Что такое гонадотропины? Помогут ли они забеременеть? Показания к применению ЧМГ

Для индукции овуляции используется несколько классов препаратов, которыми достигаются следующие цели:

• стимуляция роста и развития фолликулов
• индукция финального созревания ооцита и овуляции (триггеры овуляции)
• поддержка функции желтого тела

Для стимуляции роста и развития фолликулов используются прямые и непрямые индукторы.

Прямые индукторы – гонадотропины, непосредственно действующие на фолликул.

• Человеческие мочевые гонадотропины (чМГ; 75МЕ)
• Рекомбинантные гонадотропины (50 МЕ, 75 МЕ, 100 МЕ)

Непрямые индукторы овуляции – препараты, повышающие продукцию ФСГ гипофизом.

• Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (кломифена цитрат, а также ралоксифен, тамоксифен)
• Ингибиторы ароматазы (летрозол, анестрозол) и др.

Также при индукции овуляции могут использоваться вспомогательные препараты:

• с целью блокады гипофиза и предупреждения преждевременной овуляции используются агонисты и антагонисты гонадотропин-релизинг гормона
• с целью планирования циклов индукции, использования ребаунд-эффекта и профилактики образования кист перед началом стимуляции используются комбинированные эстроген-гестагенные препараты (оральные контрацептивы) и отменяются за 5-6 дней до начала стимуляции
• для стимуляции созревания эндометрия иногда, например, у пациенток с гипофизарной недостаточностью, используются препараты эстрадиола на фоне стимуляции овуляции.

В данном методическом пособии мы остановимся, главным образом, на использовании кломифена цитрата и гонадотропинов.

Гонадотропины

Гонадотропины являются прямыми индукторами овуляции. Наиболее выраженным и избирательными стимулирующим действием обладает гормон ФСГ. Поэтому эволюция гонадотропинов шла от применения препаратов человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ), содержащего смесь ФСГ, ЛГ и ХГ, затем к препаратам мочевого ФСГ и, наконец, к препаратам чистого рекомбинатного ФСГ.

В последние годы производство мочевого ФСГ было прекращено, поэтому доступны только препараты мочевых гонадотропинов (чМГ) и рекомбинантного ФСГ (рекФСГ).

Мочевые гонадотропины получают путем очистки мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Технологические ограничения позволяют добиться чистоты, не превышающей 5%, остальные 95% препарата составляют примеси, в том числе биологически активные. В состав препаратов входят помимо ФСГ, гормоны ЛГ и ХГ. Из-за прохождения через кислую среду мочи биологическая активность ФСГ снижена, а непостоянство активности в разных сериях препарата значительное. Это приводит к плохо прогнозируемому ответу на применение препарата, повышенному риску многоплодия и синдрома гиперстимуляции яичников. Нельзя исключить инфицирование препарата. Поэтому ряд компаний отказались от дальнейшего производства чМГ с появлением рекомбинантных гонадотропинов.

Рекомбинантный ФСГ был получен путем генной инженерии, путем внедрения генов альфа и бета субъединиц в культуру клеток китайского хомячка. Это позволило получать чистый ФСГ, лишенный примесей и имеющий высокое постоянство активности.

Таблица 1. Сравнительная характеристика чМГ и рФСГ.

Формы препаратов, содержащие 75 МЕ или 100 МЕ гонадотропинов, из-за большой дозы в ампуле и невозможности деления дозы, больше предназначены для использования в программах ВРТ, где проводится индукция суперовуляции. При индукции монофолликулярного роста, когда наиболее важна точность и минимальная кратность дозы, более целесообразно использование низкодозированных рекомбинатных гонадотропинов, содержащих по 50 МЕ ФСГ в ампуле (ПурегонÒ).

Гонадотропины вводятся в ежедневном режиме, желательно в одно и то же время суток. Период полувыведения препаратов ФСГ составляет 35-36 часов, благодаря чему при ежедневном введении в постоянной дозе концентрация препарата в крови растет первые 4-5 суток, затем постепенно выходя на плато. Это приводит также к тому, что после последней инъекции препарата его концентрация в крови начинает снижаться только спустя 2 суток. Также длительный период полувыведения сделал возможным введение препарата через сутки в тех случаях, когда необходимо снизить дозу.

Гонадотропины вводятся внутримышечно или подкожно. Последний способ введения в область живота или бедра наиболее предпочтителен с точки зрения болезненности и биодоступности препарата, но возможен только для рекомбинантных гонадотропинов. Препараты предоставляются в виде ампул с сухим порошком и ампул с растворителем.

Кломифена цитрат

Кломифена цитрат (клостилбегит, кломид, серофен и др.) относится к классу неселективных модуляторов эстрогеновых рецепторов и является непрямым индуктором овуляции. В силу невысокой стоимости и простоты схемы применения кломифена цитрат является самым часто используемым индуктором овуляции.

Механизм действия трихлорфенилэтилена обусловлен блокадой рецепторов эстрадиола в гипоталамусе, а возможно и в гипофизе, в связи с чем, по механизму отрицательной обратной связи усиливается выброс ГнРГ и усиливается продукция ЛГ и ФСГ, причем ЛГ в большей степени.

Блокада рецепторов эстрадиола наблюдается не только в гипоталамусе, но и в других репродуктивных органах, что приводит к ряду нежелательных эффектов.

• Блокада рецепторов эстрадиола в эндометрии сопровождается недостаточной стимуляцией пролиферации эндометрия в фолликулярную фазу, с чем связана часто недостаточная толщина эндометрия и низкая готовность к имплантации.
• Блокада рецепторов эстрадиола в цервикальном канале приводит к слабой реакции цервикальной слизи на пик эстрадиола в периовуляторный период и сниженной проходимости слизи для сперматозоидов.
• В ряде случаев из-за блокады рецепторов эстрадиола в периовуляторный период гипоталамо-гипофизарная система может не реагировать пиком ЛГ на подъем эстрадиола, зрелый фолликул не овулирует и становится фолликулярной кистой, если не ввести триггеры овуляции.
• Применение кломифена цитрата у 10% пациенток сопровождается вазомоторными симптомами дефицита эстрогенов (приливы и др., в том числе случаи ишемической нейропатии).

Сочетание факторов, снижающих вероятность зачатия, приводит к эффекту низкой частоты беременности (около 10%) при высокой частоте овуляции (около 70%).

Кломифена цитрат выводится через печень с желчью, что приводит к обратному всасыванию препарата в кишечнике. Этим объясняется длительный период полувыведения 5 дней. После проведения индукции овуляции в одном цикле, к началу следующего менструального цикла кломифена цитрат циркулирует в крови и при повторном назначении КЦ в каждом менструальном цикле его концентрация в крови возрастает и кумулируются нежелательные эффекты.

Длительным периодом полувыведения, а также существованием в препарате второго, неактивного транс-изомера объясняют такие эффекты КЦ, как онкогенность . Показано, что риск рака яичника при применении кломифена цитрата более чем 12 раз за жизнь женщины увеличивается в 11 раз. В связи с этим не рекомендуется назначать более 6 циклов КЦ за жизнь пациентки.

Кломифена цитрат назначают один раз в день в дозах 50 мг или 100 мг. Согласно инструкции препарат назначают с 5 по 9 д.м.ц., но опыт и логика показывают целесообразность более раннего назначения (со 2 по 6-7 д.м.ц.). Отсутствие овуляции при применении кломифена цитрата в дозе 100 мг называют кломифен-резистентностью. При этом повышать дозу до 150 мг с целью достижения овуляции нежелательно, так как при этом частота имплантации значительно снижается и частота наступления беременности даже при произошедшей овуляции не превышает 5%. При выборе стартовой дозы принимают во внимание вес пациентки, в том случае если индекс массы тела превышает 30 кг/м 2 , дозу увеличивают на 50 МЕ.

Триггеры овуляции

Триггеры овуляции, это препараты, имитирующие или стимулирующие выброс ЛГ, обеспечивают финальное созревание ооцита в доминантном фолликуле и к овуляции.

Триггеры овуляции вводят по достижении фолликулом зрелости и используют во всех протоколах стимуляции, независимо от того, какие индукторы применялись. Наиболее распространено использование человеческого хорионического гонадотропина (чХГ), который по механизму действия совпадает с действием ЛГ, но более длительно циркулирует в крови.

Препараты чХГ (Прегнил и другие) выпускают в форме порошка в ампулах по 1500 или 5000 МЕ, раствор которого вводится вунтримышечно.

Для эффективной индукции овуляторных изменений достаточна доза 5000 МЕ, но поскольку чХГ – препарат мочевого происхождения, для него характерна непостоянность активности в разных сериях, поэтому обычно (для гарантии) используют однократную дозу 10 000 МЕ. Доза препарата не зависит от числа и объема растущих фолликулов.

Формы препарата чХГ 1500 МЕ обычно применяются для поддержки функции желтого тела в течение 2 недель после овуляции.

Иногда в качестве триггера овуляции используют агонисты ГнРГ однократно в недепонированной (ежедневной) форме, например, трипторелин (Диферелин, Декапетил) в дозе 0,2 мг. Агонист ГнРГ вызывает выброс эндогенного ЛГ и программирует овуляцию также, как и чХГ.

Овуляция происходит через 38-44 часа после инъекции триггера овуляции.

Главы из методических рекомендаций
Современные методы индукции овуляции при лечении бесплодия

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет

Факультет постдипломного образования

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии

Фармакологическая группа: гонадотропины; препараты менопаузального человеческого гонадотропина
Фармакологическое действие: У женщин препарат вызывает повышение уровня эстрогенов в крови и стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, пролиферацию эндометрия.
У мужчин применение Менопура приводит к повышению концентрации тестостерона в крови и стимулирует сперматогенез, воздействуя на клетки Сертоли семенных канальцев.Менопур – натуральное лекарственное средство, применяемое для стимуляции овуляции у женщин, испытывающих определенные сложности с репродуктивной функцией. ЧМГ содержит ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), необходимые для того, чтобы вызвать овуляцию. ЧМГ выделяют из мочи женщин, находящихся в постменопаузе. После этого ЧМГ стерилизуют, а затем используют для лечения проблем репродуктивной системы.

Действие Менопура

Менопур вызывает высвобождение ЛГ и ФСГ в организме. ЧМГ воздействует на гипофиз, заставляя его высвобождать ЛГ и ФСГ. Это, в свою очередь, стимулирует процесс овуляции. Некоторые новые препараты содержат в своем составе только очищенный ФСГ, и позволяют достигать тех же результатов, вызывая меньше побочных эффектов. Эти препараты назначаются в сочетании с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), который действует, запуская выброс зрелой яйцеклетки. Курс инъекций способствует развитию яичников и созреванию фолликул яйцеклетки. После 7-12 дней применения этих инъекций необходимо начать применение инъекций хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который будет способствовать высвобождению яйцеклетки (яйцеклеток) из яичников.

Менопур: показания к применению

ЧМГ часто используется для стимуляции овуляции у женщин, страдающих:
Овуляторными расстройствами, такими, как СПКЯ (синдром поликистозных яичников)
Эндометриозом
Проблемами с гипофизом, если гипофиз не может производить ФСГ или ЛГ
ЧМГ также используется в том случае, если использование не дает никаких результатов. ЧМГ также может помочь мужчинам, имеющим гормональный дисбаланс (возникающий в гипофизе или гипоталамусе), связанный с низким количеством сперматозоидов, или плохим качеством спермы или вялой ее подвижностью.

Менопур: способ применения и дозы

ЧМГ, как правило, принимается в виде внутримышечных инъекций, обычно через два-три дня после начала менструации. ЧМГ вводят ежедневно в течение 7-12 дней. Дозировка может варьироваться в зависимости от женщины и цикла, однако типичная доза составляет 75-600 МЕ в день, и зависит от того, как много яйцеклетке требуется времени для созревания. Врач может продемонстрировать, как правильно делать инъекции самостоятельно. Врачу необходимо следить за временем наступления овуляции, поэтому часто осуществляются внутренние осмотры, транс-вагинальное УЗИ и анализы крови. Если ультразвук показывает, что яйцеклетка созрела, для того, чтобы вызвать овуляцию, необходимо сделать инъекцию ХГЧ. Овуляция обычно происходит через 24-36 часов после инъекции ХГЧ. Затем пациентка либо занимается обычным сексом со своим партнером, либо проходит процедуру внутриматочной инсеминации, запланированной через день или два после инъекции. Большинство женщин проходят максимум 3-6 циклов приема препарата. Увеличение срока приема препарата не гарантирует успешности лечения, так что если результат не достигнут после трех или более попыток забеременеть, врач может увеличить дозу или предложить другой вид лечения.

Побочные эффекты Менопура (ЧМГ)

Многие женщины при приеме ЧМГ замечают ухудшение зрения, боли при пальпации живота, вздутие живота, задержку жидкости и увеличение веса. Самостоятельное применение инъекций может быть довольно трудным для осуществления. Новый, чистый гонадотропин вызывает меньше побочных эффектов и может вводиться подкожно с помощью игл меньших размеров, а не внутримышечно, что требовало бы более длинных игл. Использование препаратов, способствующих зачатию, может быть большим эмоциональным стрессом для женщины, в дополнение к четкому контролю, необходимому при проведении каждой инъекции. Примерно в трех процентах случаев при приеме ЧМГ у женщин развивается синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Это заболевание является потенциально фатальным, и характеризуется внезапными сильными болями в животе, тошнотой, рвотой, обезвоживанием организма, головными болями и набором веса. Яичники быстро набухают до размеров, в несколько раз превышающих обычный размер (в связи с чрезмерным количеством яйцеклеток), и в брюшной полости может наблюдаться утечка жидкости. Если яичники пациентки начинают производить слишком много яйцеклеток, врач должен уведомить ее о риске многоплодной беременности из-за занятий сексом или интенсивных тренировок. 40% всех беременностей, возникающих при использовании этого лекарственного средства, разрешаются появлением на свет близнецов и имеют более высокий процент многоплодной беременности. К использованию препарата стоит подходить со всей серьезностью, так как такая беременность может спровоцировать множество осложнений.

Эффективность Менопура

ЧМГ является очень эффективным средством для индукции овуляции у большинства женщин. После использования этого препарата овуляция наступает 75-85% случаев. Частота наступления беременности, как правило, составляет около 60%, хотя примерно половина этих беременностей будет осуществляться до срока. Факторы, влияющие на частоту наступления беременности, включают в себя время цикла, когда партнеры занимаются сексом, возраст, и скорость и подвижности сперматозоидов партнера. Для того, чтобы как можно лучше взвесить все за и против до наступления беременности, следует поговорите со специалистом.

Доступность:

Менопур является препаратом человеческого менопаузного гонадотропина (чМГ), высокой степени очистки. Относится к группе меноторопинов, содержит ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. Препарат получают из мочи женщин в постменопаузе. У женщин препарат вызывает повышение уровня эстрогенов в крови и стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, пролиферацию эндометрия. У мужчин применение Менопура приводит к повышению концентрации тестостерона в крови и стимулирует сперматогенез, воздействуя на клетки Сертоли семенных канальцев. Препарат отпускается по рецепту врача.

Человеческий менопаузный гонадотропин (чМГ) выделяется из мочи женщины, которая находится в постменопаузном периоде.

Он представляет собой смесь катаболизированных лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Менотропины – это фармакологические препараты, которые подобно человеческому урофоллитропину (ФСГ) стандартизируются биологически по концентрации фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Как правило, такие препараты применяют для стимуляции созревания яйцеклеток в фолликулах женщины и активизации сперматогенеза у мужчины. Менотропины (чМГ) назначаются в комбинации с чХГ (человеческий ЛГ) для имплантации яйцеклетки у женщин или выработки тестостерона у мужчин.

Человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ): фармакокинетика

После того, как пациент проходит недельный (или 12-дневный) курс лечения человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) в организме имитируется фолликулярная фаза менструального цикла. Такое лечение назначают женщинам с аменореей гипоталамического происхождения. После терапии чМГ уровень ФСГ повышается вдвое, а ЛГ – в 1,5 раза. Урофоллитропин не оказывает влияния на количественное содержание и соотношение данных гормонов.

Человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ): фармакодинамика

Терапия чМГ у женщин способствует росту и созреванию фолликулов в яичниках. После того, как фолликулы подготовлены к фазе овуляции, необходимо назначать хорионический гонадотропин (чХГ). Если же данный препарат вводят мужчине, то у него происходит внешнее половое созревание. При повторном курсе чХГ – стимуляция сперматогенеза и улучшение фертильности.

Человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ): показания к применению

Если у женщины наблюдается дефицит собственных гонадотропных гормонов, то врач назначает терапию чМГ. Данный препарат показан при:

• гипофизарном гипогонадизме с бесплодием;
• гипоталамическом гипогонадизме;
• первичной аменореи;
• вторичной аменореи;
• поликистозе яичников;
• ановуляторном цикле.

Человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ) широко используется в программе ЭКО для проведения первого этапа стимуляции овуляции у женщин. После применения чМГ больше половины мужчин, у которых был диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм, становятся фертильными.

Дозирование чМГ

Каждая ампула содержит 75 или 150 ЕД фолликулостимулирующего гормона и ЛГ. Одна единица лютеинизирующего гормона равна 0,5 ЕД человеческого хориогонадотропина. Одна ампула урофоллитропина содержит 75 ЕД фолликулостимулирующего и 1 ЕД лютеинизирующего гормона.

Человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ), а также ФСГ и чХГ вводятся внутримышечно. При гипоталамическом гипогонадизме или для выполнения стимуляции овуляции при ЭКО назначается 2 ампулы в течение от 5 до 12 дней. Длительность лечения зависит от срока обнаружения достоверных признаков созревания фолликулов в яичниках. Уровень эстрадиола изменяется каждые два дня, а также проводится исследование шейки матки. Как только фолликулы созреют, прием чМГ прекращается для того, чтобы произошла овуляция. Внутримышечно вводится чХГ в дозе от 5 до 10 тысяч ЕД.

Специалисты медицинского центра ЭКО для выполнения первого этапа программы (стимуляции овуляции) подбирают адекватные дозы чМГ для лечения. Очень важно, ориентироваться на правильное составление схемы терапии, ведь от этого зависит успех проведения всей процедуры экстракорпорального оплодотворения.

Начните свой путь к счастью - прямо сейчас!