Лечение эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция

Вальвачев А.А. Москва

Endothelium produces a wide range of biological active substances of the variable functional specter, including regulators of regional circulation. Endothelial dysfunction can initiate (or modulate) a number of pathological conditions (e.g. atherosclerosis, hypertension, stroke, myocardial infarction, etc.).

Исследования последних 10-15 лет существенно изменили представление о роли эндотелия сосудов в общем гомеостазе . Оказалось, что эндотелий синтезирует огромное количество биологически активных веществ (БАВ), играющих весьма важную роль во многих процессах в норме и в патологии (гемодинамике, гемостазе, иммунных реакциях, регенерации и др.). Наличие такой обширной эндокринной активности у эндотелия дало основание D. Antomuoci, L.A. Fitzpatrick (1996) назвать его эндокринным деревом.

В настоящем обзоре остановимся только на одном направлении функционирования эндотелия - его участии в формировании адекватного кровотока, что обеспечивается согласованием агрегатного состояния крови и тонуса (диаметра) сосудов.

Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется поступающей информацией, им воспринимаемой. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам (БАВ), он воспринимает также давление и объем движущейся крови - так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ . Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови (артерии), тем реже образуются тромбы.

Дисфункция эндотелия , наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.

Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием, действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка - структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с БАВ попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его БАВ в крови.

Строение сосудистой стенки создает определенную закономерность в распределении факторов свертывания (вазоконстрикторов) и противосвертывания (вазодилататоров). Пока эндотелий цел, не поврежден, он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.

Повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным и не устраняется денервацией сосуда (И.В. Давыдовский, 1969). Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей , эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких).

Итак, эндотелий может вырабатывать как факторы свертывания (вазоконстрикторы), так и противосвертывания (вазодилататоры).

Активность эндотелия в физиологических условиях. В физиологических условиях изнутри на сосудистой стенке преобладают антикоагулянты - их обилие и высокая активность обеспечивают надежность реакции.

Эндотелий создает гладкую поверхность, покрыт слизистой <дымкой> - гликокаликсом - гликопротеинами, обладающими антиадгезивными свойствами (препятствуют прилипанию тромбоцитов). Небольшой слой фибрина, покрывающий эндотелий, связывает тромбин. Заряд стенки сосуда положительный, что также препятствует сближению тромбоцитов (имеющих положительный заряд) с эндотелием. Однако основной причиной антикоагулянтной и вазодилататорной функции стенки сосудов является синтез эндотелием соответствующих биологически активных веществ.

Оксид азота. Большое значение в поддержании адекватного кровотока придается оксиду азота (NO), который синтезируется эндотелием и является сигнальной молекулой в сердечно-сосудистой системе - реакция сосудов определяется степенью образования NO . Оно происходит с участием NO-синтазы, превращающей a -аргинин в оксид азота (NO) - нестабильный гормон с периодом полураспада в несколько секунд. Существуют три изомера синтазы :

I - нейрональная (в нервных клетках);
II - индуцибельная (в макрофагах);
III - эндотелиальная (в эндотелии).

Механизм действия NO. NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. ЦГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки - К Са 2+ -каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование каналов К Са 2+ , плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота . Поэтому конечный эффект NO - антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект .

Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота . Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды.

Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин вызывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния (О.В. Иванова и др., 1998).

Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности (ЛПНП), оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов (T. Nguyen, Brunson, 1992), может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы ONOO- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления . Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом NO, способствуя превращению оксида азота в пероксинитрат.

Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.

Простациклин. Большую роль в гемостазе и гемодинамике играет и другой мощный антикоагулянт - простациклин (простагладин Pgl 2). Он образуется из фосфолипидов. Под действием циклооксигеназы отщепляется арахидоновая кислота, которая затем превращается в простагландины (Pg 2 и РgН 2) - нестойкие соединения. Из них под действием фермента простациклин-синтетазы образуется простациклин. Последний, действуя на мембрану гладких мышц, включает месенджеры II типа - аденилатциклазу, увеличивающую в клетке содержание цАМФ, который снижает в них уровень Ca 2+ .

Таким образом, простациклин действует как антиагрегант, противосвертывающий фактор, причем механизм действия такой же, как и оксида азота: удаление ионов кальция из гладких мышц, что препятствует спазму сосудов, агрегации тромбоцитов и свертыванию крови. Простациклин и оксид азота нормализуют липидный обмен, предупреждая развитие атеросклероза, тормозят ростовый процесс.

Стимуляторами образования простациклина являются, как и для оксида азота, напряжение сдвига, кинины и в отличие от оксида азота - ангиотезин I.

Тромбомодулин. Эндотелий сосудов синтезирует одноцепочный гликопротеид - тромбомодулин, выполняющий функцию рецептора тромбина. Тромбомодулин определяет скорость и направление процесса гемостаза . Тромбин, присоединившись к тромбомодулину, приобретает новые качества: образует вместе с противосвертывающими протеинами С и S (кофактор протеина S) антиагрегантный и антитромботический комплекс, который препятствует свертыванию и тормозит фибринолиз.

Протеины С и S образуются в печени с участием витамина К (протеин S синтезируется также в эндотелии и в мегакариоцитах).

Итак, эндотелий сосудов посредством рецептора тромбомодулина блокирует самый активный фактор свертывания - тромбин.

Эндотелий в физиологическом состоянии инактивирует процессы свертывания еще и по другим механизмам. Одним из них является синтез антитромбина III (образуется также и в печени) -очень сильного активатора гепарина, адсорбируюшегося эндотелием из крови. Образуется гепарин в печени, легких, базофилами, тучными клетками. Сам эндотелий синтезирует гепариноподобные вещества.

Таким образом, в нормальных физиологических условиях эндотелий сосудов препятствует агрегации, коагуляции крови и спазмированию сосудов, синтезируя группу активных веществ: оксид азота, простациклин, антитромбин III и др. Кроме того, эндотелий, образуя тромбомодулин, блокирует активные коагулянты, выделяющиеся печенью и находящиеся в плазме крови (тромбин). И, наконец, эндотелий адсорбирует антикоагулянты из плазмы крови, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов на своей поверхности (гепарин, протеины С и S).

Повреждение сосудистой стенки или нарушение функции эндотелия. Эндотелий при повреждении становится инициатором свертывания крови и сужения (спазма) сосудов. В норме это - защитная реакция, предохраняющая организм от потери крови. Но в других, патологических ситуациях данное направление активности эндотелия начинает или усугубляет патологический процесс.

Преобладание агрегантов (и вазоконстрикторов) объясняется следующими основными причинами. Во-первых, повреждение или нарушение функции эндотелия подавляет секрецию антиагрегирующих, противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ; во-вторых, эндотелий в этих условиях секретирует очень активные агреганты, коагулянты и вазоконстрикторы.

Эндотелины - это группа полипептидов, состоящая из трех изомеров (эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3), отличающихся некоторыми вариациями и последовательностью расположения аминокислот. Открытие эндотелинов в 1988 г. позволило объяснить ряд непонятных феноменов гемостаза в норме и патологии.

Эндотелий секретирует <большой> эндотелин <проэндотелин> (38 аминокислотных остатков). Под влиянием эндотелинпревращаюшего фермента, находящегося внутри и на поверхности эндотелия, из большого эндотелина образуются три изомера эндотелинов.

Эндотелины - бициклические полипептиды, состоящие из 21 аминокислотного остатка с двумя бисульфидными связями. Имеется большое сходство между структурой эндотелинов и некоторыми нейротоксическими пептидами (яды скорпиона, роющей змеи).

При паракринно-аутокринном действии (т.е. на эндотелий) в ответ на вазоконстрикторы эндотелий вырабатывает антиагреганты, вазодилататоры (NO, простациклин) и натриуретический пептид.

Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает:

1) стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;

2) сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра - вазоконстрикции.

Синтез эндотелинов усиливают тромбин (активизирующий эндотелинпревращающий фермент) и тромбоциты. Эндотелины, в свою очередь, вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Эффекты эндотелинов неоднозначны и определяются рядом причин. Наиболее активен изомер - эндотелин-1. Он образуется не только в эндотелии, но и в гладких мышцах сосудов, нейронах, глие, мезенгиальных клетках почек, печени и других органах. Полупериод жизни - 10-20 мин., в плазме крови - 4-7 мин. Легкие удаляют до 90% эндотелинов. Эндотелин-1 причастен к ряду патологических процессов (инфаркту миокарда, нарушению ритма сердца, легочной и системной гипертонии, атеросклерозу и др.).

Эффекты эндотелинов определяются и свойствами рецепторов, с которыми эндотелины соединяются. Связываясь с эндотелин А-рецепторами, они тормозят синтез NO в сосудах и вызывают сужение сосудов; присоединившись к рецепторам В-1, вызывают расширение сосудов (тормозится образование цАМФ и усиливается синтез NO).

Имеет значение и доза эндотелинов: в физиологических условиях эндотелины тоже образуются, но в небольшом количестве. Реагируя с В-1-рецепторами, они расширяют сосуды. Однако поврежденный эндотелий синтезирует большое количество эндотелинов, вызывающих вазоконстрикцию. Большие дозы эндотелинов, введенные добровольцам , приводят к значительным изменениям системной гемодинамики: снижению ЧСС и ударного объема сердца, увеличению на 50% сосудистого сопротивления в большом круге кровообращения и на 130% в малом.

При велоэргометрической нагрузке у спортсменов в крови очень быстро повышалось содержание эндотелина-3 с одновременным возрастанием уровня норадреналина (S. Moeda et al., 1997). Считают, что выделение эндотелинов в данном случае имеет нейрогенную природу.

Специфично действие эндотелинов в различных сосудистых областях. В легких они разрушаются, но при легочной гипертензии в крови легких уровень этих веществ повышается в 2-3 раза . Много эндотелинов образуется в почках. Полагают, что эндотелины причастны к развитию почечной гипертензии. При инсультах их уровень повышается и в спинномозговой жидкости.

Ренин-ангиотензиновая система. Эндотелий сосудов участвует в формировании очень активной агрегирующей и вазоконстрикторной системы - ангиотензиновой. Активной формой этой системы является ангиотезин-II - октапептид, вызывающий генерализованную и очень сильную (в 50 раз сильнее адреналина) реакцию (В.Ф. Мордвин и соавт., 2001). Полупериод жизни ангиотензина-II - 10-12 мин.

Механизм образования ангиотензина II. Исходным веществом для синтеза ангиотензина II служит ангиотензиноген (?2-глобулин), образующийся в печени. Ренин, синтезируясь в юкстагломерулярном аппарате почек, превращает ангиотензиноген в малоактивное вещество - ангиотензин I.

Выделение ренина стимулируется местными (нарушение кровообращения в почках, гипоксия почек) и системными факторами (уменьшение объема циркулирующей крови и воды в организме, снижение артериального давления).

Ангиотензин I преобразуется в активное вещество - ангиотензин II под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), вырабатывающегося в основном эндотелием сосудов. Особенно много АПФ синтезируется в легких, где имеется богатая сосудистая сеть.

Поскольку ингибиторы АПФ не приводят к полной блокаде ангиотензина II, то считают (Ю.В. Белоусов, 2001), что имеются и другие пути превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

Между ренин-ангиотензиновой системой и симпатоадреналовой (САС) существуют многоуровневые положительные связи (Ж.Д. Ковалева, 2001): ангеотензин II активирует САС, облегчает высвобождение норадреналина, а САС, в свою очередь стимулирует образование ренина почками.

Воздействия ангиотензина II на органы осуществляются через специфические рецепторы двух типов, имеющихся во многих органах. Спектр влияний ангиотензина очень широк.

Совместно с САС ангиотензин II вызывает:

Повышение сосудистого тонуса (сокращение гладких мышц сосудов);

Увеличение объема циркулирующей крови, что происходит благодаря активизации выделения альдостерона (увеличивающего реабсорбцию натрия) и усилению секреции АДГ (задерживающего воду в организме);

Положительные тропные влияния на миокард, приводящие к увеличению минутного объема сердца ;

Повышение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена (М.Я. Коган-Пономарев, А. Д. Добровольский, 1996).

В итоге под действием ангиотензина II повышается артериальное давление.

При значительных нарушениях функции и структуры эндотелия происходит резкая активизация ренин-ангиотензиновой системы, что делает её повреждающим агентом . Это направление действия ренин-ангиотензиновой системы усугубляется тесным взаимодействием ангиотензина II с САС - создается порочный круг: чем выше активность одной системы, тем выше, соответственно, и другой.

В больших дозах ангиотензин II способствует возникновению окислительного (оксидантного) стресса, так как, во-первых, угнетает инактивацию норадреналина легкими; во-вторых, увеличивает активность НАД- и НАДФ-зависимой оксидазы и превращает оксид азота в супероксид азота - один из основных окислителей ЛПНП; в-третьих, уменьшает синтез NO, разрушая брадикинин, сильный стимулятор образования NO; в-четвертых, стимулирует окисление ЛПНП макрофагами.

Таким образом, ангиотензин II, связывая между собой многие факторы, воздействующие на тонус сосудов (ренин-ангиотензино-вую, кининовую, симпатическую нервную систему, альдостерон и др.), становится центральным звеном регуляции артериального давления. Поэтому, с современной точки зрения, считается целесообразным при лечении больных артериальной гипертензией, недостаточностью кровообращения и профилактике острого инфаркта применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангеотензина II.

Кроме перечисленных выше биологически активных веществ, эндотелий вырабатывает еще большое число вазоактивных факторов, участвующих в гемостазе.

Важная роль отводится фибронектину - гликопротеиду, состоящему из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. Фибронектин является рецептором для фибрин-стабилизирующего фактора. Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. Присоединяясь к фибрину, фибронектин уплотняет тромб. Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов (сужение диаметра).

Фактор Виллебранда (VIII - vWF) - синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах; сульфитированный гликопротеид с большим молекулярным весом (1000 цД); стимулирует начало тромбообразования: способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, а также друг другу, т.е. усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. Синтез и выделение ф. Виллебранда возрастает под влиянием вазопрессина, при повреждении эндотелия. Поскольку все стрессорные состояния увеличивают выделение вазопрессина, то при стрессах, экстремальных состояниях тромбогенность сосудов возрастает, чему способствует повышение синтеза ф. Виллебранда.

VIII-vWF является также носителем ф. VIII - антигемофильного глобулина А, белка с меньшим молекулярным весом (200 кД). Ф.VIII вырабатывается в печени и макрофагами и участвует в процессе внутреннего каскада фибринообразования.

Ф. Виллебранда у здоровых людей предотвращает рост тромба в сосудах, активируя образования плазмина.

Тромбоксан А 2 (ТхА 2) - очень активный фактор - способствует быстрой агрегации тромбоцитов, увеличивает доступность их рецепторов для фибриногена, активирует коагуляцию, сужает кровеносные сосуды, вызывает спазм бронхов. ТхА 2 вырабатывается гладкими мышцами сосудов, тромбоцитами. Одним из факторов, стимулирующих выделение тромбоксана А 2 , является кальций, который в большом количестве выделяется из тромбоцитов в начале их агрегации. Тромбоксан еще больше увеличивает содержание кальция в цитоплазме тромбоцитов. Кальций активирует фосфолипазу А 2 , превращающую арахидоновую кислоту в простагландины G 2 , Н 2 , а последний - в тромбоксан А 2 . Кроме того, кальций активирует сократительные белки тромбоцитов, что усиливает их агрегацию и реакцию освобождения.

Тромбоспондин - гликопротеид, который вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. Образует комплексы с коллагеном, гепарином, является сильным агрегирующим фактором, опосредуя адгезию тромбоцитов к субэндотелию.

Увеличению тромбогенности сосудов при их повреждении или нарушении функции способствует и ряд других, кроме приведенных выше, факторов. Адгезивными и агрегирующими свойствами обладают субэндотелиальные структуры, особенно коллаген.

Коллаген - наиболее распространенное и прочное соединение - ассоциированные, клейкие гликопротеиды и протеогликаны. Зрелый коллаген состоит из тройной полипептидной цепи, стабилизируется многочисленными связями. Выделяют около 19 типов коллагена, отличающихся толщиной фибрилл, волокнистостью или аморфностью. Образуется коллаген в фибробластах, гладких мышцах, эндотелии. В его образовании большую роль играет витамин С.

Коллаген присутствует в коллагеновых волокнах, базальных мембранах, аморфном основном веществе соединительной ткани, связывает компоненты межклеточного вещества с компонентами клеточных мембран. Коллагены, особенно типа I и III, обладают сильными агрегирующими свойствами: при участии адгезивных белков (фибронектина и VIII-WF) они фиксируют тромбоциты.

Большую роль в активизации тромбоцитов играет АТФ, его энергия и продукты распада (АДФ), образующиеся при повреждении эндотелия. Происходит гидролиз и того АТФ, которым богаты тромбоциты. Поэтому в месте повреждения сосуда, где скапливаются тромбоциты, благодаря обилию тромбоагрегирующих факторов, в том числе и АДФ, будет выделяться много энергии, которая необходима для процессов активизации тромбоцитов.

Заключение . Достижения последних лет в изучении структуры и функции эндотелия сосудов открыли совершенно новые его свойства, что способствовало внедрению новых форм лекарственных средств. Эндотелий оказался огромной эндокринной железой, вырабатывающей широкий спектр биологически активных веществ. Биологически активные вещества эндотелия участвуют во многих механизмах гомеостаза, в том числе и в регуляции местного кровотока. Состав БАВ, вырабатываемых эндотелием, определяется состоянием последнего. В физиологическом состоянии БАВ эндотелия создают условия для адекватного местного кровотока, синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилятаторами. Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов саморегуляции.

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывают влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т.п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме.

Литература

1. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Гипотензивная терапия // Кардиология. - 1997. - №3. - С.88-95.

2. Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилятации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - Т.38. - №3. - С. 37.

3. Голиков П.П., Картавенко В.И., Николаева Н.Ю. и др. Состояние вазоактивных факторов у больных с сочетанной травмой // Патологическая физиология. - 2000. - 40. - №8. - С.65-70.

4. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - №2. - С.50-58.

5. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства недоказанным клиническим эффектам: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология - 1998. - №6. - С.4-19.

6. Грацианский Н.А., Качалков Д.В., Давыдов С.А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца // Кардиология. - 1999. - 39. - №1. - С.25-30.

7. Грибкова И.В., Шуберт Р., Серебряков В.П. NO активирует Ca2+ - активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP - зависимый механизм // Кардиология. - 2002. - №8. - С.34-37.

8. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии // Патологическая физиология. - 2000. - №3. - С.26-31.

9. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. - №4. - С.58-67.

10. Кудряшева О.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений // Кардиология. - 2000. - 40. - №8. - С.65-70.

11. Мелкумянц А.М., Балашов С.А., Хаютин В.М. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии // Физиолог. журн. - 1992. - №6. - С.70-78.

12. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. - 1999. - Т.39. - №1. - С.25-30.

13. Сыромятникова Н.В., Кошенко Т.В., Гончарова В.А. Метаболическая активность легких. - СПб.: Интермедика, 1997. - С.35-47.

14. Семченко В., Хаютин В.М., Герова М. и др. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии // Физиол. журн. СССР. - 1979. - №2. - С.291-298.

15. Хадарцев А.А. Биофизико-химические процессы в управлении биологическими системами // Вестник новых медицинских технологий. - 1999. - Т. IV. - №2. - С.34-37.

16. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Рогоза А.И., Никольский В.П. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии: механочувствительность эндотелия // Физиолог. журн. - 1993. - №8. - С.1-12.

17. Шафер М.Ж., Мареев В.Ю. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка // Кардиология. - 1999. - Т. 39. - С.75-84.

18. Cannon R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? // Cirulation. - 1997. - V.96. - P.3251-3254.

19. Celermajer D.S., Sorensen K.S., Gooch V.M. et al. Non - invasive detection of endothelial dysfunction in children end adults at rick atherosclerosis // Lancet. - 1992. - V.340. - P.1111-1115.

20. Fukao M., Mason H.S., Britton F.C. et al. Cyclic GMP - dependent protein kinase activates cloned BKCa channes expressed in mammain cells by direct phosphorykation at serine // Biol. Chem. - 1999. - V.274. - P.10927-10935.

21. Furchgott R.E., Ignore L.S., Murad F. Nutrie oxide as a signaling molecule in the cardiovasenlar system. // Press Releause: The 1998 Nobel Prize in Physiology of Medicine. - Webmaster.

22. Killy D.G., Baffigand S.L., Smith T.W. Nitric oxide and Cardiac function // Circulat. Res. - 1996. - V.79. - P.363-380.

Нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в клинических условиях можно диагностировать по биохимическим и функциональным маркерам. К биохимическим маркерам поврежденного эндотелия относятся повышение концентрации в крови биологически активных веществ, синтезируемых эндотелием или экспрессируемых на его поверхности.

Наиболее значимые из них:

Фактор Виллебранда;

Эндотелии-1;

Молекулы адгезии (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);

Тканевой активатор плазминогена;

Тромбомодулин;

Фибронектин.

Фактор Виллебранда (vWf) - это гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудов. Его концентрация в плазме крови в норме не превышает 10 мкг/мл. Фактор Виллебранда необходим для нормального функционирования фактора VIII свертывания крови. Другой важной функцией фактора VIII является образование агрегатов из тромбоцитов в местах поврежденного эндотелия. В этих случаях происходят связывание vWf с субэндотелием и образование мостика между поверхностью субэндотелия и тромбоцитами. Значение vWf в регуляции системы гемостаза подтверждается также тем, что при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается достаточно часто наблюдаемое заболевание - болезнь Виллебранда. В ряде проспективных исследований, выполненных в последние годы, показано, что высокий уровень vWf у лиц с сердечно-сосудистой патологией может быть важным для прогноза вероятности инфаркта миокарда и летального исхода. Считается, что уровень vWf отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Вопеи и соавт. первыми предложили определять уровень vWf в плазме для оценки степени повреждения сосудистого эндотелия. Предложенная ими гипотеза основывалась на том, что у больных с облитерирующим атеросклерозом конечностей или септицемией повышенный уровень vWf прямо отражал обширность сосудистого поражения. В последующих исследованиях показано повышение уровня vWf при разных клинических состояниях с повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэндотелиального слоя (при АГ, острой и хронической почечной недостаточности, ДН и васкулите).

Данные, полученные в отделении нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН, указывают на то, что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек увеличивается концентрация vWf в плазме крови, что свидетельствует о тяжелом повреждении сосудистого эндотелия (рис. 5.3).

Эндотепин-l. В 1988 г. М. Yanagisawa и соавт. охарактеризовали вазоконстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, и назвали его эндотелином. Дальнейшие исследования показали, что существует семейство эндо- телинов, которое состоит по меньшей мере из 4 эндотелиновых пептидов со сходной химической структурой. В настоящее время изуче-

на химическая структура эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3. Большая часть (до 70-75 %) эндотелина-1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Связывание эндотелина-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомышечных клеток приводит к их сокращению и, в конечном счете, к вазоконстрикции. В экспериментах на животных показано, что in vivo эндотелины являются самыми мощными из известных в настоящее время вазоконстрикторных факторов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, мы показали, что у больных СД концентрация эндотелина-1 возрастает по мере нарастания тяжести ДН и АГ (рис. 5.4).

Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лейкоцитов являются растворимые формы адгезивных молекул в сыворотке крови (Adams, 1994). Наибольшую диагностическую значимость имеют молекулы адгезии семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-селектин, межклеточные молекулы - ICAM-1, -2, -3 и поверхностная молекула адгезии - VCAM-1).

Е-селектин, или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) - адгезивная молекула, выявляемая на эндотелиальных клетках. При воздействии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует и экспрессирует эту молекулу, что создает предпосылки для последующего рецепторного взаимодействия, реализующегося в адгезии лейкоцитов и тромбоцитов с развитием стаза крови.

ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) - адгезивная молекула гемопоэтических и негемопоэтических клеток. Усиливает

экспрессию этой молекулы воздействие IL-2, фактора некроза опухолей a. ICAM-1 может существовать в мембраносвязанной и растворимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляется в сыворотке крови в результате протеолиза и слущивания ICAM-1 с мембраны ICAM-1 -позитивных клеток. Количество сывороточной sICAM-1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений заболевания и может служить признаком активности процесса.

VCAM-1 (англ. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) - молекула адгезии сосудистых клеток, экспрессируется на поверхности активированного эндотелия и других типах клеток. Появление растворимой биологически активной формы sVCAM-І в сыворотке также может происходить в результате протеолиза и отражать активность процесса.

Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, 1САМ-1 и VCAM-1) рассматриваются как возможные основные маркеры, отражающие процесс активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов.

Нарастание микрососудистых осложнений и АГ при СД сопровождается увеличением экспрессии адгезивных молекул, указывающим на тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия .

Функциональным маркером поврежденного эндотелия является нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, сохранность которой обеспечивается секрецией NO. Именно ему принадлежит роль модератора основных функций эндотелия. Это соединение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. NO не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, NO является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, NO-продуцирующая функция эндотелия наиболее ранима. Причиной этому является высокая нестабильность молекулы NO, по природе своей свободного радикала. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое измерение его концентрации в крови практически невозможно. Поэтому для оценки NO-синтетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответа эндотелия на различные стимулы (в частности, на реактивную гиперемию). При этом исследуется изменение диаметра плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешающей ультразвуковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с помощью пневматической манжеты. Расширение плечевой артерии после такого пережатия обусловлено выделением NO эндотелием артерий. Доказательства именно эндотелиальной зависимости расширения артерий получено в исследованиях с использованием специфического ингибитора NO - L-NMMA, который снижал почти на 70 % наблюдаемый эффект расширения. В норме эндотелийзависимое расширение плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию составляет 8-10 %. Уменьшение этого показателя свидетельствует о низкой продукции NO эндотелием сосудов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, убедительно продемонстрировано, что по мере нарастания тяжести АГ и ДН снижается эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии, что свидетельствует о выраженном нарушении функции эндотелия у этих больных .

В настоящее время растет интерес к роли функции эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эндотелий – это монослой эндотелиоцитов, выполняющий функции транспортного барьера между кровью и сосудистой стенкой, реагирующий на механическое воздействие потока крови и напряжение сосудистой стенки, чувствительный к различным нейро-гуморальным агентам. Эндотелием непрерывно вырабатывается огромное количество важнейших биологически активных веществ. По существу он является гигантским паракринным органом в человеческом организме. Его главная роль определяется поддержанием кардиоваскулярного гомеостаза путем регуляции равновесного состояния важнейших процессов:

а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция);

б) гемоваскулярного гемостаза (выработка прокоагулянтных/антикоагулянтных медиаторов);

в) клеточной пролиферации (активация/ингибирование факторов роста);

г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) (табл.1) .

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота – NO. Оксид азота – мощный вазодилататор, кроме того, он является медиатором выработки других биологически активных веществ в эндотелии; короткоживущим агентом, эффекты которого проявляются только местно. Оксид азота играет ключевую роль в кардиоваскулярном гемостазе не только благодаря регуляции сосудистого тонуса, но также ингибируя адгезии и агрегации циркулирующих тромбоцитов, предотвращая пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, различные окислительные и миграционные процессы атерогенеза .

Таблица 1

Функции и медиаторы эндотелия

	Медиаторы эндотелия
Вазорегуляторная (секреция вазоактивных медиаторов)	Вазодилататоры (NO, простациклин, брадикинин) Вазоконстрикторы (эндотелин-1, тромбоксан А2, ангиотензин II, эндопероксиды)
Участие в гемостазе (секреция факторов свертывания и фибринолиза)	Прокоагулянты (тромбин, ингибитор активатора плазминогена) Антикоагулянты (NO, простациклин, тромбомодулин, тканевой активатор плазминогена)
Регуляция пролиферации	Секреция эндотелиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов) Секреция гепариноподобных ингибиторов роста, NO
Регуляция воспаления	Секреция факторов адгезии, селектинов Выработка супероксидных радикалов
Ферментативная активность	Секреция протеинкиназы С, ангиотензин-превращающего фермента

В настоящее время дисфункцию эндотелия определяют как нарушение равновесия противоположно действующих медиаторов, возникновение «порочных кругов», нарушающих кардиоваскулярный гомеостаз. С дисфункцией эндотелия ассоциируются все основные сердечно-сосудистые факторы риска: курение, гиперхолестеринемия, АГ и сахарный диабет . Нарушения в функции эндотелия, по-видимому, занимают одно из первых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний – АГ, ИБС, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности. Дисфункция эндотелия – самый ранний этап в развитии атеросклероза. В многочисленных проспективных исследованиях показана взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИБС, АГ, периферическим атеросклерозом . Именно поэтому в настоящее время сформулирована концепция об эндотелии как органе-мишени для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний .

У больных с АГ дисфункция эндотелия проявляется прежде всего нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД) в артериях различных регионов, включая кожу, мышцы, почечные и коронарные артерии, микроциркуляторное русло . В механизме развития дисфункции эндотелия при АГ лежит гемодинамический и оксидативный стресс, повреждающий эндотелиоциты и разрушающий систему оксида азота .

Диагностика дисфункции эндотелия

Методы исследования функции эндотелия периферических артерий основываются на оценке способности эндотелия продуцировать NO в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, прямом определении уровня NO и других NO-зависимых медиаторов, а также на оценке «суррогатных» показателей эндотелиальной функции. Для этого используются следующие методы:

веноокклюзионная плетизмография;

коронарография;

магнитно-резонансная томография;

ультразвуковое дуплексное сканирование периферических артерий с проведением проб;

оценка микроальбуминурии.

Наиболее удобным в практическом отношении неивазивным методом является дуплексное сканирование периферических артерий, в частности оценка изменения диаметра плечевой артерии до и после кратковременной ишемии конечности .

Методы коррекции дисфункции эндотелия

Терапия эндотелиальной дисфункции направлена на восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничении действия одних эндотелиальных медиаторов, компенсации дефицита других и восстановлении их функционального баланса. В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональную активность эндотелия. Наличие способности влиять на NO-зависимую вазодилатацию показано для нитратов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, а также для новых b-адреноблокаторов последнего поколения, обладающих дополнительными вазодилатирующими свойствами.

Небиволол – первый из b-адреноблокаторов, вазодилатирующее действие которого связано с активацией высвобождения из эндотелия сосудов NO . В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал вазодилатирующую активность эндотелия, тогда как b-адреноблокаторы второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус . При изучении фармакологических свойств небиволола было показано, что он представляет собой рацемическую смесь D- и L-изомеров, причем D-изомер оказывает b-адреноблокирующее действие, а L-изомер стимулирует выработку NO.

Сочетание блокады b-адренорецепторов и NO-зависимой вазодилатации обеспечивает не только гипотензивный эффект небиволола, но и благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функцию миокарда. Ранние исследования вазодилатирующего действия небиволола у здоровых добровольцев показали, что при остром внутривенном или внутриартериальном введении он вызывает дозозависимую вазодилатацию артериальных и венозных сосудов, опосредованную через NO. Вазодилатирующий эффект небиволола проявлялся в различных регионах сосудистого и микроциркуляторного русла и сопровождался увеличением эластичности артерий, что было подтверждено и у пациентов с АГ . Доказательства NO-зависимого механизма вазодилатирующего эффекта небиволола были получены не только в экспериментальных исследованиях, но и в клинических условиях с помощью тестов с ацетилхолином, ингибитором аргинин/NO системы . Гемодинамическая разгрузка миокарда, оказываемая небивололом, снижает потребность миокарда в кислороде, способствует повышению сердечного выброса у больных с диастолической дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью . Именно способность модулировать сниженную продукцию оксида азота, обладающего ангиопротективными и вазодилатирующими свойствами, является основой антиатеросклеротического действия препарата.

В современных исследованиях, посвященных изучению вазодилатирующего эффекта небиволола у больных с АГ, было показано, что небиволол в дозе 5 мг в сутки в сравнении с бисопрололом в дозе 10 мг или атенололом в дозе 50 мг в сутки вызывает достоверное снижение индекса сосудистой резистентности, увеличение сердечного индекса, повышение микрососудистого кровотока в различных отделах сосудистого русла, при отсутствии различий в степени снижения АД и отсутствии этих эффектов у атенолола и бисопролола .

Таким образом, небиволол обладает клинически значимыми преимуществами среди других b-адреноблокаторов. Наличие NO-зависимого вазодилатирующего эффекта небиволола у больных с АГ может иметь большое значение с позиции протективной роли оксида азота против кардиоваскулярных факторов риска и особенно развития атеросклероза. Восстанавливая равновесие в системе оксида азота, небиволол может устранять дисфункцию эндотелия у больных с АГ как в артериальном, так и микроциркуляторном русле и оказывать органопротективное действие, что явилось целью нашего исследования.

Изучение вазопротективного действия небиволола

Изучение вазопротективного эффекта небиволола в сравнении с ингибитором АПФ квинаприлом проводилось у 60 пациентов с АГ (cредний возраст 56 лет). Вазопротективный эффект оценивался по динамике вазодилатирующей функции эндотелия с помощью неинвазивных вазодилатационных проб с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая вазодилатация) и нитроглицерином (эндотелий-независимая вазодилатация) и состояния комплекса интима-медиа стенки сонных артерий области бифуркации.

Больным проводилось общеклиническое обследование, оценка офисного АД и СМАД, дуплексное сканирование сонных артерий с определением толщины комплекса «интима-медиа» (ТИМ), оценка эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД) при проведении ультразвукового исследования плечевой артерии. За нормальную ЭЗВД принимали показатели прироста дилатации артерии на 10 %, за нормальную ЭНЗВД – прирост более 15 %; кроме того, оценивался индекс вазодилатации (ИВД) – отношение степени прироста ЭНЗВД к приросту ЭЗВД (нормальный индекс 1,5-1,9). При оценке ТИМ – до 1,0 мм принимали за норму, 1,0-1,4 мм – утолщение, более 1,4 мм расценивали как формирование атеросклеротической бляшки.

Данные «офисного» АД через 6 месяцев лечения

небивололом и квинаприлом

Через 6 месяцев лечения снижение САД/ДАД на фоне терапии небивололом составило 17/12,2 мм рт. ст., на фоне терапии квинаприлом – 19,2/9,2 мм рт. ст. Небиволол показал более выраженное снижение уровня ДАД: по данным офисного измерения ДАД достигло 86,8 против 90 мм рт. ст. (р

Анализ вазодилатирующей функции плечевой артерии

Исходно у больных с АГ наблюдались значительные нарушения вазодилатирующей функции плечевой артерии преимущественно в виде снижения ЭЗВД: нормальный показатель ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией (прирост диаметра артерии более 10 %) был зафиксирован только у одной больной; нормальные исходные показатели ЭНЗВД в нитроглицериновой пробе (прирост диаметра артерии более 15 %) имели 22 больных (36 %), при этом ИВД составил 2,4 ± 0,2.

Через 6 месяцев терапии диаметр плечевой артерии в покое увеличился на 1,9 % в группе небиволола и на 1,55 % в группе квинаприла (p = 0,005), что является проявлением вазодилатирующего действия препаратов. Улучшение вазодилатирующей функции сосудов отмечалось в большей степени за счет ЭЗВД: прирост диаметра сосуда в пробе с реактивной гиперемией достиг 12,5 и 10,1 % на фоне терапии небивололом и квинаприлом соответственно. Выраженность действия небиволола на ЭЗВД была большей как по степени прироста ЭЗВД (p = 0,03), так и по частоте нормализации показателей ЭЗВД (у 20 больных (66,6 %) против 15 больных (50 %) в группе квинаприла). Улучшение ЭНЗВД было менее выражено: лишь у 10 % пациентов отмечен прирост вазодилатации в пробе с нитроглицерином в обеих группах (рис. 1). ИВД к концу лечения составил в группе небиволола 1,35 ± 0,1 и в группе квинаприла – 1,43 ± 0,1.

Результаты изучения комплекса интима-мадиа сонных артерий

Исходно нормальные показатели комплекса интима-медиа сонных артерий в области бифуркации (ТИМ 1,4 мм).

Через 6 месяцев лечения количество больных, имеющих атеросклеротические бляшки, не изменилось; у остальных наблюдалось уменьшение ТИМ на 0,06 мм (7,2 %, p

При анализе корреляционных взаимосвязей между ЭЗВД и ЭНЗВД и уровнем исходного «офисного» АД выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем САД и ДАД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД. Это говорит о том, что чем выше исходный уровень АД у больных АГ, тем меньше способность сосудов к нормальной вазодилатации (табл. 2). При анализе взаимосвязей между ЭЗВД и ЭНЗВД и выраженностью гипотензивного эффекта к 6 месяцам терапии выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между достигнутым уровнем ДАД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД, свидетельствующая о роли нормализации ДАД в обеспечении вазодилатирующей функции сосудов, причем данная зависимость имела место только в отношении небиволола и отсутствовала для квинаприла.

Таблица 2

Корреляционный анализ взаимосвязи между АД и вазодилатирующей функцией сосудов

Показатели	n	Spearman	p
Прирост ЭЗВД и САД офисное исходно
Прирост ЭЗВД и ДАД офисное исходно
Прирост ЭНЗВД и САД офисное исходно
Прирост ЭНЗВД и ДАД офисное исходно
Прирост ЭЗВД и САД офисное через 6 месяцев
Прирост ЭНЗВД и САД офисное через 6 месяцев
Прирост ЭЗВД и ДАД офисное через 6 месяцев
Прирост ЭНЗВД и ДАД офисное через 6 месяцев

Таким образом, в нашем исследовании было показано, что практически у всех больных с АГ отмечается дисфункция эндотелия в виде замедленного и недостаточного вазодилатирующего эффекта при пробе с реактивной гиперемией, что свидетельствует о нарушенной ЭЗВД, при незначительном снижении ЭНЗВД (у одной трети больных ЭНЗВД оставалась нормальной), что коррелировало со степенью повышения АД. В результате лечения в группе небиволола наблюдались более выраженные изменения вазодилатируюшей функции сосудов, причем преимущественно ЭЗВД, что может свидетельствовать о наличии у препарата NO-зависимых механизмов действия. Кроме того, влияние на эндотелиальную функцию сопровождалось и более выраженным гипотезивным действием небиволола, особенно на уровень ДАД, что является дополнительным подтверждением вазодилатирующего эффекта у этого b-блокатора. Нормализуя эндотелиальную функцию, небиволол уменьшал ТИМ у больных с АГ и способствовал торможению прогрессирования атеросклеротических бляшек. Этот эффект небиволола был сопоставим с наиболее высоколипофильным и тканеспецифичным ингибитором АПФ – квинаприлом, антиатерогенные свойства которого были показаны в крупном исследовании QUIET.

Изучение нефропротективного действия небиволола

Дисфункция эндотелия является пусковым патогенетическим механизмом развития нефропатии у больных с АГ. Повышение системного АД и нарушение внутриклубочковой гемодинамики, повреждая эндотелий сосудов клубочков, увеличивает фильтрацию белков через базальную мембрану, что на ранних этапах проявляется микропротеинурией, а в дальшейшем – развитием гипертонического нефроангиосклероза и ХПН. Наиболее значимыми медиаторами развития нефроангиосклероза являются ангиотензин II и неполноценный предшественник NO – аномальный диметиларгинин, способствующий развитию дефицита образования оксида азота. Поэтому восстановление функции эндотелиоцитов клубочков может обеспечивать нефропротективное действие на фоне гипотензивной терапии. В этой связи нами проводилось изучение возможностей действия небиволола на микропротеинурию у 40 больных с АГ (cредний возраст 49,2 лет) в сравнении с квинаприлом.

По данным офисных измерений АД гипотензивный эффект небиволола и квинаприла через 6 месяцев терапии был сопоставимым: 138/85 и 142/86 мм рт. ст соответственно. Однако достижение целевого уровня АД к концу лечения наблюдалось у 41 % больных, получавших небиволол, и лишь у 24 % больных, получавших квинаприл, а добавление ГХТ потребовалось в 6 и 47 % случаев соответственно.

Исходно микропротеинурия была выявлена у 71 % пациентов с АГ, причем у этих пациентов уровень АД оказался достоверно более высокий, чем у больных, не имеющих микропротеинурии. На фоне лечения небивололом и квинаприлом наблюдалось снижение экскреции альбумина до нормальных показателей как в суточной, так и в утренней порциях мочи; уровень экскреции b2-микроглобулина в течение всего периода лечения сохранялся повышенным в обеих группах (рис. 2).

Таким образом, оба препарата эффективно улучшали клубочковую фильтрацию и, как результат, уменьшали альбуминурию у больных с АГ. Известно, что механизмом нефропротективного действия ингибитора АПФ квинаприла является устранение повреждающего действия ангиотензина II; для небиволола, не имеющего прямого влияния на ангиотензин II, нефропротективное действие реализуется только за счет прямого вазодилатирующего действия через систему NO.

Заключение

Небиволол – представитель нового поколения b-адреноблокаторов с вазодилатирующим действием – относится к классу современных вазоактивных препаратов, регулирующих эндотелиальную функцию через систему NO. Небиволол показал выраженные органопротективные свойства у больных с АГ. Учитывая клиническую значимость дисфункции эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, небиволол может быть альтернативой ингибиторам АПФ.

Литература
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications // Prog.Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis.1995. V. 118(suppl.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension – A review // Blood Pressure. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications // J.Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension // Circulation. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in essential hypertension // Circulation. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol : A Third- Generation ß-Blocker That Augments Vascular Nitric Oxide Release Endothelial ß2-Adrenergic Receptor-Mediated Nitric Oxide Production // Circulation. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et al. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blocade with nebivolol enhances the acetylcholine-induced cutaneus vasodilation. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double-blind, cross-over study // Circulation. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Favourable effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol in comparison to atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistance in patients with essential hypertension // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive deteсtion of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.