Пегинтрон инструкция по применению шприц ручка. Пегинтрон: состав, показания и отзывы. Инструкция по применению ПегИнтрона: способ и дозировка

Пегинтрон включает в состав пегинтерферон альфа-2b .

Дополнительные компоненты: натрия гидрофосфат, сахароза, натрия дигидрофосфат, полисорбат 80.

Форма выпуска

Выпускается как порошок для приготовления раствора для внутреннего введения, а также в шприц-ручках .

Фармакологическое действие

Пегинтрон – иммуномодулирующее и противовирусное средство.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Активное вещество препарата получают из клона Escherichia coli , который включает генно-инженерный плазмидный гибрид. Данный гибрид кодирует интерферон альфа2b человеческих лейкоцитов .

Лекарство характеризуется иммуностимулирующим и иммуномодулирующим действием. связывается с оболочкой клеток и активизирует некоторые внутриклеточные реакции, в том числе индукцию определенных . Это вызывает блокирование репликации вируса в зараженных клетках, повышение фагоцитарного действия макрофагов и лимфоцитов относительно клеток-мишеней, а также угнетение пролиферации клеток .

После подкожного введения препарата максимальная концентрация наблюдается спустя 15-44 ч. Она сохраняется на протяжении 2-3 дней. Наблюдается прямая зависимость максимальной концентрации и AUC от дозировки. Повторное введение провоцирует кумуляцию иммунореактивных интерферонов , но биологическая активность повышается в незначительной степени.

Период полувыведения лекарства из примерно 30 часов.

При однократном введении препарата в дозировке 1 мкг/кг пациентам с нарушениями функции почек наблюдается повышение максимальной концентрации, AUC, а также увеличение времени полувыведения пропорционально степени выраженности . В случае значительных проблем с работой почек (клиренс креатинина меньше 50 мл/мин) показатели клиренса самого Пегинтрона снижаются.

Показания к применению

Лекарство назначается при хроническом .

Противопоказания

Побочные действия

Возможны такие побочные реакции, как , недомогание , болезненные ощущения в правом подреберье, кожная сыпь, сухость во рту, нервозность, вирусные инфекции , проблемы с функциями щитовидной железы, чрезмерное возбуждение, артериальная гипертензия , нарушения зрения, вздутие , эритема , неустойчивый стул, заложенность носа, менструальные нарушения , сухость кожи, нейтропения , рвота, эмоциональная лабильность, болезненные ощущения в груди, приливы , кашель, снижение либидо , боль в глазах, гипестезия , менорагия .

В редких случаях у пациентов зафиксированы гранулоцитопения и тромбоцитопения , а также склонность к суициду, изменения сетчатки, гепатопатия , нарушения слуха, .

При клинических исследованиях побочные действия, как правило, имели легкий и умеренно выраженный характер. Необходимости в отмене терапии не наблюдалось.

Инструкция по применению Пегинтрона (Способ и дозировка)

Лекарство используется в уколах. Инъекции делаются подкожно. Обычная дозировка – 0,5-1 мкг на 1 кг массы тела. Инструкция на Пегинтрон сообщает, что уколы нужно делать 1 раз в 7 дней на протяжении полугода.

Кроме того, допустима дозировка в 1,5 мкг/кг в случае применения в сочетании с . Инструкция по применению Пегинтрона указывает, что точную дозу устанавливает специалист в зависимости от предполагаемой эффективности лекарства и возможных побочных действий. Если спустя полгода РНК вируса выделяется из , терапию продлевают еще на полгода.

Доза препарата может уменьшаться при необходимости для пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Для приготовления инъекционного раствора 0,7 мл стерильной воды для инъекций вводится во флакон с препаратом с помощью шприца. После этого флакон встряхивают без интенсивных движений, пока порошок полностью не растворится. Нужная дозировка средства набирается в стерильный шприц. Если раствор поменял цвет, его нельзя использовать. Остатки раствора после инъекции подлежат утилизации.

Препарат разводится только прилагаемым растворителем. Его нельзя смешивать с другими медицинскими средствами. Раствор для внутреннего введения желательно использовать сразу после приготовления. Он может храниться при температуре от 2 до 8°C не дольше суток.

Передозировка

Даже при случайном приеме дозы в 2 раза выше нормы тяжелых симптомов не зафиксировано. Негативные реакции проходят сами и не требуют отмены курса.

Взаимодействие

Формы интерферона альфа приводят к снижению клиренса примерно в половину и повышению уровня теофиллина в плазме в 2 раза. представляет собой субстрат CYP1A2 . И хотя Пегинтрон при однократном введении не оказывает влияние на цитохромы CYP1A2 , CYP2D6 , CYP2C8/C9 , а также печеночный CYP3A4 и N-ацетилтрансферазы , желательно назначать такое сочетание с осторожностью.

Условия продажи

Продается только по рецепту врача.

Условия хранения

Держать препарат нужно в сухом и темном месте. Температура 12-15°С. Приготовленный раствор годен в течение суток, если хранить его при температуре 2-8°С.

Срок годности

Три года. Нельзя делать инъекции по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Пегинтрон - препарат, содержащий пегинтерферон альфа-2b. От интерферонов основное действующее вещество лекарства отличается молекулярной структурой. Сам интерферон связывают с производным терапевтически индифферентного полиэтиленгликоля. Для синтеза используют соединения, полученные по генно-инженерной технологии.

Таким образом получают лекарство, которому присущи все свойства прочих содержащих интерферон средств, но обладающее неоспоримым преимуществом - пролонгированным действием. Сокращенно активный компонент лекарства именуют ПЕГ-ИФН. Вместо частых инъекций на протяжении всего курса лечения, достаточно делать один подкожный укол в неделю. Благодаря удобству использования (медикамент доступен в виде шприц-ручек, применение которых не требует медицинских навыков), Пегинтрон нередко назначается при гепатите С как у взрослых, так и в педиатрической практике в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными препаратами.

На современном фармацевтическом рынке существует огромный выбор интерферонов, но заменителей Пегинтрона, обладающих таким же сочетанием терапевтического эффекта и продолжительности действия, единицы. Несмотря на многочисленные преимущества, лекарству присущи и определенные недостатки. Выполнение инъекций нередко сопровождается выраженными побочными реакциями, особенно при использовании в тандеме с рибавирином. В медицинской литературе описаны случаи прерывания курса лечения из-за возникновения тяжелых симптомов непереносимости.

Производитель

История производителя медикамента под торговым названием PegIntron (в России лицензирован под наименованием Пегинтрон) насчитывает порядка 40 лет. Средство выпускается одной из крупнейших фармацевтических корпораций Merck & Co. Иногда компания обозначается аббревиатурой MSD - Merck, Sharp and Dohme. Ассортимент MSD представлен оригинальными иммунобиологическими препаратами для лечения аутоиммунных заболеваний, онкологии.

Корпорация также занимается производством антибиотиков, антигипертензивных средств, вакцин. Merck стала одной из первых фармацевтических корпораций, инициировавших введение в клиническую практику статинов (гипохолестеринемических медикаментов). Помимо лекарств MSD выпускает руководства для врачей, медсестер и лаборантов, описывающие основные стадии диагностики (в том числе и лабораторной) наиболее распространенных заболеваний.

Инструкция по применению

Ниже приведена максимально полная инструкция по применению препарата Пегинтрон. Аннотация содержит подробную информацию обо всех аспектах использования лекарства в любой форме выпуска. Указаны результаты клинических исследований, стоимость, возможные аналоги.

Лекарственная форма

Основная форма выпуска медикамента - порошок (лиофилизат). Непосредственно перед применением субстанция разводится и используется для подкожных уколов. Лиофилизат расфасован во флаконы с различной концентрацией терапевтически активного вещества либо в шприц-ручки, которые также отличаются по массовому содержанию основного ингредиента). Последние более удобны для самостоятельного использования пациентом.

Описание и состав

Основной действующий ингредиент препарата - пегинтерферон альфа-2b, комбинация интерферона с одним из производных полиэтиленгликоля. Во флаконах массовое содержание ПЕГ-ИФН составляет 50, 80, 120 и 100 мкг, в шприц-ручках доступна дополнительная дозировка в 150 мкг. Данное количество приведено из расчета на 1шт. После добавления растворителя объем полученного раствора составляет 0,5 мл. Перечень вспомогательных ингредиентов представлен соединениями натрия, сахарозой и полисорбатом.

Фармакодинамика

По механизму действия ПЕГ-ИФН является индуктором (стимулятором) собственного иммунного ответа за счет активизации определенных интерфероновых рецепторов первого типа.

Таким образом реализуются основные терапевтические эффекты препарата:

• замедление процессов репликации возбудителя гепатита С;
• регуляция жизненного цикла клетки (нормализация апоптоза и торможение пролиферации);
• повышение активности всех иммунокомпетентных клеток и вырабатываемых с участием иммунной системы веществ.

При этом препарат не оказывает необратимого влияния на продукцию собственного ИФН. Терапевтический эффект реализуется только на протяжении курса лечения и сохраняется некоторое время после его окончания.

Противовирусная активность в отношении HCV колеблется в диапазоне 1-10 МЕ/мл. Устойчивость к действию Пегинтрона может быть вызвана множеством причин, не связанных с генетическими изменениями. Перекрестной резистентности с рибавирином не отмечается.

Фармакокинетика

На основании данных многочисленных клинических исследований получены следующие результаты.

Абсорбция

В среднем для достижения пиковой концентрации требуется от 0,5 до 2 суток. Содержание активного вещества Пегинтрона в кровотоке постепенно повышается по мере продолжения лечения. Аналогично возрастает и процент биодоступности. Уже к 4 неделе терапии эти показатели превышают начальные в 2,5-3 раза и более.

Распределение

Активный компонент препарата циркулирует в сыворотке, обнаруживается в тканях.

Биотрансформация

В ходе метаболических реакций от ПЕГ-ИФН отщепляется молекула полиэтиленгликоля с высвобождением ИФН α-2b.

Элиминация

Период полувыведения в среднем превышает 3 суток. Степень кумуляции активного компонента коррелирует с продолжительностью терапии.

Фармакологические характеристики для отдельных категорий пациентов

Поражения почек . Клиренс Пегинтрона снижается почти на 20% у больных с заболеваниями мочевыделительной системы умеренной степени тяжести и почти вдвое на фоне выраженных поражений почек (данный показатель одинаков вне зависимости от необходимости в проведении гемодиализа). Подобные состояния требуют обязательной коррекции дозы препарата.

Пол . Не влияет на фармакокинетику средства.

Возраст . У пожилых пациентов старше 65 лет все измеряемые фармакологические свойства не отличались от таковых у больных 18-65 лет. Что касается применения в педиатрической практике, за рубежом был проведен ряд клинических испытаний, в ходе которых детям старше 3 лет препарат вводили из расчета 0,06 мг/м2 (площадь тела рассчитывается по специально разработанной формуле). Было отмечено увеличение степени распределения почти на 40%.

Поражения печени . Данные не представлены. Однако препарат применяют для лечения вирусных гепатитов у больных с компенсированной формой цирроза печени.

О действующем веществе

Международное непатентованное название активного компонента - pegintron alfa-2b. МНН образовано слиянием наименований основных структурных единиц действующего вещества - интерферона α-2b , синтезированного путем генно-рекомбинантных методик, и соединения на основе полиэтиленгликоля. В виде лиофилизата во флаконах и шприц-ручках представляет собой порошок белого цвета кристаллической структуры. Хорошо растворим в воде.

Показания к применению

• в комбинации с рибавирином для терапии II-IV разновидностей HCV;
• в сочетании с рибавирином и ингибитором протеаз NS3/4А для лечения первого генотипа HCV;
• в режиме монотерапии при непереносимости рибавирина или наличии противопоказаний к его приему, но при обязательном условии отсутствия предшествующей терапии.

Зарубежные специалисты допускают применение Пегинтрона и в педиатрической практике для лечения всех разновидностей гепатита С (в возрасте старше 3 лет). Но препарат назначается только в комбинации с рибавирином. Дозирование медикаментов осуществляется по весу ребенка.

Отечественные гепатологи прописывают Пегинтрон и для лечения гепатита В у взрослых старше 18 лет. Но терапию начинают только в том случае, если присутствуют объективные лабораторные признаки прогрессирования инфекции и поражения печени.

Противопоказания

Перечень противопоказаний к применению Пегинтрона включает следующие заболевания и состояния:

• известные аллергические реакции на любой ингредиент препарата, включая крапивницу, анафилаксию, отек, бронхоспазм, эпидермальные реакции и т.д.;
• аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные заболевания;
• декомпенсированная форма цирроза;
• беременность;
• тяжелые поражения почек (клиренс креатинина 50 мл/мин. и менее);
• период грудного вскармливания.

Использование медикамента также ограничено при нарушениях секреторной активности щитовидной железы, тяжелыми органическими и психоэмоциональными поражениями центральной нервной системы. Средство в составе комбинированной терапии также не назначают представителям сильного пола, чьи партнерши беременны из-за потенциально опасного влияния продуктов метаболизма рибавирина на плод и организм беременной женщины.

Способ применения и дозы

Назначением и контролем хода терапии должен заниматься только профильный специалист, обладающий опытом и необходимыми знаниями об особенностях применения Пегинтрона.

Режим дозирования подбирают в зависимости от диагноза и прочих факторов:

• при HBV-инфекции дозировка препарата составляет 1-1,5 мкг/кг, вводят лекарство с интервалом 7 дней, продолжительность лечения - как минимум год;
• при HCV-инфекции стандартная доза - 1,5 мкг/кг в неделю, длительность терапии подбирают в индивидуальном порядке, но не менее 24 недель (как правило, 48 недель).

Доза рибавирина и других препаратов, входящих в протокол терапии, определяется в индивидуальном порядке.

Схема лечения

Масса тела пациента	Применяемая начальная доза Пегинтрона, мкг в неделю, (впоследствии может корректироваться в меньшую сторону)
До 40 кг (но старше 3 лет)	50
41-50 кг	64 (0,4 мл из флакона или шприца-ручки, содержащих 0,08 мг ПЕГ-ИФН)
51-60 кг	80
61-75 кг	96 (0,4 мл из упаковки, содержащей 0,12 мг активного компонента)
81-85 кг	120
85 кг и более	150

Как пользоваться шприц-ручкой: пошаговая инструкция

Шприц-ручка состоит из двух емкостей. Одна содержит лиофилизированный порошок с активным компонентом, другая - универсальный, подходящий для ИФН растворитель - стерильную воду.

Непосредственно перед применением:

1. Повернуть устройство так, чтобы кнопка, регулирующая введение средства, была внизу.
2. Соединить две части шприц-ручки вместе.
3. Аккуратно сделать несколько вращательных движения для смешивания содержимого двух емкостей. Шприц-ручку нельзя резко встряхивать.
4. Проверить раствор на наличие посторонних включений и осадка. Готовое к использованию средство должно быть прозрачным без примесей.
5. Присоединить к шприц-ручке одноразовую иглу.
6. При помощи кнопки дозирования выставить необходимый для введения объем лекарственного раствора.
7. Выполнить инъекцию.

Укол делается подкожно в область передней поверхности бедра или живота. Но следует избегать зоны пупка, очагов повреждения кожи, сыпи и т.д.

Важно

Шприц-ручка предназначен для одноразового использования. Даже если в емкости остался раствор, его утилизируют.

При использовании лекарства в виде флаконов необходимо также предварительно смешать лиофилизат с прилагаемым растворителем, дождаться растворения и набрать нужный объем средства в шприц. Оставшийся во флаконе препарат не подлежит повторному использованию.

Побочные эффекты

Побочные действия на фоне применения Пегинтрона возникают достаточно часто. Пациента предупреждают о возможности:

• локальных реакций в области укола;
• гормональных расстройств;
• головных болей;
• астении;
• повышения температуры;
• болевого синдрома;
• расстройств пищеварения;
• психических расстройств;
• реакций со стороны кожного и волосяного покрова;
• снижения уровня гемоглобина.

Высока вероятность частых вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Возможны изменения уровня лейкоцитов и других форменных элементов крови.

Взаимодействие

Осторожности требует комбинация с Метадоном, Фенитоином и Варфарином.

Совместимость с алкоголем

Употребление спиртных напитков противопоказано.

Беременность и лактация

Пегинтрон обладает доказанным негативным влиянием на течение беременности (абортивное действие). Рибавирин оказывает тератогенный и эмбриотоксический эффект. Применение препаратов у женщин детородного возраста возможно после отрицательного анализа на ХГЧ и соблюдения мер контрацепции. Лечение требует обязательного прекращения грудного вскармливания.

Меры предосторожности

Показаниями к снижению дозы Пегинтрона и рибавирина служат:

• психоэмоциональные расстройства;
• нарушения системы кроветворения;
• стремительное ухудшение самочувствия пациента.

Уменьшение количества препарата проводят в 2 этапа. Каждый раз вводимый объем Пегинтрона снижают на треть от начальной дозы. При отсутствии результата от второго понижения дозировки лечение отменяют.

Для коррекции осложнений на ранних сроках необходимы:

• регулярные общеклинические исследования;
• анализы на содержание гормонов щитовидной железы;
• мониторинг липидного профиля.

Учитывая возможные побочные эффекты, пациенты, проходящие лечение ПЕГ-ИФН, должны регулярно обследоваться у кардиолога, эндокринолога, невролога, офтальмолога, психиатра.

У пациентов с коинфекцией ВИЧ применение Пегинтрона и рибавирина повышает риск развития тяжелого поражения печени.

Передозировка

Информации о случаях передозировки немного. В клинических исследованиях подобная ситуация не моделировалась. Но при превышении предписанной дозы больному показана госпитализация и симптоматическое лечение.

Условия и срок хранения

Хранят препарат в холодильнике. Извлекают за 30-40 минут до использования. Срок годности - не более 3 лет с момента даты производства.

Прекращение терапии

Применение Пегинтрона прекращают по истечении курса лечения, развитии тяжелых побочных реакций либо при переходе цирроза в декомпенсированную форму.

Аналоги

ИФН пролонгированного действия содержат и другие препараты. Неполными структурными аналогами Пегинтрона являются:

• Пегасис (Pegasys), производство Roche, Франция;
• Альгерон (Algeron), выпускается компанией Биокад, Россия.

Остальные интерфероны обладают таким же действием, но терапевтический эффект сохраняется только на протяжении 1-2 суток.

Цена и где купить

Пегинтрон в виде ампул и шприцов-ручек есть в свободной продаже, так как препарат зарегистрирован в России. Но из-за высокой стоимости, средство можно купить далеко не в каждой аптеке. Поэтому перед тем, как покупать препарат, рекомендуют убедиться в наличии либо оформить предварительный заказ.

В Москве цена за 1 шприц-ручку колеблется в пределах 2500-9000 рублей в зависимости от дозировки. Но при применении требуется покупка и других назначаемых препаратов (например, рибавирина, софосбувира).

Немного фактов о товаре:

Инструкция по применению

Немного фактов

Препарат, благодаря своим белковым структурам, блокирует на клеточном уровне вторжение вируса. Пегинтрон оказывает стимулирующее действие на иммунную систему пациента. Значительный результат по противостоянию вирусу, реализуется при связывании белков с рецепторами на поверхности клеток. Максимальная концентрация активного вещества медикамента в плазме наступает через 14- 44 часа, и способна удерживаться на протяжении двух-трех суток. На сегодняшний день, не удалось выявить механизм выведения препарата из организма пациента.

Состав и форма выпуска

В качестве активного вещества в препарате выбран пэгинтерферон альфа-2b, а вспомогательными, которые полноценно раскрывают лекарственные свойства базы, определены: сахароза, полисорбат, дигидрофосат натрия, гидрофосфат натрия. Медикамент рассчитан на подкожный метод введения. Выпускается в двух возможных вариантах: в прозрачном стеклянном флаконе и дополнительным флаконом с растворителем, двухкамерной шприц-ручке и дополнительным флаконом с растворителем, парой салфеток и стерильной иглой. Каждая картонная упаковка содержит лишь один комплект необходимых медикаментов, а также подробную инструкцию по применению.

Показания к использованию

Применение описываемого лекарства чаще всего бывает для терапевтического воздействия при диагностированном гепатите С, при наличии подтвержденных вирусных маркеров репликации, а также гепатите В. Лечение болезни осуществляется при острой и хронической форме. Однако, у пациента должно отсутствовать декомпенсационное заболевание печени. Препарат, в зависимости от эффективности лечения и возможной непереносимости, может быть использован как единолично, так и в комбинации с другими противовирусными средствами, например, с рибавирином.

Побочные эффекты

Терапевтическое воздействие пегинтрона может вызвать нежелательные реакции в организме пациента.

Для желудочно-кишечного тракта есть опасность появления значительных резей в желудке, продолжительной тошноты и рвоты, расстройства кишечника, отсутствия потребности в пище. В центральной нервной системе, пегинтроном может быть спровоцирована острая боль в височной области, головокружение и возможная потеря сознания, беспричинное чувство тревоги, потеря концентрации, нарушение в режиме сна, повышенная раздражительность к обыденным возбудителям (дневной свет, громкие звуки, и т.д.), в редких случаях - развитие депрессии.

В костно-мышечной структуре возможно возникновение острых кратковременных резей в суставах, болей и слабости в мышцах, а в тяжелых случаях - разрушение мышечных тканей.

На кожных покровах может проступить обильная сыпь и появиться продолжительный зуд.

В системе кроветворения описываемое средство понижает уровень выработки лейкоцитов, нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов, делая кровь менее вязко. Это приводит к риску возникновения кровотечений, в том числе и внутренних.

Для дыхательной системы, употребление пегинтрона может спровоцировать боли в грудной клетке, затруднение дыхания, одышку, кашель, сухой или с мокротами.

В сердечно-сосудистой системе, действие препарата может вызвать устойчивое повышенное артериальное давление, нарушения ритма сердца.

Для органов зрения, описываемый медикамент может оказать негативное влияние на остроту зрения, его контрастность и общее восприятие, вызвать воспаление слизистой оболочки глазного яблока, локальное артериальное давление.

К общим реакциям, спровоцированным воздействием пегинтрона, следует отнести воспаление слизистой оболочки в ротовой полости и глотке, быстрая усталость при физической и умственной активности, лихорадочное состояние пациента, озноб, резкое снижение массы тела, сухость в ротовой полости, нарушение в работе щитовидной железы, эректильная дисфункция у мужчин и нарушение в менструальном цикле у женщин. К очень редким последствиям действия пегинтрона, особенно в комплексной терапии с рибавирином, следует отнести суицидальные попытки, значительные нарушения в слуховом восприятии, изменение структуры сетчатки, а также возникновение или обострение сахарного диабета.

При введении препарата у некоторых пациентов возникают болевые ощущения, покраснение и жжение в месте инъекции, а также уплотнения. Как правило, они проходят самостоятельно, без медикаментозного вмешательства.

Противопоказания

В первую очередь, описываемый медикамент не подлежит применению при диагностированной непереносимости к любому компоненту, входящему в состав препарата, даже в малых дозах.

Если перед началом терапевтического воздействия у пациента выявлен аутоиммунный гепатит, либо другая аутоиммунная болезнь, то данное средство запрещено при лечении.

Поскольку препарат влияет на психику в значительной степени, то использовать его на пациенте с тяжелыми психическими болезнями, затяжной депрессией, либо суицидальными наклонностями, чревато последствиями.

При комплексно лечении с рибавирином или без него, если нарушенная функция щитовидной железы не поддается медикаментозному контролю, то описываемый препарат также не рекомендован. Если пациент перенес тяжелое сердечно-сосудистое заболевание в течение последнего полугодия, либо имеет неконтролируемое повышенное или пониженное артериальное давление, подобная терапия запрещена к использованию.

При выявлении сердечной или почечной недостаточности, а также дисфункции печени в тяжелой степени, единоличное, либо комплексное использование с рибавирином, крайне нерекомендовано. Отменой к назначению препарата может стать обнаружение эпилепсии или иного серьезного заболевания центральной нервной системы.

Средство не используется в терапии для беременных пациенток, поскольку это создает значительную угрозу для развития плода.

Также, пегинтрон не подлежит применению для кормящих матерей, поскольку активное вещество проникает в молоко, и вызывает значительные осложнения в здоровье ребенка.

В инструкции по применению не указано, влияет ли медикамент на способность управлять транспортным средством.

Клинической несовместимости с другими препаратами не установлено, поэтому нужно быть осмотрительным при назначении лекарств.

Препарат противопоказан пациентам, которым не исполнилось 18 лет.

Покупка и хранение

Поскольку данное средство содержит вещества, за которыми установлен особый контроль, то приобрести его можно в специализированной аптеке, предъявив рецептной бланк. Инструкция предписывает хранение в темном месте, при температуре от 2 до 8 градусов тепла, сроком до трех лет от даты производства.

Способ и особенности применения

Медикамент вводится подкожным методом шприц –ручкой, а для обычного флакона с лекарством, следует взять соразмерный шприц.

Рекомендуется рассчитывать дозу, начиная с 0,5 мкг на 1 кг, для более тяжелых случаев - с 1 мкг. Частота ввода лекарственного средства составляет один раз в неделю. Применение в комплексной терапии, особенно, если добавляется рибавирин, составляет полгода, а при единоличном использовании пегинтрона, медикаментозный период может продлиться до одного года.

Специальная коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется.

Если необходимо ввести большое количество препарата, то проводится несколько инъекций, каждый раз меняя шприц.

Взаимодействие с другими препаратами

Пегинтрон подлежит применению как в комплексной терапии с иными иммуномодулирующими средствами, так и в монотерапии. Особенно отмечено лекарственное воздействие с рибавирином. При данной комбинации благотворное лечебное воздействие наступает значительно чаще и быстрее. Рибавирин в этом случае необходимо употреблять ежедневно, в одно и то же время, без привязки к еде.

Необходимо контролировать отдельное количество веществ, входящих в состав препарата, чтобы избежать нежелательных последствий для организма.

МКБ-10

Пегинтроном, по международному классификатору болезней, пользуются при лечении:

• В 18.0 - вирусный гепатит В хронического типа, с дельта-агентом;
• В 18.1 - вирусный гепатит В хронического типа, без дельта-агента;
• В 18.2 - вирусный гепатит С хронического типа.

Аналоги

Если пегинтрон не может использоваться в лечении, используются альтернативные средства, в шприц –ручке, либо во флаконе или таблетках:

• тенофовир;
• виферон.

Передозировка

Объективных случаев передозировки при применении описываемого препарата, особенно в форме шприц –ручки, нет. Впрочем, при возникновении нежелательных реакций в ходе лечения, следует проводить терапию симптоматично, устранив, либо значительно снизив негативные последствия на организм пациента. Лечение должно проводиться квалифицированным специалистом, который ознакомлен со всеми возможными реакциями медикамента.

Совместимость с алкоголем

В инструкции по применению не указан запрет на употребление алкоголя при терапии пегинтроном. Поэтому, во избежание негативных последствий, следует избегать потреблению алкоголя, поскольку применение с ним описываемого средства, не изучено. Период воздержания от алкоголя, когда лечение завершиться, обсуждается с вашим лечащим врачом по результатам терапии.

Ориентировочная цена: лиоф для п/к введения 120мкг шпр двух с раств/N1 6600 руб.

PEGINTERFERONUM ALFA-2b L03A B10
Schering-Plough Central East

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА :

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 50 мкг/0,5 мл фл., с раств в амп., № 1

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 50 мкг/0,5 мл двухкам. шприц-ручка, с раств., № 1 Пегинтерферон альфа-2b 50 мкг/0,5 мл

Прочие ингредиенты : натрия фосфат двуосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.

№ UA/2630/01/02 от 11.08.2006 до 11.08.2011

Растворитель - вода для инъекций.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА :

Фармакодинамика. ПегИнтрон - ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона E. соli, содержащего генно-инженерный плазмидный гибрид, который кодирует интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность.
Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует цепь внутриклеточных реакций, в том числе и индукцию определенных ферментов. Считают, что этот процесс (по крайней мере частично) опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая угнетение репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов относительно клеток-мишеней. Этими и другими эффектами опосредована терапевтическая активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b также угнетает репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток хозяина. Это приводит к угнетению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.
Фармакодинамику ПегИнтрона в ввозрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем определения изменений температуры в полости рта, концентрации эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2ʹ-5ʹ-олигоаденилатсинтетаза, а также количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов. У пациентов, применявших ПегИнтрон, отмечали незначительное дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозах от 0,25 до 2 мкг/кг массы тела в неделю выявлено дозозависимое повышение концентрации неоптерина в сыворотке крови. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона.

Фармакокинетика . ПегИнтрон является хорошо изученным пегилированным (то есть соединенным с полиэтиленгликолем - ПЭГ) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. T1/2 ПегИнтрона из плазмы крови превышает T1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. ПегИнтрон может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении подобна биологической активности свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения концентрация в сыворотке крови достигает максимального значения через 15–44 ч и сохраняется на протяжении 48–72 ч. Cmax в плазме крови повышается, а AUC ПегИнтрона увеличивается пропорционально дозе. Объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов, однако повышение биологической активности при этом незначительное. T1/2 однократной дозы ПегИнтрона составляет в среднем около 40 ч (13,3 ч), общий клиренс - 22 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не изучены. Однако известно, что почечный клиренс составляет около 30% общего клиренса ПегИнтрона.
При однократном применении (1,0 мкг/кг) у больных с нарушенной функцией почек выявлено повышение Cmax в плазме крови, увеличение AUC и T1/2, что пропорционально степени почечной недостаточности. При неоднократном применении препарата (1,0 мкг/кг п/к 1 раз в неделю в течение 4 нед) клиренс препарата снижался в среднем на 17% у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и на 44% - у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Клиренс оставался одинаковым у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не находившихся на диализе, и у пациентов, получавших гемодиализ. Учитывая эти данные, необходимо снижение дозы ПегИнтрона для монотерапии у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью.
Фармакокинетику ПегИнтрона у больных с выраженным нарушением функции печени не изучали.
Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном п/к применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому коррекции дозы у людей пожилого возраста не требуется.
Фармакокинетику ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучали.
Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота выявления нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 мкг/кг, составила 1,1% и в дозе 1,5 мкг/кг - 2–3%.

ПОКАЗАНИЯ :

лечение хронического гепатита В и С у пациентов старше 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.
Гепатит С. Лечение пациентов с хроническим гепатитом С при наличии повышенного уровня трансаминаз, HCV-РНК или анти-HCV в сыворотке крови, в том числе пациентов, инфицированных ВИЧ, с клинически стабильным течением.
Комбинированная терапия применяется у нелеченных пациентов, в том числе инфицированных ВИЧ, с клинически стабильным течением; пациентов, у которых предыдущая комбинированная терапия интерфероном альфа (каким-либо непегилированным или пегилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном альфа оказалась неэффективной.
Монотерапия интерфероном, включая ПегИнтрон, показана преимущественно при непереносимости рибавирина или наличии противопоказаний к его применению. Оптимальное лечение хронического гепатита С - .

ПРИМЕНЕНИЕ :

хронический гепатит В
Терапию ПегИнтроном должен проводить врач с опытом лечения пациентов с гепатитом В.
ПегИнтрон вводят п/к в дозе 1,0 или 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение по крайней мере от 24 до 54 нед. Дозу подбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Пациентам, инфицированным вирусным генотипом С или D, труднее поддающимся лечению, может понадобиться лечение препаратом в более высокой дозе и более длительным курсом.
Хронический гепатит С
Терапию ПегИнтроном должен проводить врач с опытом лечения пациентов с гепатитом С.
При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкцией для медицинского применения Ребетола (рибавирина).
Монотерапия
ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение по крайней мере 6 мес. Дозу подбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности.
В представленной ниже таблице указаны дозы ПегИнтрона в зависимости от массы тела пациента и приведены соответствующие наиболее удобные формы выпуска препарата для проведения монотерапии.

*Должны использовать флаконы. Минимальное количество для введения в шприц-ручке - 0,3 мл.
**Для пациентов с массой тела >120 кг применяют флаконы по 80 мкг/0,5 мл.

Продолжительность лечения . Если через 6 мес происходит элиминация РНК-вируса из сыворотки крови, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (то есть в целом в течение 1 года). Если через 6 мес не происходит элиминации РНК-вируса, лечение не продолжают.
Комбинированная терапия с рибавирином
Пегинтрон применяют п/к в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. В нижеприведенной таблице указаны дозы Пегинтрона в зависимости от массы тела пациента и приведены соответствующие наиболее удобные формы выпуска препарата. Рибавирин принимают внутрь во время еды каждый день в 2 приема: утром и вечером.

Масса тела, кг			Рибавирин капсулы
	Форма выпуска, мкг/0,5 мл	Применение 1 раз в неделю, мл	Общая суточная доза, мг	Количество капсул по 200 мг, n
<40	50	0,5	800	4 (2 утром, 2 вечером)
40–50	80	0,4	800	4 (2 утром, 2 вечером)
51–64	80	0,5	800	4 (2 утром, 2 вечером)
65–75	100	0,5	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
76–85	120	0,5	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
>85	150	0,5	1200	6 (3 утром, 3 вечером)
>105	150	0,5	1400	7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность лечения
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных генотипа 1 и не достигших вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Генотип 1: пациентам, продемонстрировавшим вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (в целом 48 нед).
Среди пациентов с HCV генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<2 000="" hcv="" 4-="" 24-="" 24="" 48="" 48-="" br="">Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед.
Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению, и ограниченные клинические данные (n=66) выявили сходство в длительности лечения этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Коинфекция ВИЧ вирусом гепатита С. Длительность лечения составляет 48 нед независимо от генотипа.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-PHK ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 99% пациентов не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии ПегИнтроном/рибавирином. В группе положительного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 50% пациентов получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.
Продолжительность лечения при неэффективности предыдущей терапии (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение).
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение, независимо от генотипа, у которых на 12-й неделе лечения уровень HCV-PHK в сыворотке крови находится ниже уровня определения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (48 нед). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Коррекция дозы
Если во время лечения ПегИнтроном или ПегИнтроном в комбинации с рибавирином отмечают тяжелые побочные явления или ухудшение лабораторных показателей, рекомендовано провести коррекцию дозы препаратов или прекратить терапию до исчезновения побочных эффектов.
Рекомендации относительно модификации дозы при монотерапии ПегИнтроном

Лабораторные показатели	Снижение дозы только рибавирина до 600 м г/с ут*, если:	Снижение дозы только ПегИнтрона до половины терапевтической дозы, если:	Прекращение приема и рибавирина, и ПегИнтрона, если:
Содержание гемоглобина	<10 td="">	–	<8,5 г/дл
Содержание гемоглобина у пациентов с заболеваниями сердца в стадии компенсации	Содержание гемоглобина снизилось на ≥2 г/дл в течение любых 4 нед во время лечения (постоянное применение сниженной дозы)		<12 4="" td="">
Количество лейкоцитов	–	<1,5·10 9 /л	<1,0·10 9 /л
Количество нейтрофильных гранулоцитов	–	<0,75·10 9 /л	<0,5·10 9 /л
Количество тромбоцитов	–	<50·10 9 /л	<25·10 9 /л
Содержание прямого билирубина	–	–	2,5·ВГН**
Содержание непрямого билирубина	>5 мг/дл	–	>4 мг/дл более 4 нед
Содержание креатинина	–	–	>2,0 мг/дл
АлАТ/АсАТ	–	–	2·значение начального уровня >10·ВГН**

*Пациенты, которым снизили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером;
**ВГН - верхняя граница нормы.
При упрощенном дозировании снижение дозы на 50% возможно за счет использования разных форм выпуска препарата.
Введение
ПегИнтрон в шприц-ручках
Лиофилизированный порошок и растворитель находятся в двухкамерном картридже шприц-ручки. При активации картриджа порошок растворяется прилагаемым растворителем и для введения используется до 0,5 мл полученного р-ра. Полная инструкция по приготовлению и введению препарата приведена в дополнении к листку-вкладышу.
ПегИнтрон во флаконах
До растворения ПегИнтрон, порошок для инъекций, выглядит как белое или почти белое тело в форме целой таблетки или в кусочках, или как белый (почти белый) порошок. Порошкообразное содержимое флакона растворяют 0,7 мл воды для инъекций и для п/к введения используют до 0,5 мл р-ра.
С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций медленно вводят во флакон с ПегИнтроном, направляя поток жидкости на стенку флакона. Не следует направлять поток прямо на порошок и вводить жидкость быстро, так как это вызывает появление значительного количества пузырьков. В течение нескольких минут р-р может выглядеть мутным или пенистым. Следует осторожно переворачивать флакон вверх-вниз до полного растворения порошка. Не встряхивать, только легко переворачивать флакон. После этого содержимое должно быть полностью растворено. После растворения и после того, как все пузырьки поднимутся на поверхность, полученный р-р должен быть прозрачным с тонким кольцом мелких пузырьков по верхнему краю. Необходимую дозу набирают стерильными шприцем и иглой.
При самостоятельном выполнении инъекций пациента следует проинформировать о необходимости смены места инъекции при каждом введении препарата.
В процессе приготовления р-ра из порошка ПегИнтрона как в шприц-ручке, так и во флаконе теряется небольшое количество объема при заборе и введении дозы. Однако каждая упаковка содержит избыток растворителя и порошка, чтобы обеспечить введение точной дозы, указанной на упаковке, то есть в 0,5 мл р-ра. Указанная на упаковке доза будет содержаться в 0,5 мл готового р-ра: 50 мкг - в 0,5 мл, 80 мкг - в 0,5 мл, 100 мкг - в 0,5 мл, 120 мкг - в 0,5 мл, 150 мкг - в 0,5 мл.
Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый р-р необходимо осмотреть перед введением. Р-р должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать посторонних включений, сверху может быть небольшое кольцо маленьких пузырьков. В случае изменения цвета р-ра использовать его не стоит. Остатки р-ра необходимо вылить. ПегИнтрон не следует смешивать с другими инъекционными препаратами.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ :

гиперчувствительность к активному или какому-либо из неактивных компонентов препарата;
гиперчувствительность к какому-либо интерферону.
Период беременности. Не следует начинать комбинированную терапию ПегИнтроном и рибавирином до получения отрицательного результата теста на беременность.
Мужчинам, партнерша которых беременна, при лечении ПегИнтроном в комбинации с рибавирином.
Аутоимунный гепатит или аутоиммунное заболевание в анамнезе.
Заболевание печени в стадии декомпенсации.
Пациентам с клиренсом креатинина <50 br="">
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ :

Монотерапия
Большинство побочных эффектов были легкими или средней степени тяжести и не требовали изменений терапии. Чаще всего отмечали головную боль и миалгию.
Наиболее частыми побочными эффектами (≥10% больных) были боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетная боль, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, уменьшение массы тела, анорексия, ощущение тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение.
Менее частыми побочными явлениями (≥2% больных): зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, лейкопения, анемия, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, вирусные инфекции, беспокойство, одышка, сонливость, тиреоидные расстройства, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезия, кашель, возбуждение, синусит, АГ, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазах, конъюнктивит, апатия, гипестезия, диарея, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.
При клинических исследованиях редко отмечали тяжелые или жизненно опасные психиатрические явления, такие как суицидальные идеи, попытки самоубийства и суицид, агрессивное поведение (иногда направленные на окружающих), психозы, включая галлюцинации.
Гранулоцитопению (<0,75·109/л) отмечали у 4 и 7% больных, а тромбоцитопению (<70·109/л) - у 1 и 3% больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 и 1,0 мкг/кг соответственно.
Комбинированная терапия с рибавирином
Кроме побочных явлений, отмечавшихся при монотерапии ПегИнтроном, были также отмечены такие побочные эффекты: с частотой 5–10% - тахикардия, ринит, извращение вкуса; с частотой 2–5% - гипотензия, обморок, АГ, нарушение слезоотделения, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, ощущение сердцебиения, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, фотореакции, лимфаденопатия.
С использованием интерферона альфа-2b редко связано возникновение судорог, панкреатита, гипертриглицеридемии, аритмии, диабета, периферической нейропатии.
Очень редко комбинация рибавирина с интерфероном альфа-2b может быть ассоциирована с возникновением апластической анемии.
Другие побочные эффекты, которые могут возникать при использовании моно- или комбинированной терапии: редко офтальмологические расстройства - ретинопатия (включая макулярный отек), геморрагии сетчатки, очаговые изменения сетчатки, обструкции артерии или вены сетчатки, снижение остроты или ограничение поля зрения, неврит зрительного нерва, отек дисков зрительных нервов.
Возникновение побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно аритмии, связано главным образом с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или с предшествующей терапией кардиотоксическими средствами. Сообщалось об очень редком возникновении кардиомиопатии у пациентов без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, проявления которой исчезали после прекращения лечения интерфероном альфа.
Редко отмечали рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек и почечную недостаточность, очень редко - ишемию миокарда, инфаркт миокарда, цереброваскулярную ишемию и геморрагию, энцефалопатию, язвенный или ишемический колит, саркоидоз или его обострение, мультиформную экссудативную эритему, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции. При применении интерферона альфа-2b сообщалось о развитии широкого спектра аутоиммунных и иммуноопосредованных нарушений, включая идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, терапия пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином приводила к снижению абсолютного числа CD4+ клеток в первые 4 нед, процентное содержание CD4+ клеток оставалось неизменным. Уровень CD4+ клеток восстанавливался после снижения дозы или прекращения терапии. Применение пегинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином не оказывало отрицательного воздействия на контроль ВИЧ-виремии в плазме крови в течение лечения или периода дальнейшего наблюдения. Имеются ограниченные данные о безопасности терапии у пациентов с уровнем CD4+ клеток <200/мкл.
У коинфицированных пациентов, которые применяли пегинтерферон альфа 2b в составе комбинированной терапии с рибавирином, во время проведення клинических исследований отмечали следующие побочные явления: нейтропения (26%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение уровня CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня γ-глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%), ринит (5%), повышение уровня амилазы в крови (6), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), цитолитический гепатит (6%), парестезия (5%), повышение уровня липазы (6%).
Данные лабораторных исследований пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С
Гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), которую часто выявляли у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, в большинстве случаев корректировалась путем подбора оптимальной дозы и лишь в некоторых случаях требовала досрочного прекращения лечения.
Снижение уровня абсолютного числа нейтрофилов <0,5·109/л отмечено у А% пациентов, снижение уровня тромбоцитов <50·109/л - у 4% пациентов, анемия (гемоглобин <94 12="" -2b="" br="">
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ :

применение при нарушении функции почек
Монотерапия: у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–29 мл/мин), включая тех, кто находится на гемодиализе, начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 50%. При ухудшении функции почек во время лечения терапию следует прекратить.
Комбинированная терапия: пациенты с клиренсом креатинина 50 лет, учитывая возможность развития анемии. Рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом. Больные с почечной недостаточностью средней степени тяжести должны находиться под постоянным наблюдением; при необходимости доза ПегИнтрона должна быть снижена. Если уровень креатинина сыворотки крови повышается до >2 мг/дл, терапия должна быть прекращена.
Применение при нарушении функции печени
Безопасность и эффективность терапии пегинтерфероном альфа-2b у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучали, поэтому назначать препарат таким больным не следует. Как и при лечении другими интерферонами, необходимо прекратить терапию ПегИнтроном при появлении признаков нарушения свертывания крови, что может указывать на декомпенсацию заболевания печени.
Применение у лиц пожилого возраста (≥65 лет)
Явной зависимости фармакокинетики пегинтерферона альфа-2b от возраста нет. Однако как и при лечении более молодых пациентов, следует оценивать ренальную функцию перед его применением.
Применение у пациентов в возрасте до 18 лет
Безопасность и эффективность терапии ПегИнтроном у пациентов этой возрастной группы не исследовали. ПегИнтрон не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Психические нарушения и ЦНС. Пациенты с клиническими симптомами или в анамнезе тяжелого психического состояния
Если решено, что терапия ПегИнтроном является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.
При развитии тяжелых нейропсихических эффектов, особенно депрессии, применение ПегИнтрона следует прервать. У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном отмечали тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессию, суицидальные мысли, попытки самоубийства. Наблюдались и другие побочные эффекты со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, иногда направленное против окружающих, психоз, включая галлюцинации, спутанность сознания и нарушение ментального статуса. Эти явления возникали как у взрослых пациентов, получающих лечение рекомендованными дозами, так и у пациентов, которые принимали интерферон альфа в высоких дозах. Более значительные проявления, например, снижение болевой чувствительности и кому, включая энцефалопатию, отмечали у некоторых пациентов, обычно старческого возраста, при лечении интерфероном альфа в высокой дозе. Эти явления обратимы, но у нескольких пациентов полное восстановление наступило через 3 нед. Очень редко при применении препарата в высоких дозах возникали судороги.
При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС, в том числе депрессии, за больными рекомендуется постоянно наблюдать в течение лечения и 6 мес после завершения лечения. При сохранении или увеличении выраженности симптомов, появлении суицидальных мыслей или агрессивного поведения рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.
Сердечно-сосудистая система
Как и при лечении интерфероном альфа, пациенты с застойной сердечной недостаточностью, перенесшие инфаркт миокарда, с нарушениями сердечного ритма должны находиться под постоянным наблюдением врача. Таким пациентам перед началом лечения следует провести ЭКГ-обследование. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но может потребоваться и отмена препарата.
Гиперчувствительность немедленного типа
В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b приводила к развитию реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии). При появлении таких реакций ПегИнтрон следует отменить и немедленно назначить адекватную терапию. Преходящая кожная сыпь не требует отмены препарата.
Отторжение пересаженных печени/почек
Безопасность и эффективность применения моно- или комбинированной терапии ПегИнтроном с рибавирином для лечения гепатита С у пациентов с пересаженной печенью или другими органами не были исследованы. Предыдущие данные указывают на возможность связи повышенного уровня реакции отторжения пересаженных почек с терапией интерфероном альфа. Описаны случаи реакций отторжения пересаженной печени, но причинная связь с терапией интерфероном альфа не была установлена.
Озноб
Хотя озноб может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто отмечают при лечении интерфероном, тем не менее необходимо исключить другие причины стойкой гипертермии.
Гидратация
У больных, получающих терапию ПегИнтроном, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов отмечали гипотензию, связанную с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может понадобиться регидратация.
Изменения в легких
Изредка у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты, пневмониты и пневмонии, в том числе с фатальным исходом. При появлении озноба, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких такого больного следует более тщательно наблюдать и при необходимости отменить терапию. Немедленное прекращение терапии и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению побочных явлений со стороны легких.
Аутоимунные заболевания
При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при лечении интерфероном, очевидно, чаще возникают у больных, склонных к развитию аутоиммунных нарушений.
Изменения органа зрения
В некоторых случаях при лечении интерфероном альфа развивались офтальмологические нарушения, в том числе кровоизлияние в сетчатку, очаговые изменения сетчатки и обструкция артерии или вены сетчатки (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Все пациенты до начала терапии должны пройти офтальмологическое обследование. Всем пациентам с жалобами со стороны органа зрения, в том числе снижение остроты зрения или ограничение поля зрения, необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Подобные побочные реакции со стороны сетчатки чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или с АГ рекомендуется периодически проводить офтальмологическое обследование во время терапии ПегИнтроном. Следует прекратить терапию ПегИнтроном при появлении новых или ухудшении имеющихся офтальмологических нарушений.
Изменения щитовидной железы
Нечасто у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, развивались нарушения функции щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа необходимо определять уровни ТТГ. При нарушениях функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном можно продолжить, если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне.
Дентальные и периодонтальные нарушения
Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений среди пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в сутки и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме того, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно полоскать ротовую полость.
Нарушения метаболизма
Учитывая возможность возникновения случаев гипертриглицеридемии и увеличения выраженности гипертриглицеридемии (иногда тяжелые), рекомендовано контролировать уровень липидов крови.
Прочие
Учитывая описанные случаи обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа, применять ПегИнтрон у пациентов с псориазом и саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза превышает вероятный риск.
Применение при коинфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может повышаться риск возникновения лактоацидоза. С осторожностью следует начинать лечение ПегИнтроном и рибавирином в дополнение к ВААРТ (см. рибавирин).
У коинфицированных пациентов с циррозом печени, получающих ВААРТ, может повышаться риск развития печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное применение альфа-интерферонов в отдельности или в комбинации с рибавирином повышает вышеуказанный риск у данной категории больных.
Лабораторные исследования
Всем больным до начала терапии ПегИнтроном и во время лечения (на 2-й и 4-й неделе и дальше в случае необходимости) рекомендуется проводить общий и биохимический анализ крови и исследование функции щитовидной железы. Для начала терапии приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови:
гемоглобин ≥120 г/л - у женщин и ≥130 г/л - у мужчин (при применении комбинированной терапии);
тромбоциты ≥100·109/л;
нейтрофильные гранулоциты ≥1,5·109/л;
ТТГ - в пределах нормы.
Период беременности и кормления грудью
Монотерапия
Установлено, что интерферон альфа-2b оказывает абортивное действие у приматов, вероятнее всего, что ПегИнтрон также может оказывать такое действие. Учитывая отсутствие данных о применении ПегИнтрона у беременных, применять его в период беременности не рекомендуется. ПегИнтрон можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если в течение всего лечения они пользуются эффективными средствами контрацепции.
Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим решение относительно прекращения терапии или прекращения грудного вскармливания должно быть принято в зависимости от важности данной терапии для матери.
Комбинированная терапия с рибавирином (в связи с тератогенным и эмбриотоксическим эффектами) следует обратить внимание на особенности применения рибавирина (см. рибавирин).
Способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
С появлением утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном не рекомендуется управлять автомобилем или работать со сложной техникой.
При комбинированной терапии ПегИнтроном с рибавирином следует ознакомиться с особенностями применения рибавирина.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ :

при неоднократном одновременном применении пегинтерферона альфа-2b и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.
Результаты исследования по оценке субстратов цитохрома Р450 у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших пегинтерферон альфа-2b 1 раз в неделю по 1,5 мкг/кг в течение 4 нед, не выявили изменения активности CYP 1A2, CYP 3A4 или N-ацетил-трансферазы. Отмечали повышение активности CYP 2C8/C9, CYP 2D6, поэтому следует с осторожностью назначать пегинтерферон альфа-2b с препаратами, метаболизирующимися CYP 2C8/C9, CYP 2D6, особенно с теми, которые имеют узкие терапевтические индексы.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, повышается риск возникновения лактоацидоза. Поэтому следует осторожно применять комбинированную терапию на фоне ВААРТ.
Несовместимость
Этот препарат следует разводить только растворителем, который прилагается. Его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА :

существуют ограниченные данные о передозировке. В клинических исследованиях при случайной передозировке (доза в 2 раза превышала терапевтическую) серьезных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ :

Состав

1 флакон препарата ПегИнтрон содержит:

активное вещество: пегинтерферон альфа-2Ь в виде порошка в количестве, достаточном для приготовления при растворении содержимого флакона (прилагаемым растворителем), 0,7 мл раствора с концентрацией пегинтерферона альфа-2Ь 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл или 150 мкг/0,5 мл, соответственно;

вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80;

Растворитель - вода для инъекций - 0,7 мл.

Описание

Белый или почти белый лиофилизированный порошок без посторонних включений; приготовленный раствор - прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц;

Фармакологическое действие

Рекомбинантный интерферон альфа-2Ь ковалентно связан с

монометоксиполиэтиленгликолем в средней степени замены 1 моль полимера/моль протеина. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 31 300 дальтон, из которых доля протеина составляет приблизительно 19 300.

Интерферон альфа-2Ъ.

In vitro и in vivo исследования указывают на то, что биологическая активность препарата ПегИнтрон обусловлена частью интерферона альфа-2Ь. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими мембранными рецепторами на поверхности клеток. Исследования с другими интерферонами продемонстрировали видовую специфичность. Однако определенные виды обезьян (например, макаки-резус) чувствительны к фармакодинамической стимуляции при воздействии человеческого интерферона 1-го типа.

Связываясь с клеточной мембраной, интерферон инициирует комплекс последовательных внутриклеточных реакций, в том числе индукцию некоторых энзимов. Предполагается, что этот процесс (по крайней мере, частично) опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая угнетение репликации вируса в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической токсичности лимфоцитов для целевых клеток. Этими и другими эффектами опосредована терапевтическая активность интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2Ь также ингибирует репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм антивирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2Ь не известен, предполагается, что препарат изменяет метаболизм в клетках хозяина. Этот эффект ингибирует репликацию вируса или, если произошла репликация, потомство вирионов не способно выйти из клетки.

ПегИнтрон

Фармакодинамика препарата ПегИнтрон оценивалась в исследовании возрастающих разовых доз при участии здоровых добровольцев путем определения изменения температуры в полости рта, концентрации эффекторных белков, таких как неоптерин в сыворотке крови и 2’5’- олигоаденилат синтетаза (2’5’-ОАС), а также количество лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших препарат ПегИнтрон, наблюдалось дозозависимое повышение температуры тела. После применения препарата ПегИнтрон в разовых дозах от 0,25 до 2,0 мкг/кг в неделю, концентрация неоптерина в сыворотке крови повышалась в зависимости от дозы. Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов к 4-й неделе коррелировало с дозой препарата ПегИнтрон.

Фармакокинетика

ПегИнтрон является хорошо изученным полиэтиленгликоль-модифицированным

(пегилированным) производным интерферона альфа-2Ь, которое состоит преимущественно из монопегилированных видов. Период полувыведения препарата ПегИнтрон из плазмы крови более длительный, чем непегилированного интерферона альфа-2Ь. ПегИнтрон имеет потенциал депегилировать до свободного интерферона альфа-2Ь. Биологическая активность пегилированных изомеров качественно схожа, но слабее чем интерферона альфа-2Ь.

После подкожного введения максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 15—44 часа и сохраняется на протяжении 48-72 часов после введения дозы.

Показатели Стах и AUC повышаются в зависимости от дозы. Средний видимый объем распределения составляет 0,99 л/кг.

При многократном применении наблюдается кумуляция иммунологически реактивных интерферонов. Однако вследствие этого, согласно биоанализу, наблюдается только небольшое повышение биологической активности.

Средний период полувыведения препарата ПегИнтрон составляет приблизительно 40 часов (13,3 часа) с видимым клиренсом 22,0 мл/час/кг. Механизмы клиренса интерферонов у человека полностью не изучены. Однако выведение почками может составлять меньшую часть (приблизительно 30 %) видимого клиренса препарата ПегИнтрон.

Функция почек

Почечный клиренс составляет 30 % от общего клиренса препарата ПегИнтрон. В исследовании разовой дозы (1,0 мкг/кг) у пациентов с нарушением функции почек показатели Стах, AUC и периода полувыведения повышались в зависимости от степени нарушения функции почек.

После многократного применения препарата ПегИнтрон (1,0 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю на протяжении 4 недель) клиренс препарата ПегИнтрон снижался в среднем на 17 % у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/минуту) и на 44 % у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 15-29 мл/минуту) по сравнению с показателями при нормальной функции почек. Исходя из данных применения разовой дозы, клиренс был схожим у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, которым не проводится диализ и которым проводят гемодиализ. При монотерапии дозу препарата ПегИнтрон следует снизить у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести. У пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/минуту нельзя применять препарат ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. По причине выраженных отличий фармакокинетики у пациентов, рекомендовано тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек во время лечения препаратом ПегИнтрон.

Функция печени

Фармакокинетика препарата ПегИнтрон не изучалась у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты в возрасте >65 лет

Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику препарата ПегИнтрон после подкожного введения в дозе 1,0 мкг/кг. Согласно этим данным, нет необходимости в коррекции дозы препарата ПегИнтрон в зависимости от возраста.

Фармакокинетика препарата ПегИнтрон и рибавирина (капсулы и раствор для перорального применения) у детей и подростков с хроническим гепатитом С оценивалась в ходе клинического исследования. У детей и подростков, получавших препарат ПегИнтрон в дозе 60 мкг/м 2 в неделю (доза в зависимости от площади поверхности тела), log- трансформированный коэффициент оценки экспозиции в период между применением доз был на 58 % (90 % ДИ: 141-177%) выше, чем наблюдавшийся у взрослых, получавших 1,5 мкг/кг в неделю.

Интерферон-нейтрализующие факторы

Тесты на интерферон-нейтрализующие факторы проводились на образцах сыворотки крови пациентов, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Интерферон- нейтрализующие факторы - это антитела, которые нейтрализуют антивирусную активность интерферона. В клинике, частота наличия нейтрализующих факторов у пациентов, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 мкг/кг, составляет 1,1 %.

Способность проникать в семенную жидкость

Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Показания к применению

Взрослые

ПегИнтрон показан для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, у которых тест на РНК вирус гепатита С (РНК-ВГС) является положительным, включая пациентов с компенсированным циррозом и/или сопутствующей ВИЧ-инфекцией с клинически стабильным течением.

При этом показании является оптимальным применение препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Данная комбинация показана пациентам, которые ранее не получали лечения, включая пациентов с клинически стабильной сопутствующей ВИЧ инфекцией, а также пациентам, у которых была неэффективной предшествующая терапия с использованием комбинации интерферона альфа (пегилированным или непегилированным) и рибавирина или монотерапия интерфероном альфа.

Монотерапия интерфероном, включая ПегИнтрон, показана преимущественно в случаях непереносимости рибавирина или при противопоказании к его применению.

Дети в возрасте 3 лет и старше

ПегИнтрон показан в комбинации с рибавирином для лечения детей в возрасте 3 лет и старше, а также подростков, с не леченным ранее хроническим гепатитом С без признаков декомпенсации функции печени и с положительным тестом на РНК вирус гепатита С.

При решении вопроса о проведении терапии пациентам, не достигшим зрелого возраста, важно учитывать, что применение комбинированной терапии замедляет рост ребенка, а обратимость процесса задержки роста не известна. Решение о применении препарата следует принимать в каждом случае индивидуально

При применении препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина (капсулы или раствор для перорального применения).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу, какому-либо интерферону или любому из вспомогательных веществ.

В анамнезе - тяжелое заболевание сердца, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в течение последних 6 месяцев.

Тяжелые инвалидизирующие заболевания.

Аутоиммунный гепатит или аутоиммунное заболевание в анамнезе.

Тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени.

Предшествующие заболевания щитовидной железы, за исключением заболеваний, контролирующихся проведением стандартной терапии.

Эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С и ВИЧ, с циррозом печени и показателем >6 по шкале Чайлд-Пью.

Комбинация препарата ПегИнтрон и телбивудина.

Существующее или в анамнезе тяжелое психическое заболевание, в частности - тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытка суицида.

Также необходимо ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина, если этот препарат будет использоваться в комбинации с препаратом ПегИнтрон для лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Беременность и период лактации

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Комбинированная терапия с рибавирином

Для предупреждения беременности, пациентки и женщины, партнеры которых получают препарат ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, должны применять чрезвычайно надежные меры контрацепции. Женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции на протяжении периода лечения и в течение 4 месяцев после окончания лечения. Пациенты мужского пола и их партнёрши должны использовать эффективные средства контрацепции на протяжении периода лечения и в течение 7 месяцев после окончания лечения (см. инструкцию по применению рибавирина).

Беременность.

Нет соответствующих данных о применении интерферона альфа-2Ь у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Интерферон альфа-2Ь приводил к абортам у приматов. Вероятно, что препарат ПегИнтрон обладает таким же действием.

Потенциальный риск у человека не известен. Препарат ПегИнтрон можно применять в период беременности только если потенциальные преимущества лечения оправдывают потенциальный риск для плода.

Комбинированная терапия с рибавирином

Рибавирин при применении в период беременности приводит к возникновению серьезной врожденной патологии. По этой причине рибавирин противопоказан беременным женщинам. Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли компоненты препарата в грудное молоко у человека. Поскольку существует возможность возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью следует прекратить до начала лечения.

Способ применения и дозы

Хронический гепатит В

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

ПегИнтрон назначают п/к в дозе от 1 до 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Хронический гепатит С

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Монотерапия

ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0.5 мг/кг или 1 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 мес лечения не происходит элиминации РНК вируса, то лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, то дозу ПегИнтрона корректируют. При сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают.

Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует.

Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (65 лет и старше) после однократного п/к введения ПегИнтрона свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

Комбинированная терапия с рибавирином

При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон назначается в виде п/к инъекции в дозе 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю.

Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела:Масса тела (кг) Суточная доза рибавирина (мг) Кол-во капсул 200 мг (шт.)
<65 800 4 (2 утром + 2 вечером)
65-85 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 1200 6 (3 утром + 3 вечером)

Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона и рибавирина.Масса тела
(кг) ПегИнтрон Рибавирин
Дозировка шприц-ручки или флакона
(мкг/0.5 мл) Доза для введения 1 раз в неделю (мл) Суточная доза (мг) Кол-во капсул 200 мг (шт.)
<40 50 0.5 800 4 (2 утром + 2 вечером)
40-50 80 0.4 800 4 (2 утром + 2 вечером)
51-64 80 0.5 800 4 (2 утром + 2 вечером)
65-75 100 0.5 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
76-85 120 0.5 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 150* 0.5 1200 6 (3 утром + 3 вечером)

*эта дозировка - только шприц-ручки.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1

У пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 недель лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно.

Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2 млн. копий/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и РНК вируса не выявлялась в последующий период - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4

В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона или ПегИнтрона и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.

МонотерапияЛабораторные показатели Снижение дозы пегинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если: Прекращение инъекций пегинтерферона альфа-2b, если:
Число нейтрофилов <750/мкл <500/мкл
Число тромбоцитов <50 000/мкл <25 000/мкл

Комбинированная терапия с рибавириномЛабораторные показатели Снижение дозы только рибавирина до 600 мг/сут*, если: Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если: Прекращение и рибавирина, и пегинтерферона альфа-2b , если:
Содержание гемоглобина <10 г/дл - <8.5 г/дл
Содержание гемоглобина у больных с заболеванием сердца в стадии компенсации Содержание гемоглобина снизилось на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы) <12 г/дл через 4 недели после снижения дозы
Число лейкоцитов - <1500/мкл <1000/мкл
Число нейтрофилов - <75 000/мкл <500/мкл
Число тромбоцитов - <50 000/мкл <25 000/мкл
Содержание связанного билирубина - - 2.5хВГН**
Содержание свободного билирубина >5 мг/дл - >4 мг/дл (более 4 недель)
Содержание креатинина - - >2 мг/дл
АЛТ/АСТ - - 2х(базовое значение) и >10хВГН**

*пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

**верхняя граница нормы.

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона и/или рибавирина следует прекратить.

Коррекция дозы при почечной недостаточности

При монотерапии у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 25%.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается выше 2 мг/дл терапию ПегИнтроном следует прекратить.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном и рибавирином пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК не ниже 50 мл/мин) следует проявлять осторожность в отношении возможного развития анемии. Комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином пациентам с КК ниже 50 мл/мин проводиться не должна.

Правила приготовления раствора для инъекций

ПегИнтрон в шприц-ручках

Лиофилизат и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением (методика описана в листке-вкладыше).

ПегИнтрон во флаконах

Лиофилизат ПегИнтрона следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0.7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном. Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0.5 мл раствора.

Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Побочное действие

Взрослые

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением, о которых сообщалось у взрослых в ходе клинических исследований препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, и которые наблюдались более чем у половины участников, были: усталость, головная боль и реакция в месте введения препарата. Дополнительными побочными реакциями, о которых сообщалось более чем у 25 % пациентов, были: тошнота, озноб, бессонница, анемия, лихорадка, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести, а также были контролируемыми без необходимости изменения доз или прекращения терапии. Усталость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница наблюдались значительно реже у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию.

Ниже перечислены побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа- 2Ь, включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин. Эти реакции указаны согласно классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2Ь. включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин.

Инфекции и инвазии: очень часто - вирусная инфекция*, фарингит*; часто - бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, инфекция респираторного тракта, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит; нечасто - инфекция в месте инъекции, инфекция нижних отделов респираторного тракта.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия; очень редко - апластическая анемия; неизвестно - истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - лекарственная гиперчувствительность; редко - саркоидоз; неизвестно - реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая ангионевротический отек, анафилаксию, а также анафилактические реакции, включая анафилактический шок, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка.

Нарушения со стороны эндокринной системы, часто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания", очень часто - анорексия; часто - гипокальциемия, гиперурикемия, дегидратация, усиление аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипертриглицеридемия; редко - диабетический кетоацидоз.

Нарушения со стороны психики: очень часто - депрессия, тревожность*, эмоциональная лабильность*, ухудшение концентрации внимания, бессонница; часто - агрессивность, ажитация, злость, изменение настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушение сна, ослабление либидо, апатия, патологические сны, плаксивость; нечасто - суицид, попытка суицида, суицидальное мышление, психоз, галлюцинации, паника; редко - биполярные нарушения; неизвестно - гомицидальные идеи, мания.

Нарушения со стороны нервной системы, очень часто - головная боль, головокружение; часто - амнезия, ухудшение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, спутанность сознания, невралгия, парестезия, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто - нейропатия, периферическая нейропатия; редко - конвульсии; очень редко - цереброваскулярное кровотечение, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия; неизвестно - паралич лицевого нерва, мононевропатия.

Нарушения со стороны органов зрения: часто - нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия, конъюнктивит, раздражение глаз, нарушение слезовыделения, боль в глазах, сухость глаз; нечасто - ретинальный экссудат; редко - снижение остроты зрения или сужение полей зрения, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия, окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, воспаление зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, макулярный отек, серозная отслойка сетчатки.

Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто - ухудшение/потеря слуха, звон в ушах, вертиго; нечасто - боль в ухе.

Нарушения со стороны сердца: часто - пальпитация, тахикардия; нечасто - инфаркт миокарда; редко - застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, перикардит; очень редко - ишемическая болезнь сердца; неизвестно - перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови; редко - васкулит.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - диспноэ*, кашель*; часто - дисфония, носовое кровотечение, респираторные нарушения, застойные явления в дыхательных путях, застойные явления в пазухах, заложенность носа, ринорея, увеличение количества секрета из верхних дыхательных путей, фаринголарингеальная боль; очень редко - интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны ЖКТ\ очень часто - рвота*, тошнота, абдоминальная боль, диарея, сухость во рту*; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, изъязвление в полости рта, глоссодиния, кровотечение из десен, запор, метеоризм, геморрой, хейлит, вздутие живота, гингивит, глоссит, заболевания зубов; нечасто - панкреатит, боль во рту; редко - ишемический колит; очень редко - язвенный колит.

Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта: часто - гипербилирубинемия,

гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, зуд*, сухость кожи*, сыпь*; часто - псориаз, реакции фоточувствительности, макуло-папулезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, экзема, ночная потливость, гипергидроз, акне, фурункул, эритема, крапивница, патология структуры волос, поражение ногтей; редко - кожный саркоидоз; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, мышечно-скелетная боль; часто - артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто - боль в костях, мышечная слабость; редко - рабдомиолиз, миозит, ревматоидный артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание, полиурия, изменения мочи; редко - почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - аменорея, боль в молочной железе, меноррагия, нарушение менструального цикла, овариальные нарушения, вагинальные нарушения, сексуальная дисфункция, простатит, эректильная дисфункция. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто - реакция в месте инъекции*, воспаление в месте инъекции, усталость, астения, раздражительность, зуд, пирексия, гриппоподобное заболевание, боль; часто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в месте инъекции, недомогание, отек лица, периферический отек, патологические ощущения, жажда; редко - некроз в месте инъекции. Другие показатели: очень часто - снижение массы тела.

*Эти реакции возникали часто (от >1/100 до <1/10) в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон.

В большинстве случаев нейтропения и тромбоцитопения были легкой степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации ВОЗ). Было несколько случаев более тяжелой нейтропении у пациентов, получавших препарат ПегИнтрон в рекомендованных дозах в комбинации с рибавирином (3-й степени по ВОЗ: 39 из 186 ; и 4-й степени по ВОЗ: 13 из 186 ).

В клиническом исследовании приблизительно у 1,2 % пациентов, получавших ПегИнтрон или интерферон альфа-2Ь в комбинации с рибавирином, сообщалось о возникновении в ходе лечения угрожающих жизни психических реакций. Эти реакции включали суицидальное мышление и попытку суицида.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, были взаимосвязаны, главным образом, с уже существующим сердечно-сосудистым заболеванием и предшествующей терапией кардиотоксическими препаратами. Редко сообщалось о кардиомиопатии, которая может быть обратимой после отмены интерферона альфа, у пациентов, ранее не имевших признаков заболевания сердца.

Нарушения со стороны зрения, о которых сообщалось редко при применении интерферонов альфа, включают ретинопатию (в том числе макулярный отек), кровоизлияние в сетчатку, окклюзию артерии или вены сетчатки, ретинальный экссудат, снижение остроты зрения или сужение полей зрения, воспаление зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Сообщалось о развитии различных аутоиммунных и иммуноопосредованных нарушений при применении интерферона альфа, включающих нарушения со стороны щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (возникновение или ухудшение), идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатию, включая мононевропатию и синдром Вогта-Коянаги-Гарада.

Пациенты с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ

У пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, в больших исследованиях сообщалось о других побочных реакциях (о которых не сообщалось у пациентов с моноинфекцией), наблюдавшихся с частотой >5 %: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение количества CD4 лимфоцитов (8 %), снижение аппетита (8 %), повышение уровня гамма-

глутамилтрансферазы (9 %), боль в спине (5 %), повышение уровня амилазы в крови (6 %), повышение уровня молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение уровня липазы (6 %) и боль в конечностях (6 %).

Митохондриальная токсичность

Сообщалось о возникновении митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ- позитивных пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию и рибавирин для лечения сопутствующего вирусного гепатита С.

Лабораторные показатели у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ Хотя гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) наблюдалась чаще у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, в большинстве случаев можно обойтись коррекцией дозировки, и в редких случаях необходимо прекращение терапии. Об изменениях гематологических показателей чаще сообщалось у пациентов, получавших

ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, чем у пациентов, получавших интерферон альфа- 2Ь в комбинации с рибавирином. В исследовании 1 у 4 % (8/194) пациентов отмечали снижение количества абсолютных нейтрофилов до уровня ниже 500 клеток/мм 3 и у 4 % (8/194) пациентов наблюдали снижение количества тромбоцитов до уровня ниже 50 000/мм 3 при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Об анемии (гемоглобин <9,4 г/дл) сообщалось у 12 % (23/194) пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.

Снижение количества лимфоцитов CD4.

Лечение препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином ассоциировано со снижением абсолютного количества CD4+ клеток на протяжении первых 4 недель без снижения процентного содержания CD4+ клеток. Снижение количества CD4+ клеток имело обратимый характер после снижения дозы или прекращения терапии. Применение препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином не оказывало видимого отрицательного влияния на контроль ВИЧ виремии во время лечения и периода последующего наблюдения. Данные о безопасности ограничены (N=25) относительно пациентов с коинфекцией и количеством CD4+ клеток < 200/мкл.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые используются одновременно при лечении вирусного гепатита С, для понимания и лечения токсичности, определенной для каждого препарата, и потенциала для перекрестной токсичности с препаратом ПегИнтрон и рибавирином.

В клини ческом исследовании при участии 107 детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), получавших лечение комбинацией препарата ПегИнтрон и рибавирина, у 25 % пациентов была необходимость коррекции дозы, чаще всего по причине анемии, нейтропении и снижения массы тела. В общем, профиль побочных реакций у детей и подростков был аналогичным профилю у взрослых, хотя у детей существует специфическая проблема, касающаяся задержки роста. В ходе комбинированного лечения на протяжении 48 недель препаратом ПегИнтрон и рибавирином наблюдалась задержка роста, обратимость которой маловероятна. Снижение массы тела и подавление роста наблюдались очень часто в ходе лечения (к окончанию лечения среднее снижение исходного перцентиля массы тела и роста составило 15 перцентиль и 8 перцентиль, соответственно), скорость роста была замедленной (< 3-го перцентиля у 70 % пациентов).

После лечения, к концу 24-й недели последующего наблюдения, средний показатель снижения (относительно исходного показателя) перцентиля массы тела и роста все еще составлял 3 перцентиль и 7 перцентиль, а у 20% детей сохранялась задержка роста (скорость роста <3-го перцентиля). По промежуточным данным длительной части последующего наблюдения в этом исследовании, у 22 % (16/74) перцентиль роста снизился на >15 перцентиль, из которых у 3 (4 %) детей было снижение >30 перцентиля при отсутствии лечения в течение более 1 года. В частности, снижение среднего перцентиля роста через 1 год длительного последующего наблюдения было более выражено у детей препубертатного возраста.

В этом исследовании наиболее частыми побочными реакциями у всех участников были пирексия (80 %), головная боль (62 %), нейтропения (33 %), усталость (30 %), анорексия (29 %) и эритема в месте инъекции (29 %). Только у 1 участника лечение было прекращено по причине развития побочной реакции (тромбоцитопения). Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в исследовании, были легкой или умеренной степени тяжести. О тяжелых побочных реакциях сообщалось у 7 % (8/107) пациентов, которые включают: боль в месте инъекции (1 %), боль в конечности (1 %), головная боль (1 %), нейтропения (1 %), пирексия (4 %). Важными побочными реакциями, которые были связаны с лечением и возникали в этой группе пациентов, были: нервозность (8 %), агрессивность (3 %), злость (2 %), депрессия/депрессивное настроение (4 %), гипотиреоз (3 %), а 5 пациентов получали левотироксин для лечения гипотиреоза/повышения уровня ТТГ.

Ниже указаны побочные реакции, связанные с лечением, о которых сообщалось в исследовании с участием детей и подростков при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Эти реакции указаны ниже по классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности. Побочные реакции, о которых сообщалось очень часто, часто и нечасто в клиническом исследовании при участии детей и подростков, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.

Инфекции и инвазии: часто - грибковая инфекция, грипп, оральный герпес, средний отит, стрептококковый фарингит, назофарингит, синусит; нечасто - пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, герпес зостер, целлюлит, инфекция мочевыводящего тракта, гастроэнтерит. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны эндокринной системы, часто - гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны психики: часто - суицидальное мышление 5 , попытка суицида 8 , депрессия, агрессивность, аффективная лабильность, злость, ажитация, тревожность, изменение настроения, беспокойство, нервозность, бессонница; нечасто - патологическое поведение, депрессивное настроение, эмоциональные нарушения, страх, ночные кошмары. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - дисгевзия, синкопе, нарушение внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто - невралгия, летаргия, парестезия, гипестезия, психомоторная гиперактивность, тремор. Нарушения со стороны органов зрения: часто - боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву, зуд в глазах, нечеткость зрения, фотофобия.

Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто - вертиго.

Нарушения со стороны сердца: часто - пальпитация, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - приливы крови; нечасто - артериальная гипотензия, бледность.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, носовое кровотечение, фаринголарингеальная боль; нечасто - хрипы, дискомфорт в полости рта, ринорея.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - абдоминальная боль, боль в верхней части живота, рвота, тошнота; часто - диарея, афтозный стоматит, хейлоз, изъязвления в полости рта, дискомфорт в полости рта, боль в полости рта; нечасто - диспепсия, гингивит.

Нарушения со стороны гепатобшиарного тракта: часто - гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, сухость кожи; часто - зуд, сыпь, эритематозная сыпь, экзема, акне, эритема; нечасто - реакции фоточувствительности, макуло-папулярная сыпь, эксфолиация кожи, нарушения пигментации, атопический дерматит, обесцвечивание кожи.

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия; часто - мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - скованность в мышцах, подергивание мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - протеинурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - дисменорея. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто - эритема в месте реакции, усталость, пирексия, оцепенение, гриппоподобное заболевание,

астения, боль, недомогание, раздражительность; часто - реакция в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость кожи в месте инъекции, боль в месте инъекции, чувство холода; нечасто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, лицевая боль.

Лабораторные показатели: очень часто - снижение скорости роста (рост и/или масса тела снижены для возраста); часто - повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови, повышение уровня тироглобулина; нечасто - положительный тест на антитела к щитовидной железе.

Травмы и отравления: закрытая травма.

§ - классовый эффект препаратов, содержащих интерферон-альфа - о нем сообщалось при проведении стандартной терапии интерфероном у взрослых и детей; при применении препарата ПегИнтрон - сообщалось у взрослых пациентов.

Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях препарата ПегИнтрон/рибавирина были легкими или умеренными. При снижении уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и при повышении уровня билирубина может требоваться снижение дозы или окончательное прекращение терапии. У некоторых пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином в клиническом исследовании, наблюдали изменения лабораторных показателей, на протяжении нескольких недель после окончания терапии показатели возвращались к исходным уровням.

Передозировка

Сообщалось о применении доз, в 10,5 раз превышавших предназначенную дозу. Сообщалось о применении максимальной суточной дозы 1 200 мкг на протяжении 1 дня. В общем, наблюдавшиеся побочные реакции при передозировке препарата ПегИнтрон сопоставимы с известным профилем безопасности препарата ПегИнтрон; однако тяжесть реакций может быть более высокой. Стандартные методы для усиления выведения лекарственных препаратов, например диализ, не продемонстрировали эффективности. Специфического антидота для препарата ПегИнтрон нет. Поэтому в случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и тщательное наблюдение состояния пациента. Если возможно, врачам рекомендовано консультироваться с токсикологическим центром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Результаты пробного исследования с многократным применением доз, в котором оценивались субстраты Р450 у пациентов с хроническим гепатитом С при применении препарата ПегИнтрон (1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю на протяжении 4 недель, указывают на повышение активности CYP2D6 и CYP2C8/9. Не наблюдалось изменения активности CYP1А2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы.

Следует с осторожностью применять пегинтерферон альфа-2Ь с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно с препаратами, имеющими узкое терапевтическое окно, такими как варфарин, фенитоин (CYP2C9) и флекаинид (CYP2D6).

Эти результаты могут частично быть связанными с улучшением метаболической способности из-за снижения воспаления печени у пациентов, получающих препарат ПегИнтрон. Поэтому рекомендовано соблюдать осторожность, если препарат ПегИнтрон начинают применять у пациентов с хроническим гепатитом, получающих препараты с узким терапевтическим окном, и с чувствительностью к незначительному ухудшению метаболизма в печени.

В фармакокинетическом исследовании многократного применения доз не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между препаратами ПегИнтрон и рибавирин.

Метадон.

У пациентов с хроническим гепатитом С, которые получали стабильную поддерживающую терапию метадоном и не получали пегинтерферон альфа-2Ь, при назначении дополнительно препарата ПегИнтрон (1,5 мкг/кг в неделю подкожно на протяжении 4 недель) наблюдали повышение показателя AUC R-метадона приблизительно на 15 % (95% ДИ для AUC составил 103-128%). Клиническое значение этих данных неизвестно; однако состояние пациентов следует контролировать относительно признаков и симптомов усиления седативного действия, а также угнетения дыхания. В частности, у пациентов, получающих метадон в высокой дозе, следует учитывать риск пролонгации интервала QTc.

Коинфекция вируса гепатита С и ВИЧ.

Нуклеозидные аналоги . Применение нуклеозидных аналогов (исключительно или в комбинации с другими нуклеозидами) приводило к развитию лактоацидоза. Фармакологически рибавирин повышает уровень фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Эта активность может повышать риск развития лактоацидоза, индуцированного пуриновыми нуклеозидными аналогами (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендовано. Сообщалось о случаях митохондриальной токсичности, в частности о лактоацидозе и панкреатите, иногда с фатальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина). Сообщалось об обострении анемии по причине применения рибавирина, когда зидовудин был включен в схему лечения вирусного гепатита С, хотя точный механизм этого явления не известен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендовано по причине повышенного риска развития анемии. Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина при комбинированной антиретровирусной терапии, если такова уже назначена. Это особенно касается пациентов с анемией, индуцированной зидовудином, в анамнезе. Клиническое исследование, в котором изучалась комбинация телбивудина (600 мг в сутки) с пегилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю подкожно), показало, что такая комбинация связана с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм таких реакций не известен (см. инструкцию по применению телбивудина). Более того, безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами для лечения хронического гепатита В не продемонстрирована. По этой причине комбинация препарата ПегИнтрон и телбивудина противопоказана.

Этот препарат следует восстанавливать только предоставленным растворителем. Поскольку исследования совместимости не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ

Препарат не применяют у детей в возрасте младше 3 лет.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Пациенты, у которых возникает усталость, сонливость или спутанность сознания в период лечения препаратом ПегИнтрон, не должны управлять автотранспортом и механизмами.

Меры предосторожности

Психика и центральная нервная система (ЦНС)

Тяжелые реакции со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальное мышление или попытка суицида, наблюдались у некоторых пациентов во время лечения препаратом ПегИнтрон, а также в течение 6 месяцев после лечения. Другие реакции со стороны ЦНС, включающие агрессивное поведение (иногда направленное против других как гомицидальные идеи), биполярные нарушения, манию, спутанность сознания и изменение ментального статуса, наблюдались при применении альфа интерферонов. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать относительно признаков и симптомов психических нарушений. При появлении таких симптомов лечащий врач должен помнить о потенциальной серьезности этих побочных реакций и рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Если симптомы со стороны психики сохраняются или ухудшаются, или наблюдается суицидальное мышление, рекомендовано прекратить применение препарата ПегИнтрон и наблюдать состояние пациента, а при необходимости провести соответствующее психиатрическое лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими состояниями в настоящее время или в анамнезе Если для пациента с тяжелым психическим состоянием (в настоящее время или в анамнезе) лечение пегинтерфероном альфа-2Ь является необходимым, его следует начинать только после обеспечения соответствующего индивидуального диагностического и терапевтического контроля психического состояния.

Применение препарата ПегИнтрон у детей и подростков с тяжелым психиатрическим состоянием (в настоящее время или в анамнезе) противопоказано. О суицидальном мышлении или попытках суицида сообщалось чаще у детей, получавших лечение комбинацией интерферона альфа-2Ь и рибавирина, чем у взрослых пациентов (2,4 % и 1 %) на протяжении лечения и 6-месячного периода наблюдения. У детей и подростков (как и у взрослых пациентов) также возникали другие побочные реакции со стороны психики (депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость).

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами У пациентов с вирусным гепатитом С, которые одновременно употребляют психоактивные вещества (алкоголь, марихуана, и др.), высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострения существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если у таких пациентов лечение интерфероном альфа является необходимым, следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и потенциал для применения других веществ и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психиатрических нарушений и применения психоактивных веществ.

Рост и развитие (дети и подростки)

На протяжении курса лечения длительностью 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались снижение массы тела и замедление роста.

Имеющиеся данные за более длительный период лечения детей комбинацией препаратов интерферон/рибавирин также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижение перцентиля роста на >15 перцентилей по сравнению с исходным показателем) у 21 % детей, даже если лечение завершилось более 5 лет назад.

Индивидуальная оценка преимущества/риска у детей.

Ожидаемую пользу при лечении следует тщательно сопоставить с данными по безопасности, полученными в клинических исследованиях при участии детей и подростков.

Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, а обратимость этого процесса не известна.

Риск следует сопоставить с такими характеристиками заболевания у ребенка, как факты прогрессирования заболевания (выраженный фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут отрицательно влиять на прогрессирование заболевания (например, сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также с прогностическими факторами относительно вирусологического ответа (генотип вируса гепатита С и вирусная нагрузка).

Если возможно, лечение ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста чтобы снизить риск задержки роста. Нет данных относительно отдаленного влияния на половое созревание.

Более значимые оглушение сознания и кома, включая случаи энцефалопатии, наблюдались у некоторых пациентов (чаще пожилого возраста), получавших высокие дозы препарата для лечения злокачественных заболеваний. Поскольку эти эффекты обычно обратимого характера, у нескольких пациентов полное выздоровление наступало через 3 недели. Очень редко при применении интерферона альфа в высоких дозах наблюдались судороги.

Всем пациентам в отдельных исследованиях хронического гепатита С проводили биопсию печени до включения в исследование, но в некоторых случаях (например, пациенты с генотипом 2 и 3) проведение лечения было возможным без гистологического подтверждения. Следует придерживаться действующих руководящих указаний при решении о вопроса о необходимости проведения биопсии печени перед началом лечения.

Гиперчувствительность немедленного типа. Реакции гиперчувствительности немедленного типа (такие как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) наблюдались редко в ходе терапии интерфероном альфа-2Ь. Если такие реакции возникают в период применения препарата ПегИнтрон, его следует немедленно отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Преходящая кожная сыпь не требует отмены препарата.

Сердечно-сосудистая система . Как и при применении интерферона альфа-2Ь, взрослые пациенты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, инфарктом миокарда и/или с нарушениями сердечного ритма в настоящее время или в анамнезе, получающие лечение препаратом ПегИнтрон, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с патологией со стороны сердца перед началом лечения и в ходе терапии рекомендовано проводить ЭКГ-обследования. Аритмии сердца (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются стандартной терапии, но может потребоваться отмена препарата ПегИнтрон. Нет данных относительно детей или подростков с заболеваниями сердца в анамнезе.

Функция печени . Как и при применении всех интерферонов, препарат ПегИнтрон следует отменить в случае увеличения времени свертывания крови, что может указывать на декомпенсацию функции печени.

Лихорадка . Поскольку лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, о котором часто сообщалось в ходе лечения интерфероном, другие причины персистирующей лихорадки должны быть исключены.

Гидратация . У пациентов, получающих терапию препаратом ПегИнтрон, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов при лечении альфа- интерферонами отмечали артериальную гипотензию, связанную с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может понадобиться проведение регидратации. Заболевания легких . Инфильтраты легких, пневмонит и пневмония, иногда с фатальным исходом, редко наблюдались у пациентов, получавших лечение интерфероном альфа. Всем пациентам, у которых возникает лихорадка, кашель, одышка или другие респираторные

симптомы, необходимо проводить рентгенографию грудной клетки. Если на рентгенограмме видны инфильтраты или есть признаки ухудшения функции легких, состояние пациента следует тщательно наблюдать и, если необходимо, отменить интерферон альфа. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению побочных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные заболевания . Сообщалось о возникновении аутоантител и аутоиммунных заболеваний во время лечения интерферонами альфа. Более высокий риск может быть у пациентов, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. Следует тщательно оценивать состояние пациентов с признаками или симптомами, свидетельствующими об аутоиммунных нарушениях, а также пересмотреть оценку польза-риск продолжения лечения интерфероном.

У пациентов, получающих лечение интерфероном при хроническом гепатите С, наблюдался синдром Вогта-Коянаги-Гарада. Этот синдром представляет собой гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее глаза, слуховую систему, мозговые оболочки и кожу. Если есть подозрения на синдром Вогта-Коянаги-Гарада, антивирусную терапию следует прекратить и рассмотреть вопрос о проведении кортикостероидной терапии.

Изменения со стороны зрения . Об офтальмологических нарушениях, кровоизлияния в клетчатку, хлопковые пятна, обструкцию артерий или вен сетчатки, отек зрительного нерва, серозную отслойку сетчатки редко сообщалось после лечения интерферонами альфа. У всех пациентов перед лечением следует проводить офтальмологическое обследование. Всем пациентам с симптомами со стороны глаз, включая снижение остроты зрения или сужение полей зрения, следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. В ходе лечения препаратом ПегИнтрон рекомендовано периодически проверять зрение, особенно у пациентов с нарушениями, которые могут быть связаны с ретинопатией, например, при сахарном диабете или артериальной гипертензии. Следует рассмотреть вопрос об отмене препарата ПегИнтрон у пациентов при появлении или ухудшении течения офтальмологического заболевания.

Изменения со стороны щитовидной железы . Нечасто у пациентов, получающих лечение интерфероном альфа при хроническом гепатите С, наблюдались нарушения со стороны щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. Приблизительно у 21% детей, получавших комбинированное лечение препаратами ПегИнтрон/рибавирин, наблюдалось повышение уровня тиреостимулирующего гормона, а приблизительно у 2% пациентов наблюдалось транзиторное снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения препарата ПегИнтрон следует определить уровни тиреостимулирующего гормона и при обнаружении какой-либо патологии со стороны щитовидной железы провести стандартное лечение. Следует определить уровни тиреостимулирующего гормона, если в ходе курса лечения у пациента возникают симптомы, указывающие на возможное нарушение функции щитовидной железы. При дисфункции щи товидн ой железы применение препарата ПегИнтрон можно продолжать при условии, что уровни тиреостимулирующего гормона могут сохраняться в пределах нормы при проведении медикаментозного лечения. Состояние детей и подростков следует контролировать каждые 3 месяца относительно признаков нарушения функции щитовидной железы (например, уровень тиреостимулирующего гормона).

Нарушения метаболизма . Наблюдалась гипертриглицеридемия и усиление выраженности триглицеридемии, иногда в тяжелой форме; по этой причине рекомендовано контролировать уровни липидов.

Коинфекция вируса гепатита С и ВИЧ Митохондриальная токсичность и лактоацидоз

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития лактоацидоза. Следует соблюдать меры предосторожности если препарат ПегИнтрон и рибавирин назначаются во время проведения высокоактивной антиретровирусной терапии (см. инструкцию на рибавирин).

Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ и прогрессирующим циррозом

У пациентов с коинфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную противовирусную терапию, может быть высоким риск декомпенсации функции печени и смертельного исхода. Дополнительное лечение только интерферонами альфа или в комбинации с рибавирином может повышать риск для этой группы пациентов. Другие исходные факторы у пациентов с коинфекцией, которые могут быть связаны с высоким риском декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Состояние коинфицированных пациентов, получающих антиретровирусную и антигепатитную терапию, следует тщательно контролировать, оценивая показатель по шкале Чайлд-Пью в ходе терапии. У пациентов с прогрессирующей декомпенсацией функции печени следует немедленно отменить антигепатитную терапию и пересмотреть антивирусную терапию.

Патологические изменения показателей крови у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ

У пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих лечение пегинтерфероном альфа-2Ь/рибавирином и высокоактивную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск патологических изменений показателей крови (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациентами, инфицированными только вирусом гепатита С. Хотя в большинстве случаев патологические изменения могут исчезать при снижении дозы, в этой группе пациентов следует проводить постоянный мониторинг показателей крови.

У пациентов, получающих комбинацию ПегИнтрон/рибавирин и зидовудин, повышен риск развития анемии. По этой причине одновременное применение этой комбинации и зидовудина не рекомендовано.

Пациенты с низким уровнем CD4 клеток.

Относительно пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ с уровнем CD4 клеток менее 200/мкл, данные по эффективности и безопасности терапии ограничены (N = 25), поэтому лечение пациентов с низким уровнем CD4+ клеток необходимо проводить с осторожностью.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые применяются одновременно при лечении вирусного гепатита С, для понимания и лечения токсичности, определенной для каждого препарата, и потенциала для перекрестной токсичности с препаратами ПегИнтрон и рибавирин.

Дентальные и периодонтальные нарушения . О дентальных и периодонтальных нарушениях, которые могут приводить к выпадению зубов, сообщалось у пациентов с гепатитом С, которые получают комбинированное лечение препаратами ПегИнтрон и рибавирином. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающее действие на зубы и слизистые оболочки полости рта при длительном лечении комбинацией препарата ПегИнтрон и рибавирина. Пациенты должны 2 раза в день тщательно чистить зубы и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме того, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего следует тщательно прополоскать ротовую полость.

Пациенты с трансплантированными органами . Безопасность и эффективность монотерапии препаратом ПегИнтрон или его комбинации с рибавирином для лечения гепатита С у пациентов с трансплантированной печенью или другим органом не изучались. Предварительные данные указывают на то, что лечение интерфероном альфа может быть связано с повышением частоты отторжения пересаженной почки. Также сообщалось об отторжении пересаженной печени.

Другое . Поскольку сообщалось, что интерферон альфа обостряет псориатические заболевания и саркоидоз, применение препарата ПегИнтрон у пациентов с псориазом и саркоидозом рекомендовано только в случае, если потенциальная польза такого лечения оправдывает потенциальный риск.

Лабораторные анализы Перед началом лечения у всех пациентов следует провести общий и биохимический анализ крови, а также исследовать функцию щитовидной железы. Для начала терапии препаратом ПегИнтрон приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови:

тромбоциты -> 100 000/мм 3 ;

нейтрофилы-> 1 500/ мм 3 ;

уровень ТТГ - должен быть в пределах нормы.

Лабораторные анализы следует проводить на 2 и 4 неделе лечения, и периодически в дальнейшем соответственно клиническим показаниям. Периодически в ходе лечения следует проверять уровни РНК-ВГС.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата ПегИнтрон . У пациентов с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахарозы-изомальтозы, не следует применять этот препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 0,7 мл, т.е. препарат практически не содержит натрия. В клиническом исследовании было продемонстрировано, что пегинтерферон альфа-2Ь в низкой дозе (0,5 мкг/кг/неделю) не эффективен как длительная поддерживающая монотерапия (при средней длительности 2,5 года) для предупреждения прогрессирования заболевания у пациентов с компенсированным циррозом без вирусологического ответа. Не наблюдалось статистически значащего влияния на период времени до развития первых клинических проявлений (декомпенсация функции печени, гепатоцеллюлярная карцинома, смерть и/или трансплантация печени) при сравнении с отсутствием терапии. По этой причине препарат ПегИнтрон не следует применять в качестве длительной поддерживающей монотерапии.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности.