Фармакокинетика и её этапы. Фармакокинетика и фармакодинамика понятия фармакокинетики фармакокинетика Смотреть что такое "Фармакокинетика" в других словарях
Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий процессы поступления, распределения, изменения и выведения лекарственных веществ из организма.
Действие лекарственных веществ невозможно без их распределения в тканях после поступления в общий кровоток. В организм вещество может попасть через защитные барьеры, кожу, пищеварительный тракт, дыхательные пути или в результате нарушения их целостности (подкожная, внутримышечная, внутривенная, внутриполостная инъекция). Поступая в систему кровообращения, а затем в различные клетки, лекарственные вещества преодолевают клеточные мембраны. Этот процесс осуществляется путем пассивной или активной диффузии.
Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ представлены на рис. 2.6.
Простая диффузия , или пассивный транспорт , обусловлена различиями в концентрации веществ по обе стороны мембраны. Этот процесс характеризуется перемещением молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует. При этом скорость транспорта пропорциональна градиенту концентрации по обе стороны мембраны и достигает равновесия, когда концентрация веществ выравнивается.
Вещества, растворимые в жирах, проникают через бимолекулярный липидный слой. Через гидрофильный поляризованный слой клеточной мембраны могут проникнуть водорастворимые вещества.
Фильтрация через поры зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника составляет примерно 0,4 нм, через них проникает вода, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).
Рис. 2.6.
кружки – молекулы ЛВ, стрелкой указано направление движения молекул ЛВ
Некоторые лекарственные вещества всасываются путем активного транспорта . В этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран, характеризующиеся избирательностью к определенным соединениям, возможностью транспорта против градиента концентраций, конкуренцией двух веществ за один транспортный механизм, затратой энергии насыщаемостью при высоких концентрациях. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, ионы, сахара, аминокислоты.
При пиноцитозе образуются пузырьки (вакуоли) с захваченными крупными молекулами вещества.
Скорость наступления эффекта, выраженность, продолжительность действия ЛС во многом определяют путь введения.
ЛС может быть введено энтерально и парентерально. Разновидностями энтеральных путей введения являются пероральный, ректальный и введение под язык. Парентеральные пути введения – подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, ингаляционный.
Пероральный путь введения (через рот) является наиболее распространенным.
Основной механизм всасывания в тонком кишечнике – пассивная диффузия, незначительную роль играет активный транспорт, фильтрация практически не имеет значения, всасывание белков, витамина В12 осуществляются путем пиноцитоза.
Преимущества перорального пути введения – простота и удобство, однако у больных в бессознательном состоянии, при неукротимой рвоте, а также применении некоторых веществ, разрушающихся соляной кислотой, ферментами желудка и кишечника или же плохо проникающих через мембрану клеток эпителия желудочно-кишечного тракта, данный способ введения невозможен. Действие препаратов при пероральном приеме наступает не сразу, а через 15–30 мин, что непригодно в случаях неотложной терапии.
Лекарственные препараты в основном назначают натощак, чтобы предотвратить взаимодействие с пищей, исключение составляют вещества, оказывающие раздражающее действие, их назначают после еды. Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, его назначают в капсулах, растворяющихся в тонком кишечнике. Для пролонгирования эффекта применяют капсулы, наполненные гранулами с разной толщиной оболочки (спансулы).
При введении лекарств ректально (в прямую кишку) в суппозиториях или лекарственных клизмах действие наступает быстрее, чем при приеме внутрь. Лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, этот путь введения выбирают, когда хотят избежать действия препарата на печень или если лекарство разрушается в печени.
Основные пути введения лекарств представлены на рис. 2.7.
Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь представлено на рис. 2.8.
При введении вещества под язык – сублингвально – лекарства через несколько минут попадают в кровь, минуя печень. Этим путем пользуются редко, так как всасывающая поверхность подъязычной области мала. Под язык можно назначать только очень активные вещества, применяемые в малых количествах.
Введение лекарства подкожно (в подкожную жировую клетчатку) осуществляется с помощью шприца или безыгольного инъектора. Лекарство должно быть стерильным, нельзя вводить раздражающие вещества, гипертонические растворы. Действие препаратов развивается через 5–15 мин. Подкожные инъекции применяют, если нельзя использовать вещество энтерально, для достижения более быстрого эффекта.
При введении внутримышечно лекарственные вещества всасываются в кровь несколько быстрее и более полно, чем при подкожном введении. Стерильные масляные растворы, суспензии приводят к возникновению в мышце депо, из которого лекарственное вещество поступает в кровь длительное время.
При внутривенном введении все лекарственное вещество сразу поступает в кровь, что обеспечивает точность дозировки и скорость действия. Стерильные водные растворы вводят в вену медленно, иногда в течение нескольких минут, при капельном введении – до нескольких часов, чтобы не создавать в крови сразу чрезмерной концентрации вводимого вещества, которая может быть опасна для деятельности сердца и ЦНС.
Ингаляционным путем введения можно вдыхать газообразные ЛС, пары летучих жидкостей, аэрозоли (взвеси в воздухе мельчайших частиц растворов).
Рис. 2.7. Пути введения лекарств
Рис. 2.8. Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь
Путь лекарственного вещества в организме представлен на рис. 2.9.
Рис. 2.9.
Попадая в кровь, лекарственные препараты распространяются по всему организму, за исключением ЦНС, которую отделяет от системы крови специальный биологический барьер, называемый гематоэнцефалическим. Этот барьер образован дополнительным слоем специальных клеток, окружающих капилляры мозга. Через этот барьер проникают не все лекарственные вещества. Поэтому при заболеваниях мозга (например, менингитах) бензилпенициллин и стрептомицин вводят через оболочки мозга непосредственно под паутинную (арахноидальную) оболочку – субарахноидально .
Нанесение лекарственных средств на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального (местного) эффекта. Однако некоторые вещества при нанесении их на слизистые оболочки носа, глаза и даже на кожу, могут всасываться и вызывать системное действие. Например, длительное применение кортикостероидных мазей приводит к возникновению побочных эффектов, подобным таковым при системном приеме препаратов. В настоящее время используются и лекарственные пленки, обеспечивающие медленное и длительное всасывание лекарственного вещества, за счет чего пролонгируется их эффект (нитроглицерин).
Электрофорез – это метод, при котором на организм человека одновременно воздействуют электрический ток и вводимое им лекарственное вещество.
Проблема повышения биодоступности лекарственных средств последнее время все чаще решается методами нанофармакологии и внедрением новых нанотехнологичных систем доставки. Нанотехнологии – это область научного знания, направленная на решение технологических проблем, связанных с частицами в диапазоне от 1 до 100 нм. При уменьшении размера изучаемого объекта до масштабов 100 нм и менее на смену классическим физическим законам взаимодействия между атомами и молекулами приходят квантовые, например, туннельные переходы и поверхностный плазменный резонанс. Система, имеющая размеры нанометрового диапазона, может быть описана с позиции термодинамики нелинейных процессов. Суммарный эффект нанотехнологий в фармакологии – это принципиально новый подход, который состоит из следующих составляющих компонентов:
- 1) лекарственные средства применяются в дозах, которые значительно меньше, чем известные фармакопейные;
- 2) препарат упакован или связан с мембраной наноструктуры и в таком виде достигает органа-мишени;
- 3) метаболическая трансформация препарата замедляется, и он оказывает более длительное и сильное действие в организме больного;
- 4) деградация наноструктуры происходит не сразу, а в течение определенного времени, это еще более продлевает действие препарата в организме больного;
- 5) наноструктура сама по себе обладает биологической активностью, так как размер и заряд наноструктуры (липосомы, фуллерены и др.) влияют на энергию связей и взаимодействие с клеточными и молекулярными структурами;
- 6) фармакокинетические параметры для каждого конкретного препарата, упакованного в наноструктуры, значительно изменяются.
Наиболее распространенной в настоящее время системой для целевой доставки лекарств являются липосомы. Липосомы нетоксичны и неиммуногенны, не вызывают гемолиза даже при повторных инъекциях, они биосовместимы и биоразлагаемы.
Современные системы направленной доставки лекарств – drug delivery systems (DDS ) – липосомы, снабженные "молекулярным компасом" (антителами, помогающими найти пораженный орган).
Вопросы практики
Липосомы представляют собой коллоидные, везикулярные структуры, состоящие из одного или нескольких бислоев, окружающих равное количество водных отсеков. Проблемами при использовании липосом в естественных условиях является их поглощение ретикулоэндотелиальной системой в организме и их относительно низкая стабильность в пробирке. Для борьбы с этим к поверхности липосом могут быть добавлены молекулы полиэтиленгликоля. Доступный препарат липосомальной структуры – амбизом (амфотерицин В).
Нанотехнологии позволяют проводить микроскопически точные операции но деструкции патологических очагов. Адресная доставка лекарств с помощью моноклональных антител позволяет значительно улучшить качество жизни онкологических больных за счет снижения побочных эффектов, а также повысить избирательность, следовательно, и эффективность лечения . Для этого в организм вводятся наночастицы металла с фиксированными на них лекарствами и антителами. При помощи специфических антител наноструктуры, выполняющие роль "молекулярного компаса", безошибочно опознают мишени для воздействия на патологически измененные клетки, присоединяются к ним благодаря реакции "антиген – антитело" и разрушают их с помощью транспортируемого лекарства (антибластомные антибиотики).
Нанонейрофармакология предполагает применение лекарств в новых лекарственных формах – наноструктурах нейротропного действия, которые обладают свойствами корригировать функцию ЦНС (липосомы, фуллерены, дендримеры, нанокластеры, нанотрубки и др.). Разработана методика биохимического синтеза наночастиц металлов (Ag, Au, Сu, Zn, Со, Ni и др.). Стандартизированные наночастицы (15 нм) сохраняют свою стабильность на воздухе в течение длительного времени и могут использоваться в мицеллярных и водных растворах. При этом они приобретают высокие антимикробные, каталитические и другие полезные свойства.
Характеристика наночастиц представлена в табл. 2.3.
Таблица 2.3
Характеристика наночастиц
Название |
Структура |
Размер, нм |
Фармакодинамика |
Фармакокинетика |
1. Фуллерен |
Углеродные |
Антиоксидант, антибластомное действие |
Повышает проницаемость мембран клеток, проникает через гистогематические барьеры и клеточные мембраны |
|
2. Дендример |
Ветвистое строение |
Антибластомное действие |
Транспортеры лекарств |
|
3. Нанотрубки |
Карбоновые, фосфолипидные |
Антиоксиданты, антибластомное действие |
Замыкаются в липосомы при самосборке |
|
4. Липосомы |
Фосфолипидные |
Антиагреганты, антиоксиданты |
Повышают биодоступность, транспортируют лекарства |
|
5. Нано-кластеры |
Кремнезем, сафлоровое масло |
Структурируют воду, повышают синтез АТФ, антиоксиданты |
Усиливают комплементарность к лекарствам, ускоряют биохимические процессы и метаболизм лекарств |
Органические вещества подвергаются в организме различным химическим превращениям (биотрансформации). Выделяют два вида превращений лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок. (Рис.2)
|
Рис. 2 Пути биотрансформации ЛС в организме
Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных веществ (детоксикацию), образование менее активных соединений, гидрофильных и легко выводимых из организма.
Иногда в результате метаболизма некоторых веществ образуются более активные соединения – фармакологически активные метаболиты . В этом случае речь идет о «пролекарстве» .
Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальнымферментам печени , поэтому мы говорим о барьерной и обезвреживающей функции печени. При заболеваниях печени нарушаются процессы биотрансформации и несколько усиливается действие ЛС (за исключением «пролекарств»).
Выделение лекарственных веществ из организма (экскреция)
Лекарственные вещества через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Гидрофильны е (растворимые в воде) вещества выделяются почками. Таким способом выделяется большинство ЛС. Поэтому при отравлении для ускорения удаления яда из организма вводят диуретики (Рис.3).
Многие липофильны е (растворимые в жирах) лекарственные вещества и их метаболиты выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, всосаться обратно в кровь или подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника. Таким образом, лекарственное средство долго задерживается в организме. Этот циклический процесс носит название кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатический кумуляции) – дигитоксин, дифенин. Это необходимо учитывать при назначении ЛС, обладающих токсическим действием на печень и больным с заболеванием печени.
МЕТАБОЛИЗМ
АБСОРБЦИЯПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ
(гидрофильные)ЛС
липофильное
(ацетилирование
окисление
восстановление
гидролиз
конъюгация
ЛС
гидрофильное
Рис. 3 Всасывание, метаболизм и выведение ЛС
Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.
Процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация (от лат. – eliminare – изгонять).
Константа скорости экскреции – скорость выведения ЛС с мочой и другими путями.
Общий клиренс (от англ. сlearance – очистка) ЛС – объем плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и доугими путями.
Период полувыведения (Т 0,5) – время, в течение которого концентрация ЛС в плазме уменьшается наполовину от ее начальной величины.
Этот показатель отражает связь между объемом распределения и клиренсом вещества. Известно, что при введении постоянной поддерживающей дозы ЛС через одинаковые временные интервалы, в среднем через 4-5 Т 0,5 в плазме крови создается его равновесная концентрация (см. ниже). Поэтому через этот период чаще всего оценивается эффективность лечения.
Чем короче Т 0,5, тем быстрее наступает и прекращается лечебное действие ЛС, тем более выражены колебания его равновесной концентрации. Поэтому для уменьшения резких колебаний равновесной концентрации при длительной терапии используют ретардные формы ЛС.
Глава 2.2 Вопросы фармакодинамики
Фармакодинамика (от греч. рharmakon – лекарство, dinamis – cила) – раздел общей фармакологии, рассматривающий механизмы и локализацию действия лекарственных средств, изменения в органах и тканях под действием лекарственных веществ, т.е. фармакологические эффекты.
Механизм действия ЛС
Лекарственные вещества, воздействуя на организм, вызывают изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиливают работу сердца, устраняют спазм бронхов, понижают или повышают артериальное давление и т.д.). Подобные изменения называются фармакологическими эффектами. Для каждого ЛС характерны определенные фармакологические эффекты. Совокупность эффектов ЛС характеризует спектр его действия .
Все эффекты являются результатом взаимодействия ЛС с клетками и внутриклеточными образованиями тканей и органов или внеклеточными образованиями (например, ферментами). Под механизмом действия ЛС понимают характер взаимодействия его с клетками, обуславливающий специфические для данного вещества фармакологические эффекты.
1 - Чаще всего лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем. Рецепторы – это активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гормоны.
Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы), получили название миметиков (от греч. – mimesis – подражание) или стимуляторов или агонистов (от греч. agonistes – соперник, agon - борьба). Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.
Вещества, угнетающие (блокирующие) рецепторы и препятствующие действию эндогенных веществ называются блокаторами или ингибиторами или антагонистами . Антагонисты, занимая рецептор, не вызывают их активацию и не позволяют естественному агонисту активировать рецепторы. (Рис.4).
Нервное окончание
Рис. 4 Принципы действия лекарственных веществ в области синапса
2 - Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты ;
3 - Иногда лекарственные средства угнетают транспорт ионов через клеточные мембраны или стабилизируют клеточные мембраны
4 - Ряд веществ влияют на метаболические процессы внутри клетки, а также проявляют другие механизмы действия, которые будут рассмотрены в соответствующих разделах частной фармакологии.
При взаимодействии с соответствующими частями клеток и внеклеточных образований лекарственные вещества вступают в химические связи: ионные, ковалентные, ван-дер-ваальсовы и др.
Действие ЛС может быть специфическим и неспецифическим . К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся ЛС, действующие на определенные воспринимающие субстанции (рецепторы, каналы и др.) и вызывающие четко обозначенный фармакологический эффект. Ярким примером может служить действие ЛС, блокирующих или возбуждающих симпатическую или парасимпатическую нервную систему. К неспецифическим относятся вызываемые ЛС разнообразные эффекты, ни один из которых невозможно обозначить как основной фармакологический эффект. К таким ЛС относятся витамины, микроэлементы, адаптогены и др.
Селективность действия ЛС – это способность оказывать определенный желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные эффекты благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов, каналов, ферментов и др.
Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.
Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния ЛС на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.
История развития
Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.
В 1913 немецкие биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств .
При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости , ректальные - из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке .
Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания - это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта , как правило, снижается при приёме лекарства после еды.
Распределение по органам и тканям
Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме , сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма . Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.
Метаболизм
Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления , восстановления, гидролиза , а также соединения с остатками глюкуроновой, серной , уксусной кислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой . Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени , почек , лёгких , кожи , мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме . Биологическое значение метаболических превращений - подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.
Экскреция
Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой , калом , потом , слюной , молоком , с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем . Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки . Этот процесс определяется алгебраической суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови ; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов , катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ. Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.
Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке , что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.
Литература
- Соловьев В.H., Фирсов А. А., Филов В. А., Фармакокинетика , М., 1980.
- Лакин К. M., Крылов Ю. Фармакокинетика. Биотрансформация лекарственных веществ , M., 1981.
- Холодов Л.E., Яковлев В. П., Клиническая фармакокинетика . M., 1985.
- Wagner J. G., Fundamentals of clinical pharma-cokinetics , Hamilton, 1975.
См. также
Ссылки
- Общие вопросы клинической фармакологии. Глава 6. Основные вопросы фармакокинетики
- Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование (Лекции, на русском)
- Программное обеспечение для анализа данных фармакокинетических/фармакодинамических исследований
- Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. // Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г.
- Лаборатория клинической (прикладной) фармакокинетики: стандартизация, аккредитация и лицензирование
Wikimedia Foundation . 2010 .
Смотреть что такое "Фармакокинетика" в других словарях:
Фармакокинетика … Орфографический словарь-справочник
- (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), раздел фармакологии, изучающий скорости процессов поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма. Фармакокинетика токсических веществ… … Экологический словарь
Сущ., кол во синонимов: 1 фармация (5) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов
фармакокинетика - – раздел фармацевтической химии, задачей которого является изучение закономерностей всасывания, распределения и выделения лекарственных препаратов из организма … Краткий словарь биохимических терминов
фармакокинетика - Раздел фармакологии, связанный с изучением концентрации и скорости прохождения лекарственного средства в организме Тематики биотехнологии EN pharmacokinetics … Справочник технического переводчика
I Фармакокинетика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению) раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на… … Медицинская энциклопедия
- (фармако + греч. kinetikos относящийся к движению) раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределение и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение … Большой медицинский словарь
- (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср вом в организме. Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, метаболизм и экскреция (выведение).… … Химическая энциклопедия
Фармакокинетика лекарственных средств.
Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарственных средств в организме, то есть всасывание, распределение по органам и тканям, метаболизм и выведение. То есть, путь лекарственного вещества в организме от момента введения до выведения из организма.
Существуют разные пути введения лекарственного средства в организм. Их можно разделить на 2 большие группы: энтеральный (через желудочно-кишечный тракт), парентеральный (минуя желудочно-кишечный тракт). К энтеральным путям введения относят: пероральный (peros– через рот), сублингвальный (под язык), через зонд в желудок и двенадцатиперстную кишку, ректальный (через прямую кишку). К парентеральным путям введения относятся: накожный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, под оболочки мозга, ингаляционный, интрастернальный (в грудину). Каждый из путей введения имеет свои преимущества и недостатки.
Самый распространенный путь введения – это через рот (пероральный). Этот путь удобный, простой, не требуется стерильность препаратов. Всасывание лекарственного вещества идет частично в желудке, частично в кишечнике. Однако некоторые лекарственные вещества могут разрушаться под действием желудочного сока. В этом случае лекарственное вещество помещают в капсулы, которые не разрушаются желудочным соком. Под языком лекарственное средство всасывается быстро, минует печень и не вступает в контакт с содержимым желудка и кишечника (Нитроглицерин). При ректальном способе введения (суппозитории, клизмы) лекарственное вещество быстро всасывается, частично минуя печень. Однако, далеко не все препараты хорошо всасываются из слизистой прямой кишки, а некоторые препараты могут раздражать слизистые оболочки.
Из парентеральных путей введения чаще используют: под кожу, внутримышечный, внутривенный. Быстрый эффект наступает при внутривенном пути введения. Однако к трудностям парентеральных способов введения относят: болезненность укола, стерильность препаратов и шприцов, необходимость медицинского персонала для проведения инъекций.
Поступив в организм, лекарственное вещество должно всосаться. Всасывание (абсорбция) – это процесс поступления лекарственного вещества в кровеносную или лимфатическую систему из места введения. Основные механизмы всасывания: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз. Факторы, влияющие на всасывание лекарственного вещества при приеме внутрь: растворимость, лекарственная форма, pHжелудка и кишечника, активность ферментов желудочно-кишечного тракта, перистальтика желудочно-кишечного тракта, прием пищи, мальабсорбция, дисбактериоз.
После всасывания лекарственного вещества в кровь оно будет циркулировать там, в «свободной» или «связанной» форме. «Свободная» форма (не связана с белками крови) растворима в водной фазе плазмы крови. Эта форма легко проникает через стенку капилляров в ткани и оказывает фармакологический эффект. «Связанная» форма – это часть лекарственного вещества, которая связана с белками крови (чаще с альбуминами) и неспособна, проникать в ткани. Эта форма представляет собой как бы депо препарата и по мере выведения лекарственного вещества из организма отщепляется от белка и переходит в «свободную» форму. Следовательно: только «свободная» форма лекарственного вещества оказывает фармакологический эффект.
После всасывания в кровь лекарственное вещество подвергается распределению по органам и тканям. Распределение по органам и тканям чаще всего бывает неравномерным. Степень поступления в ту или иную ткань зависит от разных факторов: от молекулярной массы, от растворимости в воде и липидах, от степени диссоциации; от возраста, пола; от массы жировых депо; от функционального состояния печени, почек, сердца; от способности преодолевать гистогематические барьеры.
К гистогематическим барьерам относят: капиллярную стенку, гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, плацентарный барьер. Капилляры легко проницаемы для лекарственных веществ, так как стенка капилляров имеет широкие поры, через которые легко проходят водорастворимые вещества с молекулярной массой не больше инсулина (5 – 6 кДа). А жирорастворимые вещества диффундируют через мембрану клеток.
Гематоэнцефалический барьер – представляет собой капиллярную стенку, которая является многослойной мембраной (эндотелий, межуточное вещество и глиальные клетки головного и спинного мозга). Такая мембрана лишена пор. Через гематоэнцефалический барьер легко проникают липофильные вещества путем простой диффузии (например, тиопентал натрия – наркозное средство). Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) гематоэнцефалический барьер не проницаем. Гематоэнцефалический барьер гипоталамуса, гипофиза отличается повышенной проницаемостью для лекарственных веществ. Проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается при менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах. Некоторые лекарственные препараты (кофеин, эуфиллин, лидаза) повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера.
Гематоофтальмический барьер отделяет кровь капилляров от внутриглазной жидкости в камерах глаза. В камеры глаза хорошо проходят липофильные препараты.
Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. На ранних стадиях беременности наблюдается большая порозность этого барьера и многие лекарства легко проникают в плод. Затем этот барьер «укрепляется» и приобретает свойства липидной мембраны. Но с 33 – 35-й недели беременности истончается плацента и значительно повышается проницаемость плацентарного барьера. Это создает опасную ситуацию для плода. Не проникают через плацентарный барьер крупномолекулярные вещества (инсулин, полиглюкин), а также гидрофильные ионизированные молекулы: миорелаксанты, ганглиблокаторы.
Следующий этап фармакокинетики – это элиминация лекарственного вещества. Элиминация (от латинского eliminatum– удалять) – удаление лекарств из организма путем биотрансформации и экскреции.
Биотрансформация – это метаболическое превращение лекарств, в результате которых они приобретают полярные группы, то есть уменьшается растворимость в липидах и возрастает растворимость в воде. Полярные метаболиты пригодны к удалению из организма. Для примера хочу сказать, что если бы не было метаболизма, то одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет. Биотрансформация лекарств чаще всего (90 – 95%) происходит в печени, реже в слизистой оболочке кишечника, почках, легких, коже, в крови. Наиболее изучен метаболизм лекарств в печени. Метаболизм в печени происходит: либо в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с помощью микросомальных оксидаз смешанной функции либо вне эндоплазматического ретикулума (в митохондриях) с помощью немикросомальных ферментов.
Можно выделить 2 фазы биотрансформации. Первая фаза включает 3 реакции:
окисление
восстановление
гидролиз
В процессе этих реакций молекулы субстрата приобретают полярные группы (гидроксильные, аминные и другие), в результате чего метаболиты лекарственных веществ становятся водорастворимыми и пригодными для выведения. Приведу несколько примеров биотрансформации лекарств. Окислению подвергаются: алкоголь, фенобарбитал, морфин, эфедрин, хлорпромазин. Восстановлению подвергаются: пропранолол, хлорамфеникол, нитрофураны. Гидролизируют следующие лекарства: прокаин, новокаинамид, сердечные гликозиды.
Вторая фаза биотрансформации включает реакции конъюгации, (то есть соединения, синтеза). Лекарственное вещество или метаболиты первой фазы связываются с некоторыми эндогенными веществами и образуют различные конъюгаты (соединения) с глюкуроновой кислотой (глюкоронизирование), уксусной кислотой (реакция ацетилирование), сульфатом, глицином, глутатионом, реакция метилирования по кислороду, азоту, сере. Иногда бывает так, то у одного и того же вещества наблюдается несколько этапов конъюгации: вначале (например) с глицином, потом – с глюкуроновой кислотой и так далее. В результате реакций конъюгации образуются водорастворимые вещества, которые быстро выводятся из организма. Примеры типовых реакций конъюгации: ацетилирование (сульфаниламиды, фтивазид, анестезин, прокаин), глюкуронизация (пропранолол, морфин, левомицетин), связывание с сульфатом (метилдофа, фенол), связывание с аминокислотами, с глицином (салициловая кислота, никотиновая кислота), метилирование: по кислороду (дофамин), по азоту (никотинамид), по сере (унитиол).
В результате биотрансформации лекарственные вещества меняют свою биологическую активность. Могут быть следующие варианты изменения их активности: потеря активности (инактивация) – наиболее частый вид, активация – это повышение активности. Например: фталазол после гидролиза превращается в активное вещество – норсульфазол; уротропин превращается в организме в активный формальдегид, витамин Д гидроксилируется в активный диоксивитамин «Д». Модификация основного эффекта, когда в процессе биотрансформации появляются другие свойства. Например, кодеин в организме частично деметилируется и превращается в морфин.
В процессе метаболизма под влиянием лекарственных средств может происходить индукция (усиление) или ингибирование (торможение) активности микросомальных ферментов печени. К препаратам-индукторам относят: фенобарбитал и другие барбитураты, зиксорин, рифампицин, димедрол, бутадион, стероидные гормоны, верошпирон и другие. При курсовом назначении этих препаратов-индукторов их метаболизм ускоряется в 3 – 4 раза К препаратам-ингибиторам метаболизма относят: эритромицин, левомицетин.
Следующий этап фармакокинетики – это выведение (экскреция) лекарственных веществ из организма. Это заключительный этап фармакокинетики. Лекарственные вещества и их метаболиты экскретируются разными путями: почками (чаще всего), через желудочно-кишечный тракт, легкими, кожей, железами (слюнными, потовыми, слезными, молочными).
Механизмы выведения почками: клубочковая фильтрация (пассивный процесс), канальцевая секреция (активный процесс), канальцевая реабсорбция (пассивный процесс). Клубочковой фильтрации подвергаются водорастворимые вещества с молекулярной массой до 5000 дальтон. Они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Пример фильтрации – стрептомицин. Канальцевая секреция лекарственных веществ и метаболитов происходит против градиента концентрации с затратой энергии. Могут секретироваться вещества, связанные с белками. Пример секреции: бензилпенициллин (85%). Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных отделах канальцев путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Благодаря реабсорбции пролонгируется (удлиняется) действие препарата (фенобарбитал, димедрол, диазепам).
Экскреция с желчью. Многие полярные лекарственные средства, имеющие молекулярную массу 300 и выше, могут выводиться с желчью через мембрану гепатоцитов, а также путем активного транспорта с помощью фермента глютатионтрансферазы. Степень связывания с белками плазмы крови значения не имеет. Неполярные лекарственные средства не экскретируются в желчь, но их полярные метаболиты довольно быстро попадают в желчь. Вместе с желчью лекарственные вещества попадают в кишечник и выделяются с калом. Некоторые препараты могут подвергаться в кишечнике деконъюгации с помощью кишечной микрофлоры. В этом случае эти препараты могут повторно всасываться (например, дигитоксин). Это явление называется энтерогепатическая (печеночно-кишечная) циркуляция.
Экскреция легкими. Некоторые лекарственные вещества могут выделяться частично или полностью через легкие. Это - летучие и газообразные вещества (например, средства для наркоза), этиловый спирт, камфора и другие.
Экскреция грудными железами. Некоторые препараты могут легко проникать в грудные железы и экскретироваться с молоком матери. В молоко легко проникают препараты, хорошо связывающиеся с жиром: теофиллин, левомицетин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, препараты лития. Возможны токсические эффекты проникающих в грудное молоко лекарственных средств на грудного младенца. Особенно опасны: противоопухолевые препараты, препараты лития, изониазид, левомицетин; препараты, вызывающие аллергию (бензилпенициллин).
Экскреция со слюной. Некоторые препараты могут попасть в слюну путем пассивной диффузии. Чем более липофильный препарат, тем легче он проникает в слюну. Если концентрация препарата в слюне корригирует с концентрацией его в плазме крови, то в этих случаях легко определять концентрацию препарата в слюне. Например, антипирин, пармидин. Частично выделяются со слюной: парацетамол, лидокаин, литий, фенацетин, хинидин, теофиллин, пармидин, антипирин, клофелин.
Термины фармакокинетики.
Элиминация – суммарная величина биотрансформации + экскреции. В результате элиминации лекарственное вещество теряет активность (метаболизирует) и выводится из организма.
Квота-элиминация (или коэффициент элиминации) – это суточная потеря препарата, выраженная в процентах к препарату, содержащегося в организме. Квота-элиминация: строфантина 50%, дигитоксина 7%. Эта величина важна для режима дозирования.
Период полувыведения (полужизни, полуэлиминации) – это время, за которое концентрация препарата в плазме крови снижается наполовину (50%). Обозначается: Т½ в часах и минутах. Чем больше Т½, тем медленнее выводится препарат и его реже надо вводить в организм во избежаний побочных явлений. Эта величина зависит от: пути введения препарата, дозы, возраста; функции печени, почек.
Клиренс – это количественная оценка скорости экскреции лекарственных веществ. Почечный клиренс равен объему плазмы крови, который полностью очищается (освобождается) от лекарственного вещества за единицу времени (л/мин, мл/мин).
Общий клиренс – это объем плазмы крови, из которого за единицу времени выводится лекарственное вещество с мочой, желчью, легкими и другими путями. Это суммарная величина.
Важным параметром фармакокинетики является биодоступность лекарственного вещества – это доля введенной внутрь дозы вещества, которая поступает в общий кровоток в активной форме (в процентах). Биодоступность зависит от: полноты всасывания лекарственного вещества, степени инактивации в желудочно-кишечном тракте, интенсивности метаболизма при первичном прохождении через печень.
Вам надо знать 2 термина: первичное прохождение через печень лекарственного вещества, вторичное поступление в печень. «Первичное прохождение лекарственного вещества через печень» (или «метаболизм первого прохождения») применим для лекарственных препаратов, которые всасываются в желудке и тонком кишечнике, так как из этих органов лекарственное вещество попадает в воротную вену (venaeportae), а далее – в печень и только потом поступает в общий кровоток и разносится по органам и тканям. А оттуда лекарственное вещество вновь поступает в печень, где происходит окончательный метаболизм лекарственного вещества, то есть вторичное поступление в печень.
Таким образом, только при приеме лекарственного средства peros, оно дважды поступает в печень. при первом прохождении через печень может начаться метаболизм лекарственного вещества. Кроме того, некоторые лекарственные вещества начинают метаболизировать уже в желудке и кишечнике. весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в общий кровоток называется «пресистемной элиминацией». Биодоступность выражается в процентах. Если лекарственное вещество вводить внутривенно, то биодоступность будет почти всегда 100%. «Объем распределения» (Vd) – это параметр фармакокинетики, который характеризует степень захвата вещества тканями из плазмы крови (л/кг). Эту величину можно использовать для оценки характера распределения препарата в организме, то есть где больше накапливается вещество: в клетке или в межклеточной жидкости. Если объем распределения низкий (менее 1 – 2 л/кг), то большая часть препарата находится в межклеточной жидкости и наоборот. Знание величиныVdпригодится для оказания помощи при передозировке препарата.
Показателем проницаемости ПБ для каждого вещества может служить время, необходимое для установления равновесия между концентрацией его в крови матери в плода. Большинство лекарственных веществ в организме плода не подвергаются химическим превращениям вообще или метаболизируются в небольших количествах. Поэтому после снижения их концентрации в крови матери (за счет метаболизма или экскреции) они могут через плаценту поступить обратно в организм женщины. Если препарат введен незадолго до родов, то он может остаться в организме плода и оказать отрицательное действие на состояние новорожденного.
При токсикозе беременности, гипоксии, кровотечениях, эндокринных расстройствах проницаемость плаценты возрастает. В этих случаях через нее могут проникать такие вещества.которые в обычных условиях через плаценту не проходят.
Метаболизм лекарственных веществ в организме
Метаболизм (от греч. metabole - превращение, изменение) лекарственных веществ в организме - это их биотрансформация, изменение химической структуры. Комплекс вещество - циторецептор через некоторое время распадается, и вещество под влиянием ферментативных систем организма подвергается биотрансформации, т. е. претерпевает ряд химических превращений, исчерпывает свою биохимическую активность и в виде метаболитов выводится из организма. В некоторых случаях высокой активностью обладают не сами вещества, а их метаболиты.
Смыслом биотрансформации является дезактивация лекарственного вещества как чужеродного соединения. Главный детоксицирующий орган у высших млекопитающих - печень. Именно здесь и происходит основной объем дезактивации, хотя биотрансформация лекарственных веществ может протекать и в других органах почках, легких, крови и др.).
Биотрансформация лекарств в печени происходит обычно в несколько этапов. Прежде всего, вещество должно быть активно захвачено из крови клеткой печени, поэтому в ней оно может быть в значительно большей концентрации (в 50 и больше раз), чем в плазме.
В клетках печени обнаружено 4 типа цитозольных белков - лигандов, связывающих анионы, желчные кислоты, органические катионы и нейтральные соединения.
Извлеченные печенью вещества могут пройти последовательно два этапа химических превращений: метаболическую трансформацию и конъюгацию.
Первый этап биотрансформации (метаболическая трансформация) - это превращение вещества за счет окисления, восстановления и гидролиза) происходит под влиянием ферментов монооксигеназной системы, главными из которых являются цитохром Р-450 и никотина адениндинуклеотид фосфорилированный и восстановленный (НАДФ. Н.). Цитохром Р-450 - большая группа изоферментов, взаимодействующих с разнообразными химическими веещствами, подвергая их окислительному деалкплированию, дезаминированию, декарбоксилиро-ванию и пр.
Окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, фенацетин, кодеин.
Процесс восстановления важен для метаболической трансформации хлоралгидрата, левомицетина, нитразе-пама и др. Процесс восстановления происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и др. ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, ди-тилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (иовокаинамид, салициламид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др.
Второй этап биотрансформации (конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул биогенных соединений) заключается в образовании парных эфиров с гиалуроновой, серной, уксусной кислотами и конъюгатов с глутатионом, глицином и другими аминокислотами.
В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансса-лицилаза, метилтрансфсраза, глутатионил-5-трансфераза и др. В процессе конъюгации могут происходить мети-лирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновоя кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т. д.
Образовавшиеся эфиры и конъюгаты характеризуются высокой растворимостью в воде, способствующей быстрому их удалению из организма почками, и отсутствием (в подавляющем большинстве случаев) фармакологической активности.
Скорость и интенсивность этих биосинтетических процессов для разных веществ неодинакова. При патологии печени они происходят значительно медленнее, тогда вещество дольше остается в неизменном виде в организме, вызывая более продолжительное действие. При повторных введениях такое вещество может накапливаться в организме - кумулироваться.
Биотрансформация лекарственных веществ в печени детей младшего возраста, особенно первых месяцев жизни, отличается от таковой у взрослых в качественном и количественном отношении.
Активность глюкуронидазной системы, приводящей к образованию глюкуронидов "И, тем самым, к окончательной детоксикации лекарств, развита недостаточно не только у грудных детей, но и у детей дошкольного и школьного возраста. Глюкуронидазная система, как уже было отмечено, состоит из четырех ферментов: нуклеотиддифоефокиназы, уридинтрансферазы, дегидро-геназы уридиндифосфоглюказгы и глкжуронилтранефера-зы. Два последних фермента у новорожденных функционируют еще весьма слабо. Естественно, что это задерживает и инактивацию значительного ряда лекарств, и их выведение из организма. Значительно медленнее происходит «нактивация левомицетина, подвергающегося на первом этапе восстановлению, а затем глкжурониза-ции. Медленнее биотрансформируются индометацин, бу-тамид, амидопирин, сибазон, канамицин, гентамицин, оксазепам, фенобарбитал, дифенин, теофпллнн, кофеин и др.
В печени плода п новорожденного могут образовываться необычные метаболиты лекарств, в норме не выявленные у взрослого человека. У новорожденных парааминобензойная кислота (ПАБК.) превращается в ацетил-ПАБК, а у старших детей соединяется с глицином и превращается в парааминогиппуровую кислоту.
Образование же сульфатов (парацетамола и др.) у новорожденных происходит достаточно, но в процессе постнатальной жизни глюкуронизация становится преобладающей (по крайней мере для некоторых веществ).
При некоторых патологических состояниях конъюгационная функция печени нарушается, например, при функциональной гипербилирубинемии, хроническом гепатите. Некоторые лекарственные вещества, например, антибиотики группы тетрациклинов, левомицетин, могут ухудшать эту функцию. В то же время глюкокортико-иды, инсулин стимулируют обезвреживающую функцию печени, что используют при лечении острых отравлений у детей. Но этот же эффект гдюкокортикоидов может иметь и нежелательные последствия, т. к. ускоряет инактивацию ряда лекарств в организме, снижает их эффективность.
Выявлен ряд негормональных лекарств, которые способны усиливать синтез ферментов в печени и повышать ее активность. Так, прием фенобарбитала в течение 2-3 дней приводит, к более интенсивному захватыванию из крови и удержанию печенью химических веществ, их глюкуронизации и экскреции с желчью. У новорожденных этот стимулирующий эффект сохраняется 3-4 недели, а у взрослых - только 5-7 дней.
Аналогичное стимулирующее действие на печень способны оказывать дифенин, бутадиен, и в несколько меньшей степени - кордиамин, камфора, кофеин, теофиллин, рифамшицин и др.
По интенсивности метаболизма лекарств органы можно условно расположить друг за другом в убывающем порядке: печень > желудок > кишечник > почки > легкие > кожа > мозг. Однако, некоторые вещества в легких и др. органах могут мстаболизироваться скорее, чем в печени.
Выведение лекарственных веществ из организма
Лекарственные вещества выделяются из организма различными органами и тканями: почками, печенью, молочными железами, слизистой оболочкой.пищевого канала, слезными железами, легкими. Из всех выделяющих органов только почки и печень обладают наиболее выраженной способностью к активному транспорту экскретируемых веществ.
Выведение почками лекарств) и их метаболитов может" осуществляться путем фильтрации в клубочках и активной экскреции (секреции) в канальцах.
В клубочках почек фильтруются жидкая часть плазмы крови п растворенные в ней химические вещества, как ионизированные, так и неионизированные. Не проходят через стенку почечных капилляров только лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, или крупные молекулы с молекулярной массой больше 5000 - 10000 (например, полиглюкип). Интенсивность клубочковой фильтрации находится в прямой зависимости от величин свободной фракции лекарственного вещества и гидростатического давления в сосудах почек, (определяемого работой сердца, общим периферическим сопротивлением сосудов н резнстентностью сосудов клубочка почек), составляющего примерно 60% от артериального давления.
Касаясь печени, как органа выведения лекарственных веществ, следует помнить, что мембраны гепатоцитов обладают высокой пропускной способностью и проницаемы для большинства молекул и ионов, имеющих меньшие размеры, чем молекулы белка. Поэтому многие вещества содержатся в желчи примерно в тон же концентрации, что и в крови. Но высокополярные соединения (такие,как конъюгаты) выделяются в желчь путем активного чрезмембранного транспорта. Кроме того, в желчь, выделяется и ряд неизменяемых лекарственных веществ.
ПОНЯТИЕ О ЛЕКАРСТВЕ И ЯДЕ
Продукты растительного, животного и минерального происхождения применялись в качестве лекарственных средств с древних времен н применяются в настоящее время.
Материалистическая философия как метод познания открыла новые перспективы в оценке эффективности лекарственных средств, в понимании их природы и механизма действия на организм животных и человека. Большое значение имело введение в научную практику как основу познания эксперимента, позволяющего отделить заблуждение от истины.
Краеугольный камень учения о лекарстве - положение материалистической биологии о единстве организма и среды, которое гласит, что каждый организм для своего нормального развития и жизнедеятельности требует определенного комплекса факторов, которые его породили и которые необходимы для построения тела и об-ме"на веществ. Изменение взаимосвязи между организмом и условиями окружающей его среды сопровождается различными нарушениями жизнедеятельности организма. Общее представление о принципах нарушения Жизнедеятельности организма создает объективные методологические предпосылки для понимания сущности о лекарстве и яде.
Если, болезнь возникает вследствие выпадения из комплекса необходимых условий одного или нескольких компонентов, а в роли лекарственного вещества выступают эти же компоненты, то назначение этих компонентов будет приводить к компенсации. Например, одним из компонентов комплекса необходимых условий является йод в количестве 400-500 мкг в сутки. Если содержание йода в пище или в воде уменьшается, а тем более если он вовсе отсутствует, развивается эндемический зоб. Следовательно, в этих эндемических участках в качестве эффективного средства профилактики и лечения данного заболевания будет являться йод, добавляемый в соль или в воду. В данном случае это вещество, как один из факторов внешней среды, после специальной обработки выступает уже в новом качестве - становится лекарством. Подобными веществами среды являются и витамины.
Различные нарушения жизнедеятельности организма возможны не только при расстройстве его взаимосвязи с условиями внешней среды, но и при изменениях внутренней среды организма.
Нормальная жизнедеятельность организма возможна только при относительном постоянстве условий внутренней среды - гомеостазе. При недостатке или выпадении одного из его компонентов также могут возникать различные формы патологии. В таких случаях необходимо компенсировать недостаток этих компонентов искусственным введением нх в организм, но уже, в качестве лекарственных средств.
Однако нарушение жизнедеятельности организма возможно не только в случае дефицита того или иного фактора в комплексе необходимых условий, но и при чрезмерном воздействии на организм адекватных условий или же чужеродных агентов, которые не являются необходимыми для нормальной жизнедеятельности. В этих случаях используют самые разнообразные вещества.
Таким образом, лекарством можно назвать любое вещество минерального, растительного, животного, синтетического или полусинтетичеокого происхождения, которое может быть использовано для целенаправленного воздействия на организм человека или животного с целью профилактики заболеваний и лечения больных.
При оценке фармакологических свойств лекарственных веществ нужно иметь в виду, что характер их биологической активности в каждом конкретном случае определяется не только качеством, но и дозой, т. е. переходом количества в качество. Материалистическая диалектика, в отличие от метафизики, учит, что нечто, при определенных условиях, может переходить в свою противоположность и наоборот.
Однако, одно и то же лекарственное вещество в зависимости от дозы может оказывать как благотворное, так и вредное влияние, т. е. может становиться ядом. Этому закону подчиняются все лекарственные средства, применяемые в практической медицине с древнейших времен. Выдающийся древнеиндийский врач Сушрута, касаясь источника и природы лекарственных веществ, писал: «Мы живем в мире лекарств. В руках невежды лекарство - яд и по своему действию может быть сравнимо с огнем, в руках же людей сведущих оно уподобляется напитку бессмертия». Например, южноамериканские индейцы давно подметили свойство кураре при попадании в кровь вызывать обездвиживание животного и даже смерть. Они изготовляли из кураре мазь, которой намазывали кончики стрел, используемые на охоте. Отсюда название этого вещества - «стрельный яд». Небольшие дозы кураре, а чаще всего его искусственные аналоги и заменители (диплацин, дитилин и др.) широко применяются в современной медицине при комбинированном наркозе с целью временного расслабления скелетной мускулатуры. Таким образом, правильное представление о фармакологическом действии лекарственного средства можно составить только при диалек-тико-материалистическом подходе к оценке взаимодействия организма и окружающей среды.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Главная цель фармакологии - изучение первичной фармакологической реакции, т. е. изучение явлений, которые отражают самые начальные этапы взаимодействия лекарственного вещества и организма. Современная фармакология изучает качественные и количественные сдвиги в деятельности организма на молекулярном, клеточном, органном и системном уровнях при введении лекарств.
Так фармакодинамика - это фармакологический эффект, возникающий при действии лекарственного вещества на организм. Первичная фармакологическая реакция, возникающая на месте взаимодействия лекарства с рецептором, является только пусковым звеном в действии лекарственного вещества. Оно перерастает в сложный многокомпонентный и многоступенчатый процесс на. системном уровне, уровне организма. Изучение вот этого комплекса возникающих реакций во всей совокупности и динамике определяет содержание понятия, «фармакодинамика». Фармакодинамика включает в себя вопросы о видах и характере действия лекарств, механизмах их действия и факторах, влияющих на фармакологический эффект. (Виды, характер и механизмы действия лекарственных веществ на организм: изменение чувствительности организма на лекарственные вещества при их повторном введении; комбинированное действие лекарственных веществ; виды синергизма и антагонизма необходимо изучить самостоятельно по учебнику «Фармакология» под ред. А. Д. Харкевича, 1987. стр. 46 - 63).
Однако, значение физико-химических свойств и химической структуры для действия лекарственных веществ на организм нам необходимо рассмотреть сейчас.
Возможность первичной фармакологической реакции в клетке определяется двумя обстоятельствами. Во-первых, молекулы лекарственного вещества должны оказаться в непосредственной близости к циторецепторам. "Во-вторых, возможность взаимодействия молекул лекарственного вещества и циторецепторов определяется возможностью образования между взаимодействующими молекулами химических связей определенного типа (вандерваальсовых, водородных, диполь-дипольных, ионных).
Рассматривая зависимость действия лекарственного вещества от его физических свойств следует помнить и это надо знать, что «тела не действуют (не активны), если они не растворены или не растворимы», т. е. лекарственные вещества могут проявлять свою биологическую активность только в растворенном состоянии. Растворимость вещества зависит, с одной стороны - от его химического соединения, с другой стороны - от природы растворителя. Известно, что неполярные соединения хорошо растворяются в неполярных или малополярных растворителях (эфире, хлороформе, этиловом спирте, жирах) и плохо растворяются в воде, являющейся полярным соединением.
Напротив, полярные соединения хорошо растворимы в воде. Если в организме неполярные соединения превращаются в полярные, например путем образования в его молекуле ОН- или СООН-групп, оно приобретает хорошую растворимость в воде.
Растворимость в воде улучшается также при ионизации вещества в кислой среде желудка (алкалоиды), в щелочной среде кишок (барбитураты) или при физиологическом РЬ крови (многие алкалоиды).
Фармакологическая активность полярных и неполярных соединений различна. Неполярные соединения легко растворяются в липоидах и поэтому свободно проникают через биологические барьеры: кожу, слизистую оболочку, ГЭБ, богатую липидами цитоплазматическую мембрану, плацентарный барьер и др.
Полярные соединения, а тем более ионизированные, плохо проникают через физиологические барьеры. Они могут вообще не попадать в кровь, например, через кожу или слизистые оболочки, а будучи введенными (Непосредственно в кровь, - плохо или вообще не поступать в некоторые ткани, например в ЦНС. При введении таких веществ эффект действия окажется незначительным.
Таким образом, физические свойства вещества (агрегатное состояние, молекулярная масса, растворимость) определяют характер, силу и скорость действия лекарственного вещества не только прямо, но и косвенно, поскольку именно от физических свойств вещества зависит лекарственная форма, пути введения, способность всасывания, распределения в организме, скорость биотрансформации и выведения введенного вещества или его метаболитов из организма.
ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ОТ ЕГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ
Всасывание, распределение, метаболизм, фармакологический эффект и выведение лекарственного вещества из организма зависит от его химического строения, от характера и последовательности атомов в молекуле.
Замена одного атома в молекуле фармакологически активного вещества другим может сопровождаться существенным изменением активности.
Так, адреналина гидротартрат в своей химической структуре имеет три гидроксильные (ОН-) группы, рас-положеные у бензольного кольца и боковой цепочки, а эфедрина гидрохлорид имеет лишь только одну гидрок-сильную группу, и это уже сказывается на способности препаратов проникать через ГЭБ. Эфедрина гидрохло-1
рид проникает через ГЭБ быстрее, и, кроме того, оказывает
наиболее выраженное центральное фармакологическое действие. Другой пример:
Теофиллин
Кофеин, в своей химической структуре, имея три ме-тильных (СНз) группы, оказывает преимущественно центральное действие, в то время как теофиллин (также относящийся к ксантинам) при наличии двух метиль-ных групп действует преимущественно на периферические ткани и органы организма животного и человека.
Фармакологическая активность вещества зависит не только от характера и последовательности атомоз, но и от пространственного положения в молекуле относительно друг друга, т. е. от пространственной изомерии (сте-реоизомерии) молекул: оптической, геометрической, конформационной.
Таким образом, выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической активностью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Кроме того, сопоставление оптимальных структур для разных групп соединений с одинаковым типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех рецепторов, с которыми взаимодействуют данные лекарственные средства.
ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Прямое резорбтивное действие любого лекарственного вещества зависит от его концентрации в крови и тканях организма. Концентрация вещества в крови возрастает с увеличением дозы. Как уже отмечалось раньше, лекарственные вещества распределяются, разрушаются (метабодизируются), связываются с составными частями крови, с рецепторами организма и выводятся из него. Поэтому не все количество введенного вещества достигает места своего прямого специфического действия. Доза определяет концентрацию лекарственного вещества, входящую в соприкосновение и во взаимодействие с живым веществом, и тем самым обусловливает интенсивность процесса, составляющего содержание первичной фармакологической реакции, т.е. «силу» действия лекарства. От дозы лекарственного вещества зависит не только интенсивность, но и характер его действия. Повышая количество введенного в организм лекарства, можно достигать не только количественного нарастания фармакологического эффекта, но и качественного его изменения.
При введении весьма малых доз лекарственного вещества действие его может вовсе не обнаруживаться и не сказываться на течении физиологических процессов. Действие лекарства начинает проявляться только при достижении какой-то «пороговой» дозы. Эту дозу называют минимальной действующей.
Дозы лекарственного вещества, превышающие минимальную действующую, которые могут служить для лечебных целей и в которых лекарственное вещество не вызывает патологических отклонений в жизнедеятельности организма, называют лечебными или терапевтическими дозами (средние терапевтические, максимальные терапевтические дозы). Более высокие дозы, при которых могут проявляться патологические изменения, носят название токсических доз. В свою очередь токсические дозы можно подразделить на два вида доз - минимальную токсическую, вызывающую незначительные патофизиологические изменения, и максимальную токсическую ЛД50, ЛД100. вызывающую летальный исход.
Таким образом, одно и то же вещество, в зависимости от того, в какой дозе оно введено, может быть и лекарственным веществом, и ядом.
Совершенно очевидно, что в лечебной практике могут быть использованы лишь те дозы лекарственного вещества, которые лежат в диапазоне между минимальной действующей и минимальной токсической дозами. Этот) диапазон называют широтой терапевтического действия лекарственного вещества или это соответствует терапевтическому индексу, представляющему собой отношение минимальной смертельной дозы к минимальной терапевтической.
Поэтому в экспериментальной фармакологии для количественной оценки фармакологической активности и токсичности определяют на основании экспериментов. Терапевтический индекс равен:
где ЛД5о соответствует 50% гибели животных при введении средней смертельной дозы лекарственного вещества; ЕД5о - у 50% экспериментальных животных проявился первичный фармакологический эффект при введении средней эффективной дозы. Однако эти параметры, вычисленные на основании опытов на животных, не могут быть перенесены на человека. Ориентировочные данные об эффективных и токсических дозах фармакологических веществ применительно к человеку могут быть получены только из клинических наблюдений.
Кроме этих доз следует выделить еще несколько: высшую разовую дозу, высшую суточную, ударную, курсовую. Последнюю особенно следует учитывать при применении химиотерапевтических средств. Высшие терапевтические дозы (разовые и суточные) ядовитых и сильнодействущих веществ приведены в Государственной фармакопее СССР.