Главная » Растяжения » Синдром Линча — причины, диагностика и лечение. Признаки и лечение синдрома линча Синдром линча симптомы

Синдром Линча — причины, диагностика и лечение. Признаки и лечение синдрома линча Синдром линча симптомы

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы - Чудина Алла Петровна

Из Московского онкогенетического регистра отобрана 201 семья, где были случаи рака толстой кишки у родственников I степени родства, семьи находились под наблюдением не менее 5 лет. Группа разделена на 3 подгруппы: 6 семей - с синдромом Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки), 36 - раковые семьи , не синдром Линча и 159 - нераковые семьи. Сравнительный анализ показал, что семьи с синдромом Линча значимо отличаются от семей двух других подгрупп по следующим признакам: 1) отягощенность раком - больны более 60% родственников старше 20 лет; 2) высокая частота множественных опухолей у женщин (57,1%); 3) ободочная кишка (поражается раком чаще, чем прямая; 4) у женщин рак тела матки - вторая локализация после колоректального рака; 5) первые злокачественные новообразования возникают на 10-20 лет раньше, и больные живут с опухолью на 5-7 лет дольше, чем в двух других группах; 6) за 5 лет наблюдения новые случаи рака возникли в 50% семей у родственников I степени родства и в 83% семей у родственников I-III степени родства. Раковые семьи от нераковых отличались лишь по общей отягощенности раком (РС - 35,6%, НеРС - 12,5%) и по частоте новых случаев у родственников I-III степени родства (РС - 33,3%, НеРС - 10,7%).

Текст научной работы на тему «Синдром Линча и спорадический колоректальный рак: клинико-генеалогические особенности»

ЛИТЕРАТУРА

1. Пикин О. В. // Рос. онкол. журн. - 2004. - № 1. - С. 49-52.

2. Рашкин Л. А., Бокань Ю. И., Новиков Ю. Ю. // Медицина за качество жизни. - 2006. - № 2. - С. 29-34.

3. Суховская О. А., Илькович М. М., Игнатьев В. А. // Пульмонология. - 2003. - № 1. - С. 96-100.

4. Тарасов В. А., Виноградова М. В., Шаров Ю. К. и др. // III Съезд онкологов стран СНГ. - Минск, 2004. - С. 88.

УДК 616.345/.35-006.6-092:612.6.05]-07

А. П. Чудина

5. Cella D. F., Bonomi A. E., Lloyd A. R. et al. // Lung Cancer. - 1995. - Vol. 12. - P. 199-220.

6. Kogal R., Yamamoto J., Saiura A. et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 36, N 10. - P. 643-648.

7. Lencion R. // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9. - P. 621-628.

8. Limmer S., Oevermann E., Kollaitis C. et al. // Langenbeck"s Arch. Surg. - 2010. - Vol. 395, N 8. - P. 1129-1138.

9. Tristan D., Yan T., King J. et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2007. - Vol. 14, N 5. - P. 1718-1726.

Поступила 11.05.11

СИНДРОМ ЛИНЧА И СПОРАДИЧЕСКИЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК: КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина (дир. - акад. РАН М. И. Давыдов) РАМН, Москва

Из Московского онкогенетического регистра отобрана 201 семья, где были случаи рака толстой кишки у родственников I степени родства, семьи находились под наблюдением не менее 5 лет. Группа разделена на 3 подгруппы: 6 семей - с синдромом Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки), 36 - раковые семьи, не синдром Линча и 159 - нераковые семьи. Сравнительный анализ показал, что семьи с синдромом Линча значимо отличаются от семей двух других подгрупп по следующим признакам: 1) отягощенность раком - больны более 60% родственников старше 20 лет; 2) высокая частота множественных опухолей у женщин (57,1%); 3) ободочная кишка (поражается раком чаще, чем прямая; 4) у женщин рак тела матки - вторая локализация после колоректального рака; 5) первые злокачественные новообразования возникают на 10-20 лет раньше, и больные живут с опухолью на 5-7 лет дольше, чем в двух других группах; 6) за 5 лет наблюдения новые случаи рака возникли в 50% семей у родственников I степени родства и в 83% семей у родственников I-III степени родства. Раковые семьи от нераковых отличались лишь по общей отягощенности раком (РС - 35,6%, НеРС - 12,5%) и по частоте новых случаев у родственников I-III степени родства (РС - 33,3%, НеРС - 10,7%).

Ключевые слова: синдром Линча, наследственный неполипозный колоректальный рак, раковые семьи

LYNCH SYNDROME AND SPORADIC COLORECTAL CANCER: CLINICAL AND GENEALOGICAL FEATURES

P. A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow

Two hundred and one families that had cases of colorectal cancer among first-degree relatives and had been followed up for at least 5 years were selected from the Moscow Familial Cancer Registry and divided into 3 groups: 1) 6 families with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer); 2) 36 cancer families without Lynch syndrome; 3) 159 noncancer families. Comparative analysis has shown that the families with Lynch syndrome significantly differ from those of two other subgroups in the following respects: 1) hereditary cancer loading (cancer cases in more than 60% of relatives over 20years of age); 2) high incidence rates for multiple cancers in women; 3) more common cancer involvement of the colon than the rectus; 4) cancer of the corpus uteri is a second malignancy after colorectal cancer among women; 5) primary malignancies occur 10-20 years earlier with the tumor-specific survival being 5-7years longer than in the two other groups; 6) during a 5-year follow-up, new cancer cases occurred among first-degree and first-to-third-degree relatives in 50 and 83% of the families, respectively. The cancer families differed from noncancer ones only in general hereditary cancer loading (35.6 versus 12.5%) and in the rate of new cases in first-to-third relatives (33.3% versus 10.7%).

Key words: Lynch syndrome, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, cancer families

Накопление случаев рака толстой кишки (колоректальный рак - КРР) в семьях может быть обусловлено наследованием одного из мутантных генов. Это прежде всего гены, связанные с синдромом наследственного неполи-позного рака толстой кишки (HNPCC) - синдромом Линча (гены MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6 и др.), а также гены наследственных полипозов желудочно-кишечного тракта, главным образом семейного аденоматоза толстой кишки (ген APC). Риск возникновения рака при синдроме Линча и при семейном аденоматозе составляет около 90%.

Для корреспонденции: Чудина Алла Петровна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд. химического канцерогенеза; 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24; [email protected].

Точное выявление носителя мутантного гена с помощью молекулярно-генетических методов в настоящее время не может широко использоваться для скрининга наследственно предрасположенных людей в связи со сложностью и дороговизной методик. Клинико-генеалогический анализ родословных не только помогает сузить район поиска лиц с высоким риском для возможного проведения в дальнейшем молекулярно-генетической идентификации, но во многих случаях до сих пор остается единственным доступным методом выявления наследственной предрасположенности. Поэтому усовершенствование этого метода, уточнение его критериев актуально по сей день.

Целью настоящей работы было изучение связи семейного накопления КРР как главного признака синд-

рома Линча (сЛинча) с другими известными критериями, такими как более молодой возраст возникновения опухоли, большая продолжительность жизни после установления диагноза, первичная множественность новообразований. Объективной оценкой значения перечисленных критериев в нашем исследовании послужила частота новых случаев злокачественных новообразований, возникших за время 5-летнего наблюдения.

Работа проведена на материалах Московского онко-генетического регистра (МОГР), функционирующего с 1990 г. при Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина и на базе онкологического диспансера № 4 Москвы . В МОГР включены данные о родословных более 6 тыс. онкологических больных. Сведения получены в результате почтового, реже телефонного или личного опроса больных. Онкологические диагнозы всех пробандов и части родственников верифицированы по выпискам из стационаров, амбулаторным картам и по данным Московского канцер-регистра. С 1995 г. проводится мониторинг сведений о семьях, включенных в регистр 5 лет назад и более. Сведения о пробандах и некоторых родственниках сначала уточняются по амбулаторным картам и по базе данных канцер-регистра. Семьям, с которыми возможно связаться через пробандов или родственников, предлагается повторное анкетирование.

Из 1185 повторно опрошенных семей отобрана 201, где встречались больные КРР среди родственников I степени родства (включая пробанда). Выборка разделена на 3 группы. В 1-ю группу вошли 6 семей с сЛинча. Это 5 семей, где ранее были выявлены мутации генов ИМБИ2 (4 семьи) и ЬМЬИ1 (1 семья) , и 1 семья, не исследованная молекулярно-генетически, но с типичной клинико-генеалогической картиной сЛинча. Во 2-ю группу вошли 36 семей, в которых было 3 случая и более злокачественных новообразований (ЗН) разных локализаций у родственников, находящихся в I степени родства к одному из больных, и поражение касалось двух поколений и более. Ни первичная множественность, ни возраст возникновения заболевания не учитывались. Группа обозначена как раковые семьи (РС). 3-ю группу составили 159 семей, условно обозначенных как нераковые (НеРС), хотя в 72 из них были ЗН у 1-2 родственников I степени родства, не считая пробандов.

Группы сравнивали по частоте больных ЗН среди родственников I степени родства, частоте первично-множественных поражений, относительной частоте рака некоторых локализаций, возрасту возникновения ЗН, продолжительности жизни больного после диагно-

стирования опухоли и частоте семей с новыми случаями рака. Поскольку семьи наблюдаются разное время, но не менее 5 лет, в работе использованы сведения, относящиеся только к этому сроку наблюдения.

Для анализа и оценки полученных результатов использовались стандартные биометрические методы, пакет программ Excel 5.0, а также некоторые методы он-коэпидемиологии.

В сравниваемых группах число родственников было приблизительно одинаково. В среднем на семью приходилось 5-6 родственников, включая пробандов. Во всех группах женщин было больше, чем мужчин за счет большего числа женщин среди пробандов. В группе сЛинча пробандами были только женщины. Наиболее многочисленными были семьи группы РС, наименее - группы сЛинча, однако эти различия статистически незначимы.

Семейная отягощенность раком оценивалась по общей частоте больных любыми ЗН среди родственников I степени родства. Она была наибольшей в группе сЛинча: к 1-й регистрации частота больных среди всех родственников, достигших 20 лет, составляла 61,5%. Это значимо выше аналогичной частоты ЗН у родственников в двух других группах: 35,6% в группе РС и 10,5% в группе НеРС (p < 0,01). Во всех группах частота больных среди женщин была несколько выше, чем среди мужчин. Наибольшая частота онкологических больных была среди женщин из группы сЛинча (66,7%).

Одним из признаков наследственных форм рака считается высокая частота множественных поражений. По данным разных авторов, частота первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН) среди онкологических больных колеблется от 0,04 до 11% (чаще 3-6%) . В табл. 1 представлена частота ПМЗН у пробандов и родственников I степени родства в исследованных нами группах.

В группе НеРС частота больных с ПМЗН примерно соответствовала данным литературы (колебалась от 2,6 до 9,3%). Всего из 243 больных этой группы у 14 были ПМЗН (5,8%). В группе РС частота пробандов с ПМЗН была несколько выше по сравнению с пробандами группы НеРС, но она оказалась неожиданно низкой у родственников - только 1 случай на 68 больных. Всего из 103 больных у 6 (5,8%) человек были ПМЗН, т. е. группа РС в целом не отличалась от группы НеРС.

В группе сЛинча частота больных с ПМЗН была высокой у женщин, как пробандов, так и родственниц (соответственно 50,0 и 62,5%). Различие с НеРС и РС статистически значимо (p < 0,01). Из 8 больных муж-

Частота больных с ПМЗН по 1-й регистрации семьи (пробанды и родственники I степени родства)

Таблица 1

Группа (число семей) Больные Частота больных с ПМЗН*

пробанды родственники I степени родства

сЛинча (6) Всего 6 0 8 8

С ПМЗН 3 5 1

(% + m) (50,0 + 22,4)** (62,5 + 17,1)*** (12,5 + 11,7)

РС (36) Всего 294* 6 38 30

С ПМЗН 4 1 1 0

(% + m) (13,8 + 6,4) (16,7 + 15,2) (2,6 + 2,6)

НеРС (159) Всего 116 43 46 38

С ПМЗН 6 4 3 1

(% + m) (5,2 + 2,1) (9,3 + 4,4) (6,5 + 3,6) (2,6 + 2,6)

Примечание. * - частота больных с ПМЗН рассчитана на общее число больных; ** - различие с группой НеРС достоверно (р < 0,01); *** - различие с группами РС и НеРС достоверно (р < 0,01); 4* - у 1 пробанда-женщины было доброкачественное новообразование.

чин в этой группе только у 1 были ПМЗН (3 КРР). Полученный результат, возможно, свидетельствует о том, что высокая частота ПМЗН характерна только для больных женщин с сЛинча. Однако нельзя исключить, что при большем числе наблюдений и у мужчин с синдромом частота ПМЗН окажется повышенной. Всего из 22 больных у 9 (40,9%) были ПМЗН.

В течение 5 лет наблюдения у больных из всех трех групп возникали повторные случаи ЗН. Это, однако, не повлияло существенно на результаты: как и при первой регистрации, наибольшая частота ПМЗН была у женщин из группы сЛинча и не было существенных различий между группами РС и НеРС.

Анализ относительной частоты ЗН некоторых локализаций у женщин и мужчин представлен в табл. 2 и 3.

В анализ включены ЗН, возникшие до 1-й регистрации семьи, а также в течение 5 лет наблюдения. При первичной множественности каждая опухоль учитывалась отдельно. Поскольку все 3 группы отбирались по признаку наличия больных раком ободочной и/или прямой кишки, эти опухоли составляли большинство. Некоторые локализации представлены 1-2 случаями, в таблицы они включены только в общую сумму новообразований.

В нераковых семьях рак ободочной и прямой кишки встречался с одинаковой частотой: по 32% у женщин и по 33% у мужчин. В группе РС у мужчин также была одинаковой частота рака ободочной и прямой кишки, по 27,5%, а у женщин несколько чаще был рак ободочной, чем прямой кишки (24,7 и 16,9%). По статистическим данным о структуре заболеваемости раком в России и странах СНГ за 2003 г., у мужчин рак ободочной и прямой кишки имеет примерно одинаковую частоту (5,4 и 5,0%), а у женщин несколько большее место занимает рак ободочной кишки (6,8 и 5%) .

В группе сЛинча и у женщин, и у мужчин рак ободочной кишки встречался значимо чаще, чем рак прямой кишки, соответственно у женщин 31,3 и 12,5%, а у мужчин 66,7 и 25%. По-видимому, это связано с более частым поражением проксимального отдела толстой кишки при наследственной форме колоректального рака. Из других локализаций рака в группе сЛинча у мужчин был только 1 случай - опухоль головного мозга. У женщин из группы сЛинча 2-е место занимает рак тела матки - 18,8%, что достоверно выше частоты этой формы рака в группе НеРС - 3,4% (р < 0,05). В группе РС большое

Относительная частота ЗН некоторых локализаций у женщин

место занимает рак молочной железы - 16,9%, а также рак яичников - 9,1%. В этой группе часть семей, возможно, имеет синдром наследственного рака молочной железы и яичников (ВгСа1).

Молодой возраст возникновения ЗН и большая продолжительность жизни с опухолью также считаются признаками наследственного рака. Данные о среднем возрасте возникновения ЗН и продолжительности жизни с опухолью представлены в табл. 4.

В сводку включены те, кто уже был болен к 1-й регистрации семьи. При первичной множественности учитывался возраст возникновения первой опухоли.

В среднем первые ЗН у членов семей из группы сЛинча возникали на 10-20 лет раньше, чем у родственников из двух других групп: средний возраст в группе сЛинча 44-48 лет, в группе РС 54-66 лет, в группе НеРС 54-64 года. Различия значимы (р < 0,01). В то же время в группах НеРС и РС встречались и очень молодые (22, 23 года), и очень старые (87, 93 года) больные. В группе сЛинча возрастной разброс был меньше: минимальный возраст 30 лет, максимальный - 69 лет. В группе сЛинча большинство больных заболели до 50 лет: 71,4% женщин и 87,5% мужчин. При этом 21,4% женщин и 25% мужчин заболели в возрасте до 40 лет. В двух других группах картина прямо противоположна: 70-80% больных заболели после 50 лет и из них большинство заболели после 60 лет. В этих группах частота тех, кто заболел до 40 лет, не превышала 10%.

Продолжительность жизни с опухолью - показатель, который зависит от многих причин, и прежде всего от уровня медицинской помощи в месте и во время проживания заболевшего. Но поскольку анализируемые семьи взяты из одного источника, было сочтено возможным проанализировать и этот показатель. Использованы данные о тех, кто заболел до 1-й регистрации семьи. Показатель рассчитан от установления диагноза до смерти больного, а для тех, кто жив, включая 5-летний период после 1-й регистрации семьи (см. табл. 4).

Наибольшая средняя продолжительность жизни с опухолью была у женщин-пробандов из группы сЛин-ча - 14,8 года. Больные родственники из этой группы также жили дольше по сравнению с родственниками из двух других групп (р < 0,05). Обращает на себя внимание то, что во всех группах продолжительность жизни пробандов была больше, чем родственников. В качестве

Таблица 2

Группа РОК РПК РТМ РЯ РМЖ Всего*

сЛинча 10 31,3 ± 8,2 4 12,5 ± 5,9** 6 18,8 ± 6,9*** 3 9,4 ± 5,2 2 6,3 ± 4,3 32

РС 19 24,7 ± 7,9 13 16,9 ± 4,3** 5 6,5 ± 2,8 7 9,1 ± 3,3 13 16,9 ± 4,3 77

НеРС 57 32,0 ± 3,5 57 32,0 ± 3,5 6 3,4 ± 1,4 6 3,4 ± 1,4 16 9,0 ± 2,1 178

Примечание. РОК - рак ободочной кишки, РПК - рак прямой кишки, РТМ - рак тела матки, РЯ - рак яичников, РМЖ - рак молочной железы; * - в том числе других локализаций; ** - различие с группой НеРС достоверно (р < 0,01); *** - различие с группой НеРС достоверно (р < 0,05).

Таблица 3

Относительная частота ЗН некоторых локализаций у мужчин

Группа РОК РПК РЖ РПЖ РБрЛ Всего*

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

сЛинча 8 66,7 ± 13,6** 3 25,0 ± 12,5 0 0 0 12

РС 11 27,5 ± 7,1 11 27,5 ± 7,1 3 7,5 ± 4,2 4 10,0 ± 4,7 2 5,0 ± 3,5 40

НеРС 31 33,0 ± 4,9 31 33,0 ± 4,9 13 13,8 ± 3,6 2 2,1 ± 1,5 6 6,4 ± 2,5 94

Примечание. РОК - рак ободочной кишки, РПК - рак прямой кишки, РЖ - рак желудка, РПЖ - рак поджелудочной железы,

РБрЛ - рак бронхов и легкого;

В том числе других локализации;

различие с группами НеРС и РС достоверно (р < 0,05).

Таблица 4

Возраст возникновения ЗН и продолжительность жизни больных (M ± m)

Группа Пробанды Родственники I степени родства

женщины мужчины женщины мужчины

число больных число лет число больных число лет число больных число лет число больных число лет

возраст* 6 43,5 ± 2,6*** 0 0 8 47,8 ± 4,4*** 8 43,5 ± 2,6***

продолжительность жизни** 14,8 ± 4,74* 10,2 ± 2,84* 9,3 ± 4,24*

возраст* 29 53,8 ± 1,8 6 58,7 ± 3,9 38 60,8 ± 2,4 30 65,7 ± 2,8

продолжительность жизни** 9,3 ± 1,2 9,3 ± 2,6 4,3 ± 1,1 1,9 ± 0,4

возраст* 116 54,0 ± 1,1 43 57,0 ± 1,4 46 64,3 ± 2,2 38 62,8 ± 2,0

продолжительность жизни** 9,6 ± 0,6 8,1 ± 0,7 2,9 ± 1,0 2,4 ± 0,7

Примечание. * - средний возраст возникновения любого ЗН. При ПМЗН берется возраст первой опухоли; ** - продолжительность жизни от первого онкологического диагноза до смерти, а для живых - включая 5-летний период после 1-й регистрации семьи; *** - различие с группами НеРС и РС достоверно ^ < 0,01); 4* - различие с группами НеРС и РС достоверно ^ < 0,05).

Таблица 5

Частота семей с новыми случаями ЗН у кровных родственников и пробандов за 5-летний период наблюдения

Частота семей с новыми случаями ЗН

Группа семей Всего семей у родственников I степени родства и пробандов у родственников I- III степени родства и пробандов

абс. % абс. %

сЛинча 6 3 50,0 ± 20,4* 5 83,3 ± 15,2**

РС 36 5 13,8 ± 5,8 12 33,3 ± 7,9*

НеРС 159 13 8,2 ± 2,2 17 10,7 ± 2,5

Примечание.

различие с группой НеРС достоверно (p < 0,05); ** - различие с группами НеРС и РС достоверно (p < 0,01).

объяснения можно предположить, что на анкетирование с большей охотой отвечают больные с благоприятным течением заболевания. Возможно также, что пробанды не всегда точно осведомлены о сроках начала заболевания у родственников.

Новые ЗН возникали в семьях всех трех групп. В табл. 5 представлены данные о частоте семей, в которых новые ЗН диагностированы у пробандов и кровных родственников I-III степени родства в течение 5 лет.

Если учитывать только пробандов и родственников I степени родства, то новые случаи ЗН возникли в 50% семей группы сЛинча, в 13,8% семей группы РС и в 8,2% семей группы НеРС. Различия достоверны только между сЛинча и НеРС (p < 0,05). В группе сЛинча новые ЗН возникли лишь у тех, кто был ранее болен (вторые-третьи опухоли). В двух других группах были как повторные, так и первичные случаи ЗН. Можно предполагать, что в семьях с сЛинча практически не осталось носителей генетически обусловленной предрасположенности к раку (некому болеть).

Если учитывать и более отдаленных родственников (до III степени родства), о которых сообщали пробанды, то новые ЗН возникли в 83% семей группы сЛинча, в 33% семей группы РС и в 13% семей группы НеРС. Различия достоверны между всеми группами (p < 0,01).

Заключение

Проведенное исследование показало, что при сЛин-ча частота больных ЗН среди родственников I степени родства достигает 60% и более. Более чем у половины больных женщин и у 12,5% мужчин поражение носит множественный характер. Особенностью спектра новообразований у больных с сЛинча является более частое по-

ражение ободочной кишки по сравнению с прямой кишкой и повышенная частота рака тела матки. Новообразования у членов семей с сЛинча возникают на 10-20 лет раньше, чем у родственников из семей без синдромальной патологии. В этой группе моложе 50 лет было 71-88% больных, а моложе 40 лет 21-25%. В двух других группах картина прямо противоположна: 70-80% больных заболели после 50 лет, и из них большинство - после 60 лет. В этих группах частота тех, кто заболел до 40 лет, не превышала 10%. Средняя продолжительность жизни с опухолью больных из группы сЛинча на 5-7 лет больше по сравнению с больными из двух других групп. Наконец, новые ЗН в семьях с сЛинча в течение 5 лет возникают значимо чаще, чем в семьях двух других групп. В группе РС новые случаи ЗН возникали несколько чаще, чем в НеРС, но достоверным отличие становилось лишь в том случае, если учитывались родственники до III степени родства. В целом группа, видимо, довольно разнородна и в большинстве своем состоит из семей, в которых накопление 3 случаев рака и более обусловлено действием нескольких генов (полигенный тип наследования), а также воздействием факторов среды. Очевидно, что только при установленной моногенной наследуемости все декларируемые признаки наследственного рака проявляются в полном объеме.

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. - М., 2005.

2. Чудина А. П. // Вопр. онкол. - 2004. - Т. 50, № 5. - С. 540-543.

3. Юрин А. Г. // Вопр. онкол. - 2003. - Т. 49, № 3. - С. 376-382.

– наследственное заболевание, сопровождающееся развитием злокачественных новообразований в толстом кишечнике. Клинические проявления аналогичны другим видам колоректального рака. Отличительными особенностями являются раннее начало, высокая частота первично-множественных опухолей и преимущественное поражение правых отделов толстого кишечника. При синдроме Линча-II колоректальный рак сочетается с внекишечными злокачественными неоплазиями. Диагноз выставляется с учетом семейного анамнеза, иммуногистохимических тестов, колоноскопии, ирригоскопии, биопсии и других исследований. Лечение – операции, химиотерапия.

Общие сведения

Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак) – генетически обусловленное заболевание, при котором наблюдается развитие злокачественных опухолей толстого кишечника . Передается по аутосомно-доминантному типу. Составляет около 3% от общего количества случаев колоректального рака. В 30% случаев при синдроме Линча отмечается возникновение синхронных или метахронных неоплазий. В ряде случаев новообразования толстой кишки сочетаются с онкологическими поражениями яичников, матки, мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, желудка, желчных путей и тонкого кишечника.

Риск развития онкологического заболевания у больных синдромом Линча с подтвержденной генетической мутацией колеблется от 30 до 80%. Отличительной особенностью является раннее начало заболевания. Злокачественные опухоли при синдроме Линча обычно диагностируются в возрасте до 50 лет, на 10-15 лет раньше, чем в среднем по популяции. Средний возраст появления первых симптомов составляет 44 года. Около 70% неоплазий локализуются в правой половине толстого кишечника. Лечение проводят специалисты в сфере онкологии , абдоминальной хирургии и гастроэнтерологии .

Причины развития и классификация синдрома Линча

Причиной развития являются мутации генов, ответственных за ошибки репарации ДНК: PMS2, MSH6, MSH2 и MLH1. Возможно сочетание нескольких мутаций с соответствующим увеличением риска возникновения злокачественных новообразований. Выявляется аутосомно-доминантный характер наследования. Обычно у больных с синдромом Линча диагностируются слизистые аденокарциномы или перстневидно-клеточный рак. Для опухолей характерен низкий уровень дифференцировки клеток при редком метастазировании, хорошем ответе на терапию и относительно благоприятном прогнозе.

Различают два типа заболевания: синдром Линча-I и синдром Линча-II. Первый вариант протекает без внекишечных проявлений, единственным признаком заболевания является раннее развитие множественных неоплазий толстого кишечника при отсутствии предшествующего полипоза. При синдроме Линча-II наблюдается сочетание аденокарцином толстой кишки и злокачественных опухолей других локализаций. Обычно страдают внутренние женские половые органы, возможно также поражение вышележащих отделов пищеварительного тракта. Вероятность развития рака эндометрия при синдроме Линча-II составляет от 30 до 60%, риск возникновения новообразований других локализаций – 10-15%.

Симптомы синдрома Линча

До появления злокачественных опухолей толстого кишечника симптоматика отсутствует. При развитии неоплазий клинические проявления соответствуют ненаследственному колоректальному раку. Наблюдаются боли, нарушения аппетита, расстройства стула, слабость и анемия. Из-за высокого расположения новообразований кровь в кале при синдроме Линча визуально обычно не определяется. Выраженность и характер болевого синдрома существенно варьируют. Обычно пациенты жалуются на ноющие либо тянущие боли слабой или средней интенсивности. Реже у больных синдромом Линча возникает кратковременная приступообразная боль, напоминающая боли при остром холецистите или остром аппендиците .

При пальпации достаточно крупных опухолей определяются малоподвижные узлы плотно- или мягкоэластической консистенции. При прогрессировании злокачественного новообразования у больных синдромом Линча выявляются симптомы интоксикации, возникшие из-за распада неоплазии, и явления кишечной непроходимости , обусловленные препятствием прохождению каловых масс по кишечнику. При отдаленном метастазировании наблюдаются нарушения функций соответствующих органов. Отмечаются выраженная слабость, эмоциональная лабильность , склонность к депрессиям , повышение температуры и прогрессирующее истощение.

Симптомы опухолей других локализаций при синдроме Линча также соответствуют ненаследственным формам онкологических поражений тех или иных органов. Рак эндометрия и рак яичников на начальных стадиях могут протекать бессимптомно. В последующем при раке эндометрия наблюдаются боли, кровянистые, серозные или серозно-сукровичные выделения. При распространении новообразования на соседние органы возникают расстройства дефекации и мочеиспускания. Для рака яичников характерны ощущение дискомфорта, увеличение живота, нарушения менструального цикла и т. д.

Диагностика синдрома Линча

До появления злокачественных новообразований синдром Линча диагностируют на основании семейной истории и данных генетических исследований. Из-за незначительной распространенности в популяции проведение всеобщих скрининговых обследований считается нецелесообразным, генетические анализы выполняют только при выявлении соответствующего семейного анамнеза. Анамнестическими критериями синдрома Линча являются наличие гистологически подтвержденных карцином толстого кишечника у трех или более близких родственников, являющихся представителями двух или более поколений, а также один или несколько случаев начала заболевания в возрасте младше 50 лет.

Для обнаружения характерных для синдрома Линча генетических мутаций используют иммуноферментные исследования и тест на микросателлитную нестабильность. При появлении клинических признаков заболевания пациентов с синдромом Линча направляют на ирригоскопию и колоноскопию . Выполняют анализ кала на скрытую кровь. Осуществляют УЗИ, КТ или МРТ брюшной полости . План обследования больных синдромом Линча с подозрением на злокачественные опухоли женских половых органов и верхних отделов ЖКТ составляют с учетом установленных стандартов для неоплазий соответствующих локализаций. Перечень исследований при подозрении на отдаленное метастазирование определяют с учетом предположительного расположения вторичных очагов.

Лечение и профилактика при синдроме Линча

Всех пациентов с подтвержденной наследственной мутацией рассматривают, как представителей группы риска. Больным с синдромом Линча необходимо пожизненное диспансерное наблюдение, включающее в себя регулярные осмотры онколога и гастроэнтеролога, проведение колоноскопии 1 раз в 1-2 года, начиная с 25 лет, фиброгастродуоденоскопии и УЗИ брюшной полости – 1 раз в 1-2 года, начиная с 30 лет. Женщинам с синдромом Линча проводят регулярные гинекологические осмотры. Инструментальные обследования назначают 1 раз в 1-2 года, начиная с 30 лет.

При возникновении злокачественной опухоли толстого кишечника предпочтительным вариантом для больных синдромом Линча является субтотальная колэктомия. Это хирургическое вмешательство позволяет увеличить продолжительность жизни и обеспечивает более благоприятный прогноз по сравнению с частичной резекцией толстой кишки. Учитывая влияние удаления значительной части толстого кишечника на качество жизни пациентов, решение о проведении подобной операции принимают после подробного разъяснения последствий вмешательства. Вопрос о целесообразности химиотерапии при синдроме Линча пока остается дискутабельным, хотя некоторые исследователи указывают на достаточно высокую эффективность иринотекана.

Синдром Линча относится к наследственным заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования. Он развивается в результате мутации в одном или нескольких генах (MHL1, PMS2, MSH2, MSH6), которые могут проявляться в различных сочетаниях. Чем больше генов изменяется, тем тяжелее протекает заболевание. Синдром Линча бывает двух типов. При первом типе у пациентов обнаруживают злокачественные опухоли только в толстой кишке, а при втором выявляются дополнительные очаги в других органах. Именно эта особенность определяет клинику, диагностику и лечение больных синдромом Линча.

Клинические проявления

Так как основные проявления синдрома Линча связаны с онкологическими процессами, то в клинической картине будут преобладать характерные симптомы. Пока опухоль находится на ранней стадии и имеет небольшие размеры, пациента может ничего не беспокоить. По мере прогрессирования опухолевого процесса в толстом кишечнике постепенно появляются следующие симптомы:

боли в животе;
снижение аппетита;
расстройства стула;
наличие примеси крови в кале.

При распаде опухоли, нарушении целостности толстой кишки или высокой агрессивности опухоли клиника при синдроме Линча более яркая. У пациента может развиваться кишечная непроходимость, перитонит, общая интоксикация организма. При появлении отдаленных метастазов присоединяются симптомы, характерные для пораженного органа.

Методы диагностики

Чтобы выявить синдром Линча до появления клинических признаков, изучается семейный анамнез. Если у близких родственников первой степени родства было диагностировано данное заболевание, то назначается генетическое исследование, направленное на поиск мутаций в генах MHL1, PMS2, MSH2, MSH6. Так как синдром Линча выявляется достаточно редко, то узконаправленных методов скрининга не разработано. Однако существуют способы раннего выявления злокачественных опухолей, в том числе и для толстой кишки. В их число входят анализы кала на скрытую кровь, колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, МРТ, КТ, определение в крови специфических онкомаркеров. Если опухолевый процесс выявлен в запущенной форме, то для поиска отдаленных очагов назначается дополнительное обследование.

В тех случаях, когда генетическое тестирование достоверно подтвердило наличие синдрома Линча, пациент включается в особую группу с повышенным риском развития рака. Он должен состоять на пожизненном диспансерном наблюдении и как можно чаще проходить профилактические обследование, направленное на раннее выявление онкологии.

Тактика лечения

Лечение колоректального рака у пациентов с синдромом Линча проводится по стандартным протоколам. В зависимости от характеристик опухоли назначается частичная резекция или субтотальное удаление толстой кишки. Химиотерапия в подобных случаях обычно не показана, однако некоторые исследования показывают хорошую эффективность определенных лекарственных препаратов. При наличии злокачественных опухолей в других органах врач составляет соответствующий план лечения по принятым стандартам.

В целом прогноз при синдроме Линча во многом зависит от агрессивности и распространенности опухолевого процесса. При удалении опухоли на ранних стадиях удается добиться высокой продолжительности жизни, но так как риск рецидива остается высоким, профилактическое наблюдение за пациентом продолжается.

Наследственный неполипозный рак толстой кишки (ННПРТК, синдром Линча I/II, синдром Х) - наиболее распространенная форма наследственного колоректального рака (КРР). В основе - аутосомно-доминантная мутация в генах репарации ошибочно спаренных оснований ДНК: hMLH1 или hMSH2 (90% мутаций в семьях с ННПРТК), hMSH6 (7-10%), PMS1 и PMS2 (5%).

Внимание : несмотря на «неполипозный» характер, рак развивается из полиповидных предшественников, но в отличие от САТК число полипов значительно меньше.

а) Эпидемиология наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННПРТК) :
Случаи заболевания составляют 3-5% от всего колоректального рака (КРР). ННПРТК: аутосомно-доминантное заболевание с пенетрантностью гена -80% и ускоренной последовательностью аденома - рак (2-3 года).
Пожизненный риск развития рака толстой кишки отмечается приблизительно в 80% случаев, рака эндометрия - в 40-60%, рака мочевыводящих путей - в 18-20%, рака яичников - в 9-12%. Риск развития метахронного колоректального рака составляет 45% (после сегментарной резекции, 10-15% - после колэктомии с илеоректальным анастомозом); 70% опухолей расположены проксимальнее селезеночного изгиба.

б) Симптомы . Развитие (КРР) (и сопутствующих опухолей) в молодом возрасте. Симптомы отсутствуют или не отличаются от симптомов спорадического колоректального рака (КРР).

в) Дифференциальный диагноз наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННПРТК) :
Другие варианты наследственного рака: САТК, МАП.
Семейный КРР без идентификации мутантного гена.

г) Патоморфология :

Макроскопическое исследование : ограниченное число полипов (часто плоских), в основном, в правых отделах (т.е. проксимальнее селезеночного изгиба).

Микроскопическое исследование : обычно малодифференцированная аденокарцинома с медуллярным ростом, перстневидноклеточным и слизистым строением.
Микросателлитная нестабильность (MSI): 90-95% опухолей при ННПРТК MSI+, высокая частота MSI (изменения в двух и более из пяти панелей) по сравнению с 15-20% MSI+ при спорадическом КРР.

1 - Прогрессирование генетического дефекта, ведущее к развитию колоректального рака. Считают, что такая последовательность событий встречается часто, но необязательно включает все приведенные изменения и не всегда соответствует указанному порядку событий.
2 - Схема, иллюстрирующая частоту встречаемости рака в разных частях толстой кишки.
3 - Стадии развития рака толстой кишки по Дьюку (схема):
А - опухоль ограничена стенкой кишки;
В - прорастание мышечного слоя без вовлечения в процесс лимфатических узлов;
С1 - прорастание всех слоев стенки кишки с вовлечением ближайших лимфатических узлов;
С2 - то же, что и при стадии С1, плюс поражение отдаленных лимфатических узлов.
4 - Метастазы с центральным кальцинозом у больного с желтухой, вызванной диссеминированным колоректальным раком (без клинических симптомов поражения толстой кишки). Компьютерная томография.

д) Обследование при наследственном неполипозном раке толстой кишки (ННПРТК)

Необходимый минимальный стандарт :
Выявление/лечение членов семьи с риском развития ННПРТК (у всех больных): запись в истории болезни о консультации и информировании пациента относительно данного заболевания (внимание: возможность судебного иска!)

Пациенты без симптомов/члены семьи при наличии семейного анамнеза :
Семейный анамнез, генетическая консультация/тестирование (если не выполнено).
Ежегодные колоноскопии, начиная с 25-летнего возраста (не позднее 10-15 лет с момента выявления рака у наиболее молодого члена семьи).
Женщины: ежегодное исследование аспирата эндометрия.
Скрининг других внекишечных опухолей: четкие рекомендации отсутствуют => в зависимости от семейных особенностей. При наличии рака, полипа с высокой степенью дисплазии или при увеличивающемся числе полипов => операция.

Больные колоректальным раком (КРР) моложе 50 лет :
Семейный анамнез: Амстердамские критерии? Семья не соответствует критериям, если доказанность ННПРТК около 50%.
Генетическое тестирование: критерии Бетезда?
Идентификация/лечение членов семьи с риском развития ННПРТК: запись в истории болезни о консультации и информировании пациента относительно данного заболевания (внимание: возможность судебного иска!)
Индивидуальная программа обследования для выявления КРР до операции.

Дополнительные исследования (необязательные) - такие же, как и при колоректальном раке (КРР).

е) Классификация наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННПРТК) :
Амстердамские критерии II: примерно в 50% семей, соответствующих критериям, выявляется ННПРТК.
Критерии Бетезда МSI+, MSI-.
Линч I: только колоректальный рак (КРР).
Линч II: КРР и рак внекишечной локализации.
Синдром Мюир - Торре: наследственный колоректальный рак (КРР) с опухолями сальных желез кожи.
Синдром X: семейный колоректальный рак (КРР) неопределенного типа; выраженный семейный анамнез только колоректальный рак (КРР) (соответствует Амстердамским критериям, MSI- , нормальный ген ММР), более типична левосторонняя локализация, опухоли неслизеобразующие, немультифокальные, средний возраст выявления - 50 лет.

ж) Лечение без операции наследственного неполипозного рака толстой кишки (ННПРТК) :
Химиопрофилактика: роль не определена.
Ежегодные колоноскопии и полипэктомии.
В зависимости от стадии опухоли: адъювантная химиотерапия (рак толстой кишки), или (нео-) адъювантная химиолучевая терапия (рак прямой кишки).

а - Злокачественный полип нижних отделов . Ректороманоскопия гибким эндоскопом.
б - Колоноскопическая картина геморрагического рака восходящей ободочной кишки.
в - Рак правой половины толстой кишки.
г - Колоноскопическая картина рецидива рака в области анастомоза после удаления опухоли .

з) Операция при наследственном неполипозном раке толстой кишки (ННПРТК)

Показания :
Любой рак, прогрессирующая аденома (большой размер или дисплазия высокой степени) либо увеличение числа полипов, за исключением случаев множественных метастазов или абсолютных противопоказаний.

Хирургический подход :
Субтотальная резекция ободочной кишки (лечебная + профилактическая): рекомендована при всех опухолях, расположенных проксимальнее сигмовидной кишки, за исключением случаев отказа больного или наличия противопоказаний к операции, связанной со значительным укорочением толстой кишки.
Сегментарная колоректальная резекция: только с лечебной целью в соответствии с онкологическими принципами.
Рак прямой кишки при ННПРТК: низкая передняя резекция (с/без неоадъювантной химиолучевой терапии), профилактическая проктоколэктомия обычно не рекомендуется из-за полной утраты функции прямой кишки.
Женщины (в частности, при наличии семейного анамнеза рака матки или мутации в hMSH6 или в hMLHl и hMSH2): обсуждение вопроса о гистерэктомии/овариоэктомии (в пострепродуктивном периоде, при наступлении менопаузы или во время других абдоминальных вмешательств).

Синдром Линча, или наследственный неполипозный колоректальный рак также, или ННПКРР это генетически обусловленное заболевание, сильно увеличивающее риск развития колоректального рака и некоторых других форм рака. По разным данным составляет от 3-5% до 9-10% общего числа заболеваний колоректальным раком.

Заболевание относится к наследуемым по аутосомно-доминантному типу. Его причиной становятся повреждения хромосом, чаще именуемые мутациями, не связанными с половыми хромосомами, в связи ч сем риск перехода синдрома Линча к ребенку от отца или матери составляет 50 % Толстокишечный рак развивается не у всех людей с синдромом Линча, однако, он повышает вероятность развития других видов рака. Например, если риск заболевания раком толстой кишки составляет 80%, то риск развития рака эндометрия составит 60%, а риск рака желудка при синдроме Линча - 15%.

Средний возраст носителей на момент постановки диагноза рака толстой кишки - 44 года, опухоль чаще всего расположена с правой стороны. При синдроме Линча в некоторых генах, ответственных за репликацию ДНК, может возникнуть мутация. И это становится причиной того, что ДНК не устраняет нарушения, и в связи с их накоплением развивается рак.

Нарушения генетического кода наблюдаются в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Наличие синдрома Линча можно подозревать, если человеку в возрасте моложе 50 лет был поставлен диагноз рака толстой кишки, если в разных поколениях родственников имеются более два и более случаев заболевания раком толстой кишки или когда в разных поколениях семьи имеются более двух случаев заболевания эндометриальным раком, раком желудка или яичников. Таким лицам рекомендуется пройти генетическое тестирование, которое поможет выбрать правильную тактику как в отношении профилактики развития толстокишечного рака, так и периодичности диагностики.

Для синдрома Линча характерны раннее начало, высокая частота первично-множественных опухолей с преимущественным поражением правых отделов толстой кишки. При синдроме Линча-II колоректальный рак сочетается с внекишечными злокачественными неоплазиями. Диагноз выставляется с учетом семейного анамнеза, иммуногистохимических тестов, колоноскопии, ирригоскопии, биопсии и других исследований. Лечение - оперативное, комбинированное с химиотерапией.

Выявление поврежденного гена также послужит поводом для проведения исследования у детей и поможет им надежнее защитить себя от тяжелых последствий возможной болезни.

Напечатать