл расценивается как микроцитоз. Более 95 фл – макроцитоз (фл=10–5/л)

MCH – отражает аболютное содержание Hb в Er в пикограммах, этот показатель надежнее, чем расче ЦП. (N=27-32 пг/эритроцит)

MCHC – среднее насыщение Er гемоглобином и определяется делением концентрации Hb на величину Ht (N=32-36 г%). Снижение MCHC менее 31% отражает абсолютную гипохромию.

RDW – показатель анизоцитоза Er (показатель распределения Er по объему) (N=11,5-14,5%).

_______________________________________________________________________________________

Продолжительность жизни Er составляет 80-120дней, L – 1-3 недели (в среднем 2 недели), Tr – 8-11 дней.

Особенности иммунитета у детей

Иммунитет (И-т) – это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих в себе признаки чужеродной информации (статуса), приводит к ослаблению противоинфекционной резистентности, снижению противоопухолевой защиты, увеличению риска аутоимунных расстройств и заболеваний.

– обладают видовой специфичностью и низкой антигенной активностью

– их образование идет параллельно с проникновением вируса и началом лихорадочной реакции

– их продуцируют клетки, первично-поражаемые вирусами

– наиболее интенсивно продуцируются L

– проявляют свое действие на внутриклеточном этапе репродукции вируса (блокируют образование ДНК, необходимых для репликации вируса)

– обладают антитоксинным действием по отношению к экзо - и эндотоксинам

– низкие дозы И способствуют антителообразованию, а так же в какой-то степени активации клеточного звена И-та

– усиливают фагоцитоз

– модифицируют реакции специфического И-та.

Способность к образованию И сразу после рождения высокая, затем снижается у детей 1-го года жизни, и, постепенно увеличиваясь, достигает максимума к 12-18 годам.

Система комплемента (СК) – сложная система белков сыворотки крови, включает 9 компонентов и 3 ингибитора, состоит из 2-х параллельных систем: классической и альтернативной (подсистема пропердина). Первая активируется С-реактивным белком и трипсин-подобными ферментами (ее участники обозначаются как «компоненты» системы буквой «С»), вторая – эндотоксинами и грибковыми антигенами (ее участники называются «факторами»).

Активированные компоненты СК усиливают фагоцитоз и лизис бактериальных клеток. В результате активации всей СК проявляется его цитолитическое действие. СК обладает защитной функцией, но может способствовать повреждению собственных тканей организма (при гломерулонефрите, СКВ, миокардите и др.).

Компоненты С2 и С4 синтезируются макрофагами, С3 и С4 – в печени, легких и в перитонеальных клетках, С1 и С5 – в кишечнике, С-ингибитор – в печени.

СК формируется между 8-й и 15-й нед гестации, но к моменту рождения уровень и активность в = ½ от уровня матери. В первую нед жизни уровень СК быстро нарастает, и в возрасте 1 мес = уровню взрослых.

Фагоцитоз (Ф) – наиболее древняя защитная реакция организма. Является ранним защитным механизмом плода. Система неспецифического иммунитета представлена циркулирующими фагоцитами (полиморфно-ядерные L, М, Э), а также фиксированными в тканях фагоцитами (макрофаги, клетки селезенки, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени, альвеолярные макрофаги легких, макрофаги лимфатических желез, клетки микроглии мозга). Различают микрофаги (Н) и макрофаги (М и мононуклеары).

Клетки этой системы появляются между 6-й и 12-й нед гестации.

Поглотительная способность фагоцитов у новорожденных развита достаточно, но завершенная фаза Ф еще не совершенна и формируется через 2-6 мес (незавершенный Ф), т. к уровень неферментных катионных белков (лизоцим, лактоферрин, миелопероксидаза и др.), участвующих в завершающей стадии Ф низкое. Уровень Ф, начиная с 1-го мес жизни и на протяжении жизни составляет 40%. Пневмококк Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae не подвергаются Ф Þ более высокая заболеваемость пневмониями у детей раннего возраста. Стафилококк и гонококк даже сохраняют способность размножаться в протолазме фагоцитов.

Специфический иммунитет. Способность к продукции а/т собственными клетками В-системы у плода начинается с 11-12 нед гестации. В целом в/у синтез Ig ограничен и усиливается лишь при ВУИ. Различают 5 классов Ig (А, М, G, E, D)

IgG (70-75%) синтезируются с 5-го мес в/у развития

– в их состав входят а/т, играющие ведущую роль в защите от многих вирусов (корь, оспа, бешенство) и бактерий преимущественно грамм (+), а так же от столбняк, малярия, антирезусные гемолизины, антитоксины (дифтирийный, стафилококковый)

– обладают вируснейтрализующим действием

– способны проходить через плаценту, начиная с 12-й нед гестации, эта способность нарастает с увеличением ее сроков

– возможен обратный переход IgG от плода к матери

– перекрест собственных и материнских IgG отмечается в 5-6 мес жизни (в течение первых 4-6 мес материнские IgG разрушаются и начинается синтез собственных)

– материнские IgG полностью исчезают к 1 году

– не всасываются через слизистую кишечника

– синтез медленный, уровня взрослого достигает к 5-6 годам

IgM (10%) защищают организм от инфекций. В его состав входят а/т против грамм (–) бактерий (шигелла, брюшной тиф), вирусов, а так же гемолизины системы АВО, ревматоидный фактор, противоорганные а/т

– обладают высокой агглютинирующей активностью и способны активировать СК по классическому пути

– в организме плода синтезируются первыми с 3-х мес в/у развития

– попадают в кровь ребенка только при повышенной проницаемости плаценты при гинекологических заболеваниях матери (эндомнтит)

– синтезируются В-Л

– уровня взрослого достигают к 4-5 годам

IgA (20%) образуется лимфоидными клетками слизистой оболочуи ЖКТ и дыхательной системы

– начинают синтезироваться с 7 мес в/у развития

– сыворотчные IgA участвуют в активации СК, в лизисе бактерий и клеток (Er)

– сывороточный IgA является источником для синтеза секреторного

– секркторный IgA до 1 мес практически отсутствует, следы появляются с 1-ой нед жизни

– секркторный IgA образуется лимфоидными клетками слизистой оболочки ЖКТ и дыхательной системы Þ участвуют в системе местного иммунитта

– являются первой линией защиты от инфекций

– в секретах слизистой носа на 1-ом мес жизни отсутсвует и очень медленно нарастает до 2 лет Þ частые ОРВИ

– обладают антисорбционным действием

– поступает с молоком матери

– уровня взрослого достигает к 10-12 годам

– много в молозиве, что компенсирует незрелость местного иммунитета кишечника

IgD (0,001 г/л) об их функции известно мало, обнаруживается в ткани миндалин, аденоидов Þ отвечает за местный иммунитет

– обладает антивирусной активностью

– активирует СК по альтернативному типу

– сроки в/у синтеза изучены недостаточно

– нарастает после 6 нед жизни

– уровня взрослого достигает к 5-10 годам

IgE (реагины) уровень низкий (в сыворотке крови имеет концентрацию 0,0033г/л), однако в пуповинной крови обнаруживается много Л, несущих IgE

– с 11 нед в/у развития синтезируется в печени и легких, а с 21 нед – в селезенке

– с IgE связывают наличие реагинов, участвующих в аллергических реакциях немедленного типа

– активируют макрофаги и Э, что может усиливать фагоцитоз или активность макрофагов (Н)

– с возрастом увеличивается концентрация IgE, что отражает увеличение после 1 года уровня заболеваемости аллергическими заболеваниями.

Иммунодефицитные состояния (ИДС)– нарушение нормального иммунного статуса, которое обусловлено дефицитом одного или мескольких механизмов иммунного ответа.

Недостаточность им-та может быть наследственной (или первичной) (т. е. генетически детерминированной), транзиторной (обусловленной замедлением созревания им-та, чаще гуморального звена) и приобретенной (или вторичной) (вследствие, например, длительного применения лекаоственных препаратов, особенно циостатиков).

Так же можно выделить клеточный, гуморальный, комплементарный иммунодефицит и несостоятельность фагоцитарной функции .

1) Для первичных ИДС по В-клеточной системы характерно:

– повторные и тяжелые гнойные заболевания, вызываемые стрептококками, пневмококками и гемофильной палочкой;

– относительно редки грибковые и вирусные поражения (кроме энтеровирусов и поиомиелита);

– диарейные болезни и рассторойства, связанные с лямблиозом;

– умеренное отставание в росте;

2) Для первичных ИДС Т-клеточной системы характерно:

– повторные тяжелые инфекции, вызываемые вирусами, грибковые осложнения и заболевания, инвазии простейшими, упорные гельминтозы;

– тяжелые осложнения на иммунизацию живыми вирусными вакцинами или вакциной BCG;

– частые диарейные расстройства;

– истощение, отставание в росте и развитии;

– концентрация опухолевых заболеваний в семье.

3) Для первичных фагоцитарных расстройств характерно:

– повторные кожные инфекции и грибковые поражения кожи. Наиболее вероятные возбудители: стафилококк, псевдомонас, кишечная палочка, из грибов – аспергиллиум;

4) Для недостаточности комплементарного характера характерно:

– повторные бактериальные инфекции, вызванные пиогенными возюудителями типа пневмококка или гемофильная палочка;

– необычная чувствительность и частота гонококковой и менингококковой инфекций;

– повторные тяжелые заболевания дыхательных путей и кожи;

– концентрация в семье случаев СКВ, ревматоидного артрита или гломерулонефритов.

Примеры первичной недостаточности клеточного им-та (Т-Л):

1. Синдром Di Georga (гипоплазия вилочковой железы) – аномалия развития, при которой имеется гипоплазия тимуса, паращитовидных желез и множество других пороков развития, включая ВПС. Сочетается с гипокальциемией. Обычно не наследуется. Возникает как результат эмбриопатии с поражением III и IV парафарингеальных жаберных карманов.

Клинически проявляется сразу после рождения тетание, пороками развития лица («рыбообразный рот», расщелина губы и неба, низко посаженные уши, выемка ушной раковины, гипертелоризм, микрогнатия, антимонголоидный разрез глаз), ССС, катарактой, рецидивирующими инфекциями легких и кишечника.

Параклиника: гипокальциемия, гиперфосфатемия, низкое кол-во Т-клеток, нормальное или высокое содержание В-Л и Ig.

У выживших детей (возможно спонтанное выздоровление) кол-во Т-клеток к 5 годам восстанавливается.

Прогноз зависит от своевременности диагностики, возможности корригировать ВПС и дефект Т-систмы (трансплацентация тимуса).

2. Дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы. Наследуется по аутосомно-рециссивному типу, мутация определена на 14-й хромосоме. У гомозигот ведет к накоплению большого кол-ва гуанозинтрифосфата, ингибирующего рибонуклотидредуктазу, а сл-но и синтез ДНК. Проявляется в возрасте от 6 мес до 7 лет (в первые годы жизни).

Клиника: отставание в развитии, явления спастического пареза и паралича, анемия (мегалобластическая, аутоиммунная или гипопластическая), повторяющиеся ДНК-вирусные инфекции (герпес, CMV), отит, диарея, склонность к судорогам, атаксия.

Параклиника: лимфоцитопения, низкий уровень мочевой к-ты в крови и моче, низкое кол-во Т-клеток при нормальном уровне В-Л и Ig.

3. Синдром коротконогих карликов.

4. Хронический слизисто-кожный кандидоз.

Примеры первичной недостаточности гуморального им-та (В-Л):

1. Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) , сцепленная Х-хромосомой

2. Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинеми

3. Синдром Блума наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется карликовым ростом, фотосенсибилизацией, аномалиями хромосом и высокой частотой злокачественных новообразований.

4. Транзиторная гипоглобулинемия

5. Селективный дефицит IgA

6. Дефицит секреторного компонента IgA

7. Селективный дефицит IgM

8. Гипогаммаглобулинемия с повышением уровня IgG

9. Селективный дефицит IgG

10. Дисгаммаглобулинемия

Комбинированная недостаточность гуморального и клеточного им-та.

1. Синдром Вискотта-Олдрича наследуется по рецессивному тип, сцепленному с Х-хромосомой и характеризуется триадой симптомов: рецидивирующие гнойные инфекции (отиты, поражения кожи, легких), геморрагический синдром (пурпура, мелена, носовые кровотечения) вследствие тромбоцитопении и экзема.

2. Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Барр) Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинически проявляется м-у 1-м и 3-м годами жизни: прогрессирующая мозжечковая атаксия, сочетающаяся с усиливающимся расширением лимфатических сосудов на ограниченных участках (телеангиэктазии), начиная сосудов коньюктивы, далее на слизистой оболочке рта и к 5 годам на коже.

Причины, приводящие к вторичным иммунодефицитам:

Врусные инфекции:

– вирус герпеса человека

– вирус Эпштейна-Барр

– ВИЧ-инфекция

Обменные заболевания:

– сахарный диабет

– недостаточность питания

– уремия

– серповидно-клеточная анемия

– недостаточность цинка

– множественная кокарбоксилазная недостаточность

Состояния с выраженной потерей белка:

– нефротический синдром

– энтеропатия с потерей белка

Другие состояния:

– маловесность и/или недоношенность

– лечение иммунодепрессивными препаратами

– злокачественные неопластические заболевания (OLL, ЛГМ, раковые новообразования вне лимфоидной системы)

– состояния после спленэктомии

– периодонтит

– повторные переливания крови

– нейтропении любой природы

– пересадка костного мозга

Кроветворение во внутриутробном периоде начинается в конце 3-й недели гестации в желточном мешке. Костномозговое кроветворение начи-нается с IV месяца, становясь к концу внутриутробного периода основным видом. В периферической крови плода постепенно нарастает число эритроцитов, лейкоцитов, содержание гемоглобина. До 6-го месяца внутриутробного развития в периферической крови обнаруживается много незрелых элементов, в последующие месяцы содержатся преимущественно зрелые. Дифференцировка В-лимфоцитов появляется на 9-12, Т-лимфоцитов – на 16-17 неделях гестации. В первые сутки после рождения относительное число лимфоцитов составляет: Т-50%; B-35%; O-15%. В крови плода и новорожденного первых часов жизни встречается много стволовых клеток; содержание клеток-предшественников в пуповинной крови в 6-8 раз выше, чем в аналогичном объеме пунктата костного мозга. Особенностью новорожденных детей является легкость возврата к экстрамедуллярному кроветворению. В онтогенезе происходит смена "пластов" - клонов кроветворных клеток, обусловливающая особенности системы крови в различные периоды.

Изменяется и состав гемоглобина. На 9-12 неделях в мегалобластах синтезируются эмбриональные гемоглобины Gower 1и Gower 2, которые заменяются фетальным (HbF), состоящим из двух α- и двух γ-цепей глобина, основной формой в пренатальном периоде. В связи с бедной оксигенацией крови плода, важное значение имеет более высокое сродство HbF к кислороду. С 3-й недели гестации начинается синтез гемоглобина взрослого (HbA), состоящего из двух α- и двух β-цепей, интенсивность которого увеличивается с возрастом плода. К рождению феталь-ный гемоглобин составляет 60-85%, а взрослый 15-40%. После рождения количество HbF в циркулирующей крови постепенно снижается, дости-гая к 4 мес 10-15% и к 3 годам уровня менее%.

Для красной крови новорожденных характерно повышенное содержание гемоглобина и эритроцитов, анизоцитоз и макроцитоз (средний объем эритроцита около 110 фл), содержание незрелых форм эритроцитов. Ретикулоцитоз, достигая 1,5-4,0%, начинает быстро понижаться после 2 суток. Начинается падение количества эритроцитов и гемоглобина за счет некоторого угнетения эритроидного ростка в течение-го месяца с нормали-зацией к году. Максимальное снижение показателей у доношенных детей происходит к 2,5-3 месяцам. Средний объем эритроцита уменьшается до 80 фл к 6 месяцам.

Значительно изменяются у детей общее число лейкоцитов и лейкоцитарная формула. В первые дни жизни лейкоцитарная формула сдвинута влево, преобладают нейтрофилы, функция которых у новорожденных снижена за счет уменьшения активности опсонинов плазмы. Изменения выражаются в падении числа нейтрофилов и увеличении количества Т- и В-лимфоцитов. На 5-й день жизни их число сравнивается (так называемый первый перекрест). Затем происходит дальнейшее возрастание числа лимфоцитов к 10-му дню. Таким образом, лейкоцитарная формула грудного ребенка характеризуется относительно большим количеством лимфоцитов и малым - нейтрофилов.

После года вновь начинает увеличиваться число нейтрофилов на фоне снижения лимфоцитов. В возрасте 5 лет происходит второй перекрест в лейкоцитарной формуле, когда число нейтрофилов и лимфоцитов вновь становится равным. В дальнейшем продолжается нарастание числа нейтрофилов. С 12-летнего возраста гемограмма не отличается от таковой взрослого человека. СОЭ в течение детства существенно не меняется.

Особенностями системы гемостаза к моменту рождения является относительно низкая активность витамин-К-зависимых факторов свертывания (II; VII; IX; X). Активность их снижается до 3-го дня, что может быть причиной развития геморрагической болезни новорожденных, затем начинает возрастать. Количество тромбоцитов практически не отличается от такового у взрослых, однако функциональная их активность в первые дни ниже.

Роль желточного мешка . Через некоторое время после оплодотворения яйца (2-3 нед) возникает эмбриональное кроветворение. Первые этапы этого процесса происходят в желточном мешке, где найдены недифференцированные клетки, называемые мезобластами, которые мигрируют в него из первичной полоски эмбриона. Мезобласты имеют высокую митотическую активность и впоследствии дифференцируются в клетки, называемые первичными эритробластами, несомненно родственные зрелым кровяным клеткам взрослого человека, а также первичным эндотелиальным клеткам, образующим сосудистую систему желточного мешка. В течение нескольких часов после миграции происходит деление и дифференцировка мезобластов желточного мешка до первичных эритроцитов. Большинство этих клеток ядросодержащие, некоторые же не имеют ядер. Но все они синтезируют гемоглобин, что обусловливает красноватый цвет хорошо различимых кровяных островков желточного мешка.
В кровяных островках найдены также предшественники тромбоцитов, мегакариоциты, которые тоже происходят от мезобластов. Другие мезобласты, видимо, дифференцируются в клетки, называемые гемоцитобластами.
У эмбрионов некоторых млекопитающих описана вторая стадия гемопоэза в желточном мешке. Она существует и у человеческих эмбрионов, но протекает не так энергично, как, например, у кролика, эмбриогенез клеток крови которого наиболее изучен. На второй стадии гемопоэза в желточном мешке гемоцитобласты дифференцируются в окончательные эритробласты, которые впоследствии синтезируют гемоглобин и становятся окончательными, или вторичными, нормобластами. Последние могут терять свои ядра и становиться окончательными эритроцитами. В кровяных островках формируются сосудистые каналы, объединяющиеся в конечном счете в сеть кровеносных сосудов. Эта сеть примитивных кровеносных сосудов на ранних этапах содержит первичные эритробласты и гемоцитобласты, а на более поздних - зрелые эритробласты и эритроциты. К концу третьей недели эмбрионального развития кролика гемопоэтическая активность кровяных островков падает, и процесс гемопоэза перемещается в печень.
Эмбриональная мезенхима . Дополнительную роль в раннем эмбриональном гемопоэзе непосредственно в полости тела играют первичные мезенхимные клетки, особенно в районе передней прекардиальной мезенхимы. Малая часть мезенхимных клеток развивается в эритробласты, мегакариоциты, гранулоциты и фагоцитирующие клетки, аналогичные соответствующим клеткам взрослых. Количество этих клеток невелико, и больших разрастаний клеток крови, подобных кроветворным островкам желточного мешка, в мезенхиме полости тела не формируется. Стволовые клетки, располагающиеся среди этих гемопоэтических клеток (вне желточного мешка), вероятно, играют главную роль в генерации последующих поколений гемопоэтических клеток у плода и в постнатальном периоде, хотя относительный вклад первичных стволовых клеток, находящихся в желточном мешке и вне его, в более поздний гемопоэз пока не ясен.
Печеночный период эмбрионального гемопоэза . У человека, начиная примерно со стадии 12 мм эмбриона (возраст 6 нед), гемопоэз постепенно перемещается в печень. Печень скоро становится основным местом гемопоэза и является активной в этом отношении до момента рождения. Поскольку энтодермальные тяжи печени формируются в поперечные перегородки, они сталкиваются с блуждающими мезенхимными клетками с морфологией лимфоцитов. Эти маленькие круглые лимфоидные клетки, называемые лимфоцитоидными блуждающими клетками, впоследствии улавливаются между первичными печеночными энтодермальными тяжами и эндотелиальными клетками врастающих капилляров. Они образуют гемоцитобласты, подобные таковым в желточном мешке. Эти гемоцитобласты вскоре формируют очаги гемопоэза, аналогичные кровяным островкам желточного мешка, где вторичные эритробласты образуются в больших количествах. Вторичные эритробласты впоследствии делятся и дифференцируются в зрелые эритроциты, при этом происходят активация синтеза гемоглобина и потеря клеточного ядра. Хотя зрелые эритроциты обнаруживаются в печени эмбриона уже в возрасте 6 нед, в значимом количестве они появляются в циркуляции гораздо позднее. Таким образом, к четвертому месяцу жизни плода большинство циркулирующих эритроцитов представлено вторичными зрелыми формами. Мегакариоциты также, вероятно, образуются из гемоцитобластов в печени эмбриона и плода. В эмбриональной печени находят гранулоцитарные клетки, но развиваются они, видимо, не из гемоцитобластов, а непосредственно из блуждающих лимфоцитоидных клеток.
Эмбриональный костный мозг и миелопоэз . Различные кости у эмбриона образуются не одновременно. Раньше других - длинные кости добавочного скелета. Первоначально формируется хрящевая модель каждой кости. Центральное ядро диафиза впоследствии оссифицируется, и вскоре вслед за врастанием мезенхимных клеток из периоста развивается область костной резорбции. Процесс движения мезенхимных клеток сопровождается врастанием внутрь капилляров. Количество мезенхимных клеток продолжает увеличиваться за счет непрерывного притока новых клеток, а также делением тех, которые уже находятся внутри недавно сформировавшейся костномозговой полости. Они нарабатывают неклеточный материал, или матрикс, заполняющий развивающуюся полость кости. Из этих ранних костномозговых мезенхимных клеток образуются клетки, морфологически сходные с гемоцитобластами печени и желточного мешка. Аналогично последним, они дают начало мегакариоцитам и эритроидным клеткам, а также миелоидным, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Эмбриональный костный мозг заметно отличается от центров более раннего развития гемопоэза тем, что образование миелоидных клеток идет здесь особенно энергично и доминирует в гемопоэзе. Процесс формирования ранних миелоидных клеток, или миелопоэз, начинается в центральной части костномозговой полости и распространяется оттуда, чтобы в конечном счете захватить всю полость кости. Эритропоэз в эмбриональном костном мозге развивается немного позже и в основном смешивается с процессом миелопоэза, так что среди большинства созревающих клеток миелоидной линии можно наблюдать малые очаги эритропоэза. После рождения у человека гемопоэз в печени прекращается, но продолжается в костном мозге всю оставшуюся жизнь.
Гемопоэз в селезенке эмбриона и плода . Последним важнейшим очагом гемопоэза, который образуется в эмбриональном периоде, является селезенка. Хотя сама селезенка формируется у человека намного раньше, циркулирующие гемопоэтические предшественники начинают заполнять ее примерно на четвертом месяце еременности. Вероятно в результате скопления большого объема крови селезенка плода становится центром гемопоэза до момента рождения, когда селезеночный эритропоэз постепенно прекращается. В целом миелопоэтическая активность селезенки эмбриона и плода сравнительно невелика. Позднее, в течение пятого месяца эмбрионального развития, формируется белая пульпа селезенки. Этот процесс связан с дифференцировкой мезенхимных клеток, которые группируются вокруг селезеночных артериол. Образование селезеночных лимфоцитов у эмбриона полностью пространственно отделено от центров эритропоэза в этом органе.
Другие места гемопоэза у эмбриона и плода . Эмбриональный тимус развивается как производное третьего жаберного кармана. Тимический эпителий заполняется блуждающими мезенхимными клетками, которые начинают быстро размножаться и дифференцироваться в лимфоциты. Одновременно в тимусе формируется незначительное количество эритроидных и миелоидных клеток, но преобладает процесс лимфопоэза. Лимфоциты, образующиеся в этом органе, представляют собой особый класс лимфоцитов со специальной функцией - участие в клеточном иммунитете. Лимфатические узлы развиваются как разрастания примитивных лимфатических сосудов, которые вскоре окружаются большим количеством мезенхимных клеток. Впоследствии эти клетки округляются и становятся похожими по виду на лимфоциты взрослого. Некоторые из мезенхимных клеток дают начало клеткам других линий, таких как эритроциты, гранулоциты, мегакариоциты, но это явление преходящее, поскольку основным процессом в тимусе является лимфопоэз.
Заключение . Во всех гемопоэтических органах эмбриона и плода происходят тождественные процессы. Циркулирующие первичные гемопоэтические стволовые клетки расселяются в специфической тканевой нише способом, который до конца еще не понят. Там они дифференцируются в клетки, распознаваемые как гемопоэтические предшественники. Эти эмбриональные гемопоэтические предшественники, вероятно, способны к мультилинейной дифференцировке, но в каждом конкретном месте процесс гемопоэза может быть нацелен на формирование определенной линии клеток, возможно, под влиянием локального микроокружения. Различные очаги эмбрионального гемопоэза активны только на соответствующих этапах развития. За этой активацией следует программируемая инволюция. Исключение составляет костный мозг, который сохраняется как основной центр гемопоэза у взрослых. Лимфатические узлы, селезенка, тимус и другие лимфоидные ткани продолжают выполнять лимфопоэтическую функцию и у взрослого человека.