Метотрексат-Эбеве – описание препарата, инструкция по применению, отзывы. Метотрексат Эбеве: инструкция по применению

L01BA01 Метотрексат

Фармакологическая группа

Антиметаболиты

Состав и форма выпуска

1 таблетка содержит метотрексата 2,5; 5 или 10 мг; в полипропиленовых флаконах по 50 шт., в коробке 1 флакон.1 мл раствора для инъекций — 10 мг; во флаконах по 1 или 5 мл, в коробке 1 флакон.1 мл концентрата для приготовления инфузий — 100 мг; во флаконах по 5, 10 или 50 мл, в коробке 1 флакон.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие - цитостатическое, противоопухолевое.

Считается антиметаболитом-антагонистом фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу и подавляет образование тетрагидрофолата, участвующего в биосинтезе нуклеиновых кислот (перенос одноуглеродистых фрагментов).

Фармакодинамика

Подавляет митоз, рост активно пролиферирующих тканей (в т.ч. костного мозга), тормозит прогрессирование опухолей.

Показания препарата Метотрексат-Эбеве

Острый лимфолейкоз, лимфогранулематоз, рак головы и шеи (плоскоклеточный), легкого, молочной железы; опухоли яичка и яичников; хорионэпителиома, саркомы мягких тканей, остеосаркома, саркома Юинга; ретинобластома; трофобластическая болезнь (моно- и комбинированная терапия), аутоиммунные заболевания, псориаз (при рефрактерности к др. видам лечения).

Противопоказания

Гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек; гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; инфекционные заболевания; язвы в полости рта и ЖКТ, послеоперационные состояния, беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано. На время лечения надлежит прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Тошнота, рвота, затрудненное глотание, гингивит, стоматит, изъязвления слизистых оболочек ЖКТ, геморрагии и др. нарушения со стороны пищеварительной системы и функции печени, миелосупрессия, иммуносупрессия, расстройства мочеполовой системы (нарушения мочеиспускания, электролитного баланса, детородной функции); кожные проявления (эритема, алопеция, акне и др.); головная боль, судороги и др. признаки поражения ЦНС, аллергические реакции.

Способ применения и дозы

Внутрь, перед едой, не разжевывая, запивая водой; в/м, в/в (болюс, инфузия), в/а, интратекально (субарахноидально). Дозировки подбирают индивидуально, в зависимости от заболевания, общего состояния и картины крови больного. Дозировки выше 100 мг/м2 поверхности тела вводят только в/в капельно (раствор или концентрат изначально разбавляют 5% раствором глюкозы до уровня 10 мг (500-1000 мл) и под защитой кальция фолината. Интратекально — 0,2-0,5 мг/кг (8-12 мг/м2) каждые 2-3 дня; после исчезновения (или уменьшения) симптомов интервал между введениями увеличивается до 1 нед, затем — до 1 мес; профилактически — каждые 6-8 нед. При псориазе, псориатическом артрите, аутоиммунных заболеваниях — 10-25 мг внутрь, еженедельно (вероятно также в/в или в/м введение в той же дозе); начальная дозировка — 2,5-5 мг, затем дозу увеличивают до 7,5-25 мг/нед (не более 30 мг/нед).

Меры предосторожности

Нужно контролировать состояние слизистой оболочки полости рта, функции печени и почек, периферическую кровь.

Литература

Pongracz N. et al. The tolerability and toxicity of methotrexate in the treatment of malignant bone tumours. Translation of the German original in: Arzneim.Forsch/Drug Res., 37 (I/4): 456-460, 1987.

Условия хранения препарата Метотрексат-Эбеве

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Метотрексат-Эбеве

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Форма выпуска препарата Метотрексат-Эбеве

раствор для инъекций 10 мг/мл; флакон (флакончик) 1 мл, пачка картонная 1;
раствор для инъекций 10 мг/мл; флакон (флакончик) 5 мл, пачка картонная 1;
раствор для инъекций 50 мг/5 мл; ампула темного стекла 5 мл, блистер 5, пачка картонная 1;
раствор для инъекций 10 мг/мл; ампула темного стекла 1 мл, блистер 10, пачка картонная 1;

Фармакодинамика препарата Метотрексат-Эбеве

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.

Фармакокинетика препарата Метотрексат-Эбеве

Всасывание

Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата и снижает Cmax. Тmax составляет 1-2 ч при приеме внутрь и 30-60 мин - при в/м введении.

Распределение

Связывание с белками плазмы - около 50%.

При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина.

Выведение

T1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) составляет 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч - при использовании высоких доз препарата.

Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.

Использование препарата Метотрексат-Эбеве во время беременности

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Противопоказания к применению препарата Метотрексат-Эбеве

Выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Почечная недостаточность;

Печеночная недостаточность;

Беременность;

Период грудного вскармливания;

Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат при асците, выпотах в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Побочные действия препарата Метотрексат-Эбеве

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко - энтерит, диарея, зрозивно-язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа), утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги, кома; при интратекальном введении метотрексата - головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при применении в высоких дозах), нарушение зрения.

Дерматологические реакции: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, yгри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), обострение радиационного дерматита.

Аллергические реакции; лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.

Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит, артралгия/миалгия.

Способ применения и дозы препарата Метотрексат-Эбеве

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально. Таблетки Метотрексат-Эбеве следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом ≥1 месяц. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь - по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

При псориазе внутрь, в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг/сут в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Передозировка препаратом Метотрексат-Эбеве

Лечение: немедленно, желательно в течение первого часа, следует начать введение специфического антидота - кальция фолината в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

При передозировке при интратекальном введении, следует сразу произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости. Возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения кальция фолината в высоких дозах.

Взаимодействия препарата Метотрексат-Эбеве с другими препаратами

При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными НПВС (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, дихлофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7.5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано.

При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

При одновременном применении метотрексата с поливитаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с применением динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

При одновременом применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию; при одновременном введении препарата с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Особые указания при приеме препарата Метотрексат-Эбеве

Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата.

Лекарственные формы, содержащие консерванты (бензиловый спирт), нельзя использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за пациентом для раннего выявления первых признаков токсических реакций.

Высокодозную терапию следует проводить только опытным химиотерапевтам, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4.2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией - до 2 л/сут.

Введение метотрексата в дозе ≥2 г/м3 следует осуществлять под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на ≥50% от первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза метотрексат назначают только пациентам с тяжелой формой болезни, которая не поддается другим видам терапии.

Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом следует периодически проводить анализ крови (1 раз в неделю), определять содержание лейкоцитов и тромбоцитов, проводить печеночные и почечные функциональные тесты.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом следует прервать во избежание развития геморрагического энтерита и гибели пациента вследствие прободения кишечника.

У пациентов с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому терапию препаратом следует проводить с особой осторожностью, с понижением доз.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у пациентов с пониженной почечной функцией или обезвоживанием, а также у пациентов, принимающих другие нефротоксическис препараты.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения препарата Метотрексат-Эбеве

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности препарата Метотрексат-Эбеве

Принадлежность препарата Метотрексат-Эбеве к ATX-классификации:

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01 Противоопухолевые препараты

L01B Антиметаболиты

L01BA Аналоги фолиевой кислоты

Действующее вещество

Метотрексат (methotrexate)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инъекций

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 1.783 мг, - 6.9 мг, вода д/и - 988.317 мг.

1 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
1 мл - ампулы темного стекла (10) - блистеры (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 8.915 мг, натрия хлорид - 34.5 мг, вода д/и - 4941.585 мг.

5 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
5 мл - ампулы темного стекла (5) - блистеры (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов . Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.

Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При в/м введении C max метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.

После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения – около 0.4-0.8 л/кг (40%-80% от массы тела).

Связывание с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитаином.

При приеме в терапевтических дозах, метотрексат не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении.

Метаболизм

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Выведение

Средние значения Т 1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м 2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, Т 1/2 составляет от 8 до 17 ч.

От 80 до 90% принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

Показания

— трофобластические опухоли;

— острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);

— нейролейкемия;

— неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;

— рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

— остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;

— грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

— тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

— выраженная почечная недостаточность (КК<20 мл/мин);

— выраженная печеночная недостаточность;

— злоупотребление алкоголем;

— нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

— тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

— сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

— язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе;

— одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ;

— беременность;

— период лактации;

— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

Дозировка

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ≥1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м 2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м 2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии - по 12 мг/м 2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м 2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м 2 (обычно 15 мг/м 2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии неизвестна.

При псориазе в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Побочные действия

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны системы кроветворения: часто - угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); нечасто - панцитопения; очень редко - тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз; частота неизвестна - мегалобластная анемия.

Со стороны центральной нервной системы: часто - сонливость, головная боль, утомляемость; нечасто - депрессия, спутанность сознания, изменение настроения; редко - при применении метотрексата в низких дозах - транзиторные небольшие нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа; очень редко - боль, миастения или парестезии в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические припадки, менингизм, паралич, бессонница.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения; нечасто - раздражение глаз; редко - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: часто - хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, укорочение дыхания, повышение температуры тела); нечасто - альвеолит, плевральный выпот; редко - фиброз легких, пневмоцистная пневмония, бронхиальная астма; очень редко - плевральная боль и утолщение листков плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах), острый отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, тошнота, воспаление слизистых оболочек, потеря аппетита, диспепсия, анорексия, значительное увеличение активности печеночных трансаминаз; часто - диарея, изъязвление слизистой ротовой полости; нечасто - энтерит, рвота, цирроз печени, фиброз печени, стеатоз печени; редко - изъязвление слизистой оболочки ЖКТ; очень редко - синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания; редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса.

Со стороны кожных покровов: часто - экзантема, эритема, зуд; нечасто - фоточувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - усиление пигментации; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При воздействии ультрафиолетовой радиации усиление псориатических поражений кожи, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - васкулит, кровотечения различной локализации; нечасто - выпот в полость перикарда; редко - тампонада сердца, носовые кровотечения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - снижение сопротивляемости к инфекциям, фарингит; нечасто - гипогаммаглобулинемия; редко - сепсис; очень редко - анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - изъязвление и воспаление влагалища; очень редко - потеря либидо, импотенция, олигоспермия, расстройства менструального цикла, влагалищные выделения.

Прочие: часто - озноб, недомогание, лихорадка, некроз; редко - ухудшение заживления ран. При в/м введении - ощущение жжения или повреждение тканей (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой ткани) в месте инъекции; очень редко - доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы), лимфомы, которые в некоторых случаях регрессируют после отмены метотрексата; частота неизвестна - диабет, другие метаболические нарушения, внезапная смерть.

Неблагоприятные реакции при интратекальном введении метотрексата

Острые: химический арахноидит, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой.

Подострые: парез (обычно транзиторный), параплегия, нарушение функции мозжечка.

Хронические: лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, мышечной пластичностью, иногда конвульсиями, деменцией, сонливостью, коматозным состоянием, в редких случаях с летальным исходом. При комбинировании лучевой терапии на область черепа и интратекального введения метотрексата возрастает частота случаев развития лейкоэнцефалопатии.

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.

Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10 -7 ммоль/л.

При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-flux") диализаторов.

При передозировке при интратекальном введении, сразу следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Лекарственное взаимодействие

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывания метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, "петлевые" диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВС или салицилатами.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином) , следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например,триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное использование непрямых антикоагулянтов и (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные препараты или препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту , могут изменять ответ на терапию метотрексатом.

При смешивании растворов метотрексата с , дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.

Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата фенилбутазонами, фенитоином, токсичность метотрексата может быть увеличена.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

Особые указания

Метотрексат может быть назначен исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности.

При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом либо отказаться от применения метотрексата.

Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранним из которых является стоматит, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии.

В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы . Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами). В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи . Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.

5. Исследование дыхательной системы . Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.

6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

При повышении температуры тела (более 38°C) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.

До начала лечения Метотрексатом-Эбеве необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие.

Хорошо известны жизнеугрожающие последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии. При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат отменяют.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6.5-7.0 посредством перорального или внутривенного введения (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут).

Метотрексат-Эбеве не содержит консервантов, поэтому допускается только однократный отбор препарата из контейнера, а неиспользованные растворы должны быть утилизированы.

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0.1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения Метотрексата-Эбеве 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 ч в случае хранения в защищенном от света месте, при температуре 5±3°C или комнатной температуре (20-25°C). С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления.

Метотрексат-Эбеве нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Прием метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.

Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения Метотрексатом-Эбеве.При нарушениях функции печени препарат следует принимать с осторожностью.

Противопоказано применение препарата при выраженной печеночной недостаточности.

Применение в пожилом возрасте

У пожилых пациентов препарат применяют с осторожностью.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15-25°С. Срок годности - 3 года.

действующее вещество : methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;

вспомогательные вещества : натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Противоревматическое препарат для лечения хронических, воспалительных ревматических болезней и полиартритних форм ювенильного идиопатического артрита.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, как антиметаболит относится к классу цитотоксических веществ. Он действует путем конкурентного угнетения фермента дигидрофолатредуктазы, тем самым подавляя синтез ДНК. До сих пор нет четких данных относительно того, связана ли эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита с противовоспалительным или имунодепресивним эффектом, а также как внеклеточные концентрации аденозина способствуют этим эффектам.

Фармакокинетика. Примерно 50 % метотрексата связывается в сыворотке с белками плазмы. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут сохраняться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Конечный период полувыведения в среднем составляет 6-7 часов и в зависимости от дозы и состояния пациента может значительно колебаться (3-17 часов). У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Примерно 10 % принятой дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат.

Выведение происходит главным образом в неизмененном виде, в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальных канальцах.

Примерно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексату выводятся с желчью. Наблюдается хорошо выраженная энтерогепатическая циркуляция.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение препарата.

Показания

Метотрексат «Эбэвэ» назначается для лечения:

• активного ревматоидного артрита в тяжелой форме у взрослых;
• полиартритних форм активного ювенильного идиопатического артрита в тяжелой форме в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПЛЗ);
• псориаза вульгарного генерализованного в тяжелой форме, особенно бляшкового типа, и псориатического артрита у взрослых пациентов в случае недостаточной эффективности традиционных видов терапии.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к метотрексата или к другим компонентам препарата.
• Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).
• Злоупотребление алкоголем.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин).
• Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
• Язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.
• Беременность и период кормления грудью.
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды. Для временного устранения чувства жжения можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексата, независимо от пути абсорбции, необходимо лечение с применением лейковорину. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксични препараты.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, которые принимают другие гепато - и гематотоксични препараты (например лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или етретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.

Антибиотики.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиди, ципрофлоксацин и цефалотин, в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт. Ципрофлоксацин также снижает канальцевую секрецию в почках, поэтому применение метотрексата с этим антибиотиком должен проходить под тщательным наблюдением.

Особенности применения

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миєлосупресиєю, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении детей и пациентов пожилого возраста. Среди пациентов пожилого возраста были зарегистрированы случаи летальных последствий при случайном введении в течение дня недельной дозы препарата.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые составляют угрозу для жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнений и рекомендованных мер.

Способ применения и дозы

Лечение больных на ревматоидный артрит и псориаз

Лечение Метотрексатом «Эбэвэ» необходимо осуществлять под наблюдением врача-ревматолога или дерматологу, а также терапевта. Препарат вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Дозы для взрослых, больных ревматоидным артритом

Обычно терапевтический эффект проявляется после 4-6 недель терапии. Если после 6-8 недель лечения признаков улучшения, а также признаков токсических эффектов нет, дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Обычно оптимальная недельная доза составляет 7,5-15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 25 мг в неделю. Если после 8 недель лечения в максимальной дозе эффекта нет, метотрексат следует отменить. В случае достижения желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе. Оптимальная продолжительность терапии метотрексатом пока не определена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении первоначального эффекта по меньшей мере в течение 2 лет в случае продолжения поддерживающей терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3-6 недель.

Дозы для больных на псориаз и псориатический артрит

Рекомендуется пробное парентеральное введение 5-10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии с целью выявления идиосинкразийних нежелательных эффектов. Рекомендуемая начальная доза - 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, однако не следует превышать максимальную недельную дозу 30 мг метотрексата. Обычно терапевтический эффект проявляется примерно после 2-6 недель терапии. В случае достижения желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе.

Передозировка

Симптомы передозировки . Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальных исходах вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или выше дозы метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль/л.

В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадение осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим постоянный надзор со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми, в случае обнаружения на ранней стадии. Однако, некоторые из тяжелых побочных реакций, перечисленных ниже, могут редко привести к внезапному летательного исхода.

При возникновении побочных реакций в зависимости от тяжести и интенсивности следует уменьшить дозу, если это необходимо или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, с тщательной оценкой необходимости терапии и повышенной бдительностью через возможен рецидив токсического воздействия.

Частоту нижеперечисленных побочных реакций определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - опоясывающий лишай; редко - сепсис; очень редко - гепатит вызванный вирусом простого герпеса, частота неизвестна - оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными, включая сепсис с летальным исходом, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, инфекции вызванные вирусом простого герпеса, цитомегаловирусные инфекции, включая пневмонию, реактивация инфекции гепатита В и осложнений гепатита.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные новообразования, которые уменьшались в ряде случаев после прекращения лечения метотрексатом.

Срок годности

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 0,75 мл (7,5 мг), по 1 мл (10 мг), по 1,5 мл (15 мг), по 2 мл (20 мг) в предварительно заполненном шприце. По 1 или по 5 предварительно заполненных шприцев в картонной коробке вместе со стерильной инъекционной иглой и салфетками.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЭБЭВЭ Фарма Гэс.м.бы.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Местонахождение производителя и адрес осуществления его деятельности.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Австрия

Метотрексат-эбеве - свежее описание медикамента, Вы сможете посмотреть противопоказания, показание к применению, цены в аптеках на Метотрексат-эбеве. Отзывы о Метотрексат-эбеве -

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-антагонистов фолиевой кислоты.
Препарат: МЕТОТРЕКСАТ-ЭБЕВЕ
Активное вещество препарата: methotrexate
Кодировка АТХ: L01BA01
КФГ: Противоопухолевый препарат
Регистрационный номер: П №015225/01
Дата регистрации: 10.09.03
Владелец рег. удост.: EBEWE PHARMA Ges.m.b.H.Nfg.KG {Австрия}

1 мл
метотрексат
10 мг

1 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

1 мл
1 фл.
метотрексат
10 мг
50 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.

1 мл
1 фл.
метотрексат
100 мг
500 мг

5 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

1 мл
1 фл.
метотрексат
100 мг
1 г

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

10 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений.

1 мл
1 фл.
метотрексат
100 мг
5 г

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

50 мл - флаконы (1) - пачки картонные.

ОПИСАНИЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА.
Вся приведенная информация представлена только для ознакомления с препаратом, о возможности применения нужно проконсультироваться с врачем.

Фармакологическое действие Метотрексат-эбеве

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Более активен в отношении быстро растущих клеток. Оказывает некоторое иммунодепрессивное действие.

Фармакокинетика препарата.

В незначительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином) плазмы около 50%. Биотрансформируется в печени. Выводится почками (в неизмененном виде) и с желчью (менее 10%). T1/2 зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания к применению:

Острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга, рак легкого, рак молочной железы, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени, рак почки, ретинобластома, медуллобластома, рак полового члена, лимфогранулематоз. Тяжелые формы псориаза (в случае неэффективности адекватной терапии). Тяжелая форма ревматоидного артрита (в случае неэффективности адекватной терапии).

Дозировка и способ применения препарата.

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, интралюмбально. Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие Метотрексат-эбеве:

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко - диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко - головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко - крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.

Противопоказания к препарату:

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность. Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояниях.

Применение при беременности и лактации.

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Особый указания по применению Метотрексат-эбеве.

Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Взаимодействие Метотрексат-эбеве с другими препаратами.

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению периода его выведения, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4 кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.