Главная » Вывихи » Патологическая анатомия и классификация рака желудка. Медицинская учебная литература Патогенез злокачественных опухолей

Патологическая анатомия и классификация рака желудка. Медицинская учебная литература Патогенез злокачественных опухолей

Тема 7. Опухоли

7.1. Этиология опухолей

Агенты, которые вызывают образование опухолей называются онкогенными ; агенты, вызывающий образование злокачественных опухолей называются канцерогенными .

В настоящее время принято рассматривать четыре группы причин в онкогенезе: это действие химических, физических, вирусных и генетических факторов.

ХИМИЧЕСКИЙ ОНКОГЕНЕЗ. К химическому онкогенезу относят: действие канцерогенных веществ; пищевой онкогенез; гормональный онкогенез.

Действие канцерогенных веществ. Канцерогенные вещества - это вещества, которые достоверно вызывают образование опухоли или по крайней мере вызывают увеличение частоты заболеваемости раком . Большое количество канцерогенных веществ было выявлено во время экспериментов на животных, но из-за разницы в дозах, вызывающих эффект, и метаболических различий между видами нельзя полностью переносить результаты этих исследований на людей. В этой лекции будут рассмотрены те канцерогенные вещества, которые имеют наибольшее значение в возникновении опухолей у людей. Важно подчеркнуть, что: 1 - причина большинства (95%) опухолей у человека неизвестна; 2 - в большинстве случаев опухоли имеют многофакторное происхождение; 3 - за исключением курения, агенты, обсуждаемые ниже, являются причиной в относительно небольшом количестве случаев.

Оценить возможные канцерогенные эффекты многих индустриальных, сельскохозяйственных и бытовых химических веществ, находящихся в низких дозах в окружающей среде очень трудно. Одна из главных проблем, связанных с идентификацией химических канцерогенных веществ - это длинный скрытый период, который длится 20 или более лет. Если вещество не приводит к тяжелым последствиям немедленно, то трудно установить степень его канцерогенности ввиду огромного количества химических веществ, действию которых человек подвергается в течение всей жизни.

Большинство химических канцерогенных веществ вызывают изменения в ДНК, включающие повреждение пуриновых и пиримидиновых оснований, делецию хромосом, разрывы цепей и образование перекрестных связей. Небольшое количество химических канцерогенных веществ действуют эпигенетически , то есть, они вызывают изменения в регулирующих рост белках без нарушений в геноме. Остальные могут действовать синергично с вирусами (дерепрессия онкогенов) или могут служить промоторами для других канцерогенных веществ.

Химические канцерогенные вещества, которые действуют локально, то есть в месте поступления в организм, и не подвергаются метаболическим изменениям, называются непосредственными или прямодействующими канцерогенными веществами. Другие вещества вызывают опухоли только после метаболических преобразований в более активные формы внутри организма; они называются прокарциногены , а активные канцерогенные производные называются окончательными канцерогенными веществами .

Активность канцерогенных веществ значительно варьирует. В экспериментальных условиях были определены минимальные концентрации некоторых веществ, обязательно вызывающие развитие опухоли. Например, для сахарина это 10 г/кг/д (огромная доза - канцерогенное вещество с низкой активностью); для 2-нафтиламина - 10 -1 г/кг/д; бензидина - 10 -2 г/кг/д и афлатоксина B 1 - 10 -6 г/кг/д (наиболее мощное известное канцерогенное вещество).

A. Полициклические углеводы: первым описанным канцерогенным веществом была сажа. Percivall Pott в 1775 в Лондоне установил, что сажа являлась причиной рака мошонки у трубочистов. Сажа из дымоходов накапливалась в складках кожи мошонки, что приводило к развитию рака в ней. Намного позже были определены активные канцерогенные вещества в саже и угольной смоле - это группа полициклических углеводов , наиболее активными из которых были бенз[a]пирен и дибензантрацен . Аппликация на кожу малых количеств этих полициклических углеводов у экспериментальных животных регулярно вызывала развитие рака кожи.

B. Курение сигарет: курение сигарет приводит к повышению риска возникновения рака легкого, мочевого пузыря, гортани и пищевода. Курение сигарет с фильтром и более новых сигарет с низким содержанием никотина и смол не намного уменьшает риск. Имеются также доказательства того, что риск развития рака, связанного с курением, повышается не только у курильщика, но и у некурящих членов семьи и сотрудников. Было расчитано, что количество смертных случаев от рака из-за курения больше, чем от всех других известных канцерогенных веществ вместе взятых.

Сигаретный дым содержит многочисленные канцерогенные вещества, наиболее важными из которых вероятно являются полициклические углеводы (смолы). Хотя они являются прямодействующими канцерогенными веществами в коже, при развитии рака мочевого пузыря и легких они выступают как прокарциногены . Вдыхаемые полициклические углеводы преобразовываются в печени при помощи микросомального фермента - арилгидроксилазы - в эпоксиды . Эти эпоксиды (окончательные канцерогенные вещества) являются активными соединениями, связывающимися с гуанином в ДНК, что ведет к неопластическому преобразованию. У курильщиков с развившимся раком легкого активность арилгидроксилазы была намного выше, чем у некурильщиков и курильщиков, не имеющих рака. Риск развития рака варьирует в различных исследованиях, но было установленно, что у человека, выкуривающего 1 пачку сигарет в день в течение 10 лет (10 лет “накопления”), он приблизительно в десять раз выше, чем у некурильщика. Если курильщик бросает курить, то снижение риска возникновения рака до уровня некурильщика происходит приблизительно через 10 лет.

C. Ароматические амины: воздействие ароматических аминов типа бензидина и нафтиламина вызывает увеличение частоты возникновения рака мочевого пузыря (впервые их действие было обнаружено у рабочих кожной и химической отраслей промышленности). Ароматические амины являются прокарциногенами , которые проникают в организм через кожу, легкие и кишечник и их карциногенный эффект проявляется, в основном, в мочевом пузыре. В организме они преобразовываются в карциногенные метаболиты, которые экскретируются почками. Накопление мочи в мочевом пузыре усиливает канцерогенный эффект в слизистой оболочке. Различные биологические виды имеют неодинаковую чувствительность к действию ароматических аминов: Человек и собаки наиболее восприимчивы; крысы и кролики - намного меньше. Эти различия подтверждают то, что прокарциногены (которые должны преобразоваться в организме в окончательные канцерогенные вещества) могут оказывать различные влияния на разные виды из-за различий в метаболических процессах. Эти различия являются серьезным препятствием в изучении канцерогенности новых лекарств.

D. Цикламаты и сахарин: эти вещества являются искусственными подсластителями, которые широко используются больными с сахарным диабетом. Введение больших количеств этих веществ приводит к возникновению рака мочевого пузыря у экспериментальных животных. Четких доказательств канцерогенности их для человека нет, т.к. еще не обнаружили, каким путем они преобразуются в окончательные канцерогенные вещества.

E. Азокрасители: эти красители раньше использовались как продовольственные окрашивающие вещества, пока не было доказано, что они вызывают развитие опухолей печени у крыс. С тех пор были запрещены. Менее опасные представители этой группы, такие как трипановый синий и синька Эванса, до сих пор используются для окраски гистологических препаратов.

F. Афлатоксин: афлатоксин - это ядовитый метаболит, производимый грибом Aspergillus flavus , который, как предполагается, является основной причиной рака печени у людей. Гриб растет на неправильно хранимом продовольствии, особенно зерне и арахисе. В Африке поступление больших количеств афлатоксина с пищей сопровождается высокой частотой возникновения гепатоцеллюлярного рака. Поступающий афлатоксин окисляется в печени, что приводит к появлению окончательного канцерогенного вещества, которое связывает гуанин в ДНК клеток печени. В больших количествах токсин вызывает острый некроз клеток печени, сопровождаемый регенераторной гиперплазией и, возможно, развитием рака. При поступлении меньших количеств (афлатоксин - очень мощное канцерогенное вещество; см. выше) в течение длительного периода преобладает карциногенный эффект.

G. Нитрозамины: их способность реагировать с нуклеиновыми кислотами и цитоплазматическими макромолекулами обеспечивает теоретическую основу для их канцерогенного действия. Нитрозамины образуются путем преобразования нитритов в желудке. Нитриты находятся практически во всех продуктах, т.к. они часто используются как консерванты, главным образом в мясных продуктах - ветчине, колбасе и т.д. Прямое локальное действие нитрозаминов, как полагается, является наиболее важной причиной возникновения рака пищевода и желудка. Заметное снижение заболеваемости раком желудка в последние 2 десятилетия в США, как полагают, произошло благодаря улучшению условий хранения продовольствия с широким использованием холодильных установок, что позволило уменьшить потребность в консервантах. Высокая заболеваемость раком желудка в Японии, как предполагают, связана больше с потреблением больших количеств копченой рыбы (содержащей полициклические углеводы), а не благодаря высокому содержанию нитрозаминов в продуктах.

H. Бетельный лист: жевание бетельного листа и бетельного ореха в Шри-Ланке и некоторых областях Индии связано с высокой заболеваемостью раком ротовой полости. Карциногенный агент не был идентифицирован, но как полагают, он присутствует или в бетельном (Areca ) орехе, или в измельченном известняке или табаке, которые обычно жуют вместе с бетельным листом.

I. Противоопухолевые лекарства: некоторые лекарства, используемые для лечения опухолей (алкилирующие агенты, типа циклофосфамида, хлорамбуцила, бисульфана и тиотефа) воздействуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках, и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации. Лейкемия - наиболее частое неопластическое осложнение химиотерапии рака.

J. Асбест: асбест широко использовался как изоляционный и огнеупорный материал и найден почти во всех постройках, возведенных в США с 1940 по 1970 год. Самое большое индивидуальное поражение асбестом происходило у рабочих верфей во время второй мировой войны. Кроцидолит (разновидность асбеста), имеющий самые тонкие волокна (диаметр < 0.25 мм), представляет наибольшую опасность. Асбестоз также ведет к быстрой фиброзной пролиферации в плевре, что приводит к образованию волокнистых бляшек, которые, вместе с фиброзом легочной ткани, являются надежными радиологическими индикаторами запыления легких асбестом. Асбест ответственнен за возникновение двух типов злокачественных опухолей:

1. Злокачественная мезотелиома - это редкое новообразование развивается из мезотелиальных клеток, главным образом в плевре, но также может наблюдаться в брюшине и перикарде. Почти все пациенты со злокачественной мезотелиомой имеют в анамнезе работу с асбестом.

2. Бронхогенная карцинома - у людей, работавших с асбестом, риск возникновения рака легкого приблизительно в два раза выше, чем в популяции; этот риск значительно увеличивается, если человек курит.

K. Другие промышленные канцерогенные вещества: было выявлено множество других агентов, вызывающих развитие опухолей. У шахтеров повышение заболеваемости раком легкого связано с ингаляцией тяжелых металлов, таких как никель, хром и кадмий. У рабочих в сельском хозяйстве повышение заболеваемости раком кожи и в меньшей степени раком легких связано с мышьяком, который входит в состав некоторых пестицидов. Винилхлорид - газ, используемый в производстве поливинилхлорида - как оказалось, связан с возникновением злокачественных сосудистых новообразований (ангиосарком) печени.

Пищевой онкогенез

Имеются доказательства возникновения опухолей под воздействием пищевых продуктов, которые не являются химическими канцерогенами. Беркит объяснял низкую заболеваемость раком кишечника у африканцев высоким содержанием в пище растительных волокон, что приводит к быстому пассажу содержимого кишечника. "Западные" диеты с низким содержанием растительных волокон приводят к замедлению пассажа пищи по кишечнику. Медленное движение химуса по кишечнику приводит к увеличению числа и активности анаэробных бактерий, ферменты которых, как предполагается, вызывают дегидрогенацию желчных кислот с образованием канцерогенных веществ. Медленный пассаж также продлевает время действия любых находящихся в пище канцерогенных веществ. Диета с высоким содержанием животных жиров по статистике связана с увеличениием частоты возникновения рака кишечника и молочной железы; это наблюдение остается необъясненным. В настоящее время изучается влияние высоких доз b-каротина, витамина C, витамина E и селена, которые оказывают защитный эффект, возможно в результате их антиоксидантного действия.

Гормональный онкогенез. 1. Эстрогены - у больных с гормонально-активными (эстроген-синтезирующими) опухолями яичника (зернистоклеточная опухоль) или с постоянными нарушениями овуляции (возникающими в результате повышения уровня эстрогенов) часто развивается рак эндометрия. Эстрогены вызывают гиперплазию эндометрия, которая сопровождается сначала цитологической дисплазией, переходящей затем в неоплазию. 2. Гормоны и рак молочной железы - поскольку у мышей только женского пола развивался рак молочной железы после воздействия фактора молока Биттнера, было доказано, что эстрогены так или иначе причастны к возникновению заболевания; было показано, что при введении мужским особям мышей эстрогенов они становятся в одинаковой степени восприимчивыми к возникновению рака. Однако, массовые обследования пациенток, принимающих оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, показали, что риск развития рака молочной железы увеличивается незначительно. Современные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов не увеличивают риск развития рака молочной железы. 3. Диэтилстилбэстрол - этот синтетический эстроген использовался в высоких дозах с 1950 по 1960 год для лечения угрожающего выкидыша. У детей, которые внутриутробно были подвержены влиянию диэтилстилбэстрола, было определено значительное увеличение заболеваемости светлоклеточной аденокарциномой, которая является редким раком влагалища и развивается у молодых женщин между 15 и 30 годами. 4. Стероидные гормоны - использование оральных контрацептивов и анаболических стероидов иногда связывают с возникновением доброкачественных печеночноклеточных аденом. Также было описано несколько случаев возникновения печеночноклеточного рака.

ФИЗИЧЕСКИЙ (ЛУЧЕВОЙ) ОНКОГЕНЕЗ

Многие виды излучений могут приводить к развитию опухолей, наиболее вероятно в результате прямого эффекта на ДНК или из-за активации клеточных онкогенов.

A. Ультрафиолетовое излучение: солнечное ультрафиолетовое излучение играет роль в возникновении различных видов рака кожи, включая плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак и злокачественную меланому. Новообразования кожи особенно часто возникают у светлокожих людей, находящихся длительно на солнце. Рак кожи, который развивается под действием ультрафиолетового излучения, включая меланому, очень редко наблюдается у темнокожих рас из-за защитного эффекта меланина. Ультрафиолетовый свет, как полагают, стимулирует формирование связей между пиримидиновыми основаниями в молекуле ДНК. В норме измененная молекула ДНК быстро восстанавливается. Рак развивается при неэффективном функционировании механизмов репарации ДНК , что наблюдается у пожилых людей и у людей с пигментной ксеродермой.

B. Рентгеновское излучение: после открытия рентгеновского излучения у первых рентгенологов, которые подвергались воздействию излучения с малой проникающей способностью, часто развивался лучевой дерматит, что приводило к увеличению заболеваемости раком кожи. По мере увеличения проникающей способности излучения, у последующего поколения рентгенологов увеличилась заболеваемость лейкемией. Современные рентгенологи имеют высоко эффективные защитные средства против рентгеновского излучения. В 50-ых годах полагали, что увеличенный тимус является причиной обструкции дыхательных путей у грудных детей (позже было доказано, что это мнение было неверным; большой тимус - норма у грудных детей). Поэтому грудные дети с респираторным дистресс-синдромом подвергались лучевой терапии шеи для уменьшения размеров тимуса, что привело к возникновению у большого количества этих детей папиллярного рака щитовидной железы через 15-25 лет. Одним из осложнений радиотерапии злокачественных опухолей является развитие индуцированных излучением злокачественных новообразований, обычно сарком, через 10-30 лет после лучевой терапии. Диагностические рентген-исследования используют настолько малые дозы радиации, что они не приводят к увеличению заболеваемости раком. Единственное исключение - это рентген-исследование брюшной полости в течение беременности, которое может привести к развитию лейкемии у плода.

C. Радиоизотопы: канцерогенный эффект радиоактивных материалов впервые был определен в результате расследования причин возникновения большого количества остеосарком у рабочих фабрики, где использовались радий-содержащие краски в производстве люминесцентных циферблатов. Было замечено, что эти рабочие собирали волокна кисточек в тонкий пучок языком и губами, глотая, таким образом, большие количества радия.

Радиоактивный радий метаболизируется в организме по тому же самому пути, что и кальций, а следовательно, он попадает в кости, что и приводит к развитию остеосарком. Профессиональная вредность, обусловленная работой с радиоактивными полезными ископаемыми в шахтах центральной Европы и западной Америки, связана с увеличением заболеваемости раком легких.

Торотраст, радиоактивный препарат, содержащий радиоактивный торий, использовался в радиологической диагностике с 1930 по 1955 годы. Торотраст накапливается в печени и увеличивает риск возникновения нескольких типов рака печени, включая ангиосаркому, печеночноклеточного рака и холангиокарциномы (рак из желчных протоков).

Радиоактивный иод, который используется для лечения неопухолевых болезней щитовидной железы, приводит к увеличению риска развития рака, который возникает через 15-25 лет после лечения; риск такой терапии оценивается по характеру первичной болезни, терапевтическому эффекту и возрасту пациента.

D. Радиоактивное загрязнение: три большие группы людей были подвержены действию радиоактивных осадков. Это японцы в Хиросиме и Нагасаки, пережившие атомную бомбарбировку, у которых значительно увеличилась заболеваемость лейкемией и раком молочной железы, легких и щитовидной железы. Жители Маршальских островов случайно подверглись воздействию радиоактивных осадков во время атмосферного испытания ядерной бомбы на юге Тихого океана. Радиоактивные осадки были богаты радиоактивным иодом, что привело к развитию множественных новообразований щитовидной железы. Во время катастрофы на Чернобыльской атомной электростанции в 1986 году также в атмосферу попал радиоактивный иод, что привело к поражению нескольких тысяч людей.

Вся доза облучения, получаемая человеком при рентген- и радиоизотопных исследованиях, исходящая от атомных электростанций и т.п. в настоящее время составляет менее 1% от общего облучения; остальная доза приходится на излучения радиоактивных пород, непосредственно земли и космических лучей (то есть, на неустранимое фоновое излучение).

ВИРУСНЫЙ ОНКОГЕНЕЗ

И ДНК-, и РНК-вирусы могут стать причиной неоплазий. Присутствие вирусного генома в клетке можно выявить различными способами: 1. методом гибридизации обнаруживаются вирус-специфичные последовательности нуклеиновых кислот; 2. определение вирус-специфичных антигенов на инфицированных клетках; 3. обнаружение вирус-специфичной мРНК.

A. Онкогенные РНК-вирусы: онкогенные РНК-вирусы (ретровирусы, которые раньше назывались онкорнавирусами) являются причиной многих новообразований у экспериментальных животных. Роль ретровирусов была доказана и для некоторых опухолей человека.

1. Японская T-клеточная лейкемия - эта форма лейкемии была впервые описана в Японии. Ретровирус (человеческий T-лимфоцитарный вирус I типа ) был выделен из клеток этой опухоли; вирус, как полагают, играет прямую этиологическую роль.

2. Опухоли, связанные с ВИЧ-инфекцией - вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является ретровирусом (лентивирус), который поражает в основном Т-лимфоциты (хелперы) человека и вызывает развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Доказана роль этого вируса в онкогенезе злокачественных B-клеточных лимфом при СПИДе.

3. Другие опухоли - имеются неточные доказательства вирусного происхождения некоторых опухолей кроветворной системы. Биоптаты тканей, взятых от многих пациентов с лейкемиями и лимфомами, содержат вирусную обратную транскриптазу, а также имеются сообщения о выделении вируса в культурах или идентификации вирусной нуклеиновой кислоты в ДНК опухолевых клеток при лейкемии.

B. Онкогенные ДНК-вирусы: несколько групп ДНК-вирусов могут быть причиной новообразований у человека.

1. Вирусы папилломы - эти вирусы вызывают доброкачественные эпителиальные новообразования в коже и слизистых оболочках, включая обычные бородавки, остроконечные кондиломы и рецидивирующие папилломы гортани (палилломатоз гортани).

2. Вирус Эпштейн-Барра (EBV) - этот герпесвирус является причиной инфекционного мононуклеоза - широко распространенного острого инфекционного заболевания. Также он причастен к развитию лимфомы Беркита и назофарингеального рака.

3. Вирус гепатита В - этот вирус, как полагается, является причиной печеночноклеточого рака в Африке, где наблюдается высокая заболеваемость гепатитом В и имеется большое количество носителей данного вируса. Длительная пролиферация печеночных клеток (регенерация) в ответ на вирусное повреждение, вероятно, является основным фактором, предрасполагающим к неопластической трансформации.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ОНКОГЕНЕЗ (роль наследственности в онкогенезе)

В большинстве случаев генетическая предрасположенность к развитию новообразований возникает из-за унаследованной потери одного или нескольких генов подавления (супрессии) опухоли (таблица 1).

Таблица 1

Гены супрессии опухолей у человека 1

Наименование гена	Хромосома	Заболевание
APC (аденоматозного полипоза кишечника)		Семейный полипоз кишечника
Rb1 (ретинобластомы)		Ретинобластома, остеосаркома и др.
WT-1 (опухоли Вильмса)		Опухоль Вильмса, другие опухоли
		Опухолевый синдрои Ли-Фромени 2
NF-1 (нейрофиброматоза) 3		Нейрофиброматоз (1 тип)
DCC (делетированный при раке кишечника)		Рак кишечника

1 Гены супрессии опухолей кодируют синтез веществ, регулирующих рост тканей. Как правило, потеря обеих генов приводит к развитию опухолей, кроме р53 гена, для которого потеря даже одного гена приводит к нарушению и снижению функции клеток и неоплазии.
2 При этом синдроме наблюдается высокая семейная предрасположенность к возникновению рака молочной железы, сарком и опухолей мозга как в детстве, так и у взрослых.
3 Также существует аналогичный ген (NF-2) и для второго типа нейрофиброматоза, который локализуется в 22 хромосоме

A. Новообразования с наследованием по законам Менделя: теоретически, ответственные за возникновение опухолей гены могут быть доминантными или рецессивными. Если ген является доминантным, то при его наличии синтезируются молекулы, вызывающие образование опухоли. Если ген является рецессивным, то для развития опухоли необходимо отсутствие нормальных генов, необходимых для поддержания нормального контроля над ростом.

1. Ретинобластома - это редкое злокачественное новообразование сетчатки наблюдается у детей и в 10% случаев оно является наследственным. Морфологические признаки семейной ретинобластомы не отличаются от ненаследственной формы. Однако семейная форма имеет характерные особенности: (1) она обычно двусторонняя; (2) при хромосомном анализе обязательно обнаруживается нарушение структуры длинного плеча 13 хромосомы (13q14, ген ретинобластомы ); и (3) в некоторых случаях происходит спонтанное выздоровление. При этом личности с регрессировшей опухолью становятся носителями гена ретинобластомы и передают его потомству. Ретинобластома передается по доминантному типу в результате высокой частоты делеции первоначально нормальной 13 хромосомы. Таким образом Rb1 ген является геном супрессии опухоли (табл. 1). При недавних исследованиях было обнаружено присутствие подобных нарушений в 13 хромосоме при некоторых других опухолях, включая остеосаркому и мелкоклеточный недифференцированный рак легкого. Кроме того, у выживших после семейной ретинобластомы, как оказалось, имеется высокий риск возникновения мелкоклеточного недифференцированного рака легких, особенно, если они курят сигареты.

2. Опухоль Вильмса (нефробластома) - злокачественное новообразование почки, котор развивается главным образом у детей. Во многих случаях определяется делеция части 11 хромосомы. И спорадические, и семейные случаи имеют механизм, сходый с таковым при ретинобластоме. И также нарушения в 11 хромосоме (11p13) идентифицируются при других типах опухолей. WT-1 также является геном супрессии опухоли.

3. Другие унаследованные новообразования - некоторые другие новообразования также имеют наследственную предрасположенность. Ранее полагали, что они наследуются по доминантному типу, но это представление было переоценено после открытия рецессивных генов супрессии опухолей.

a. Нейрофиброматоз (1 тип болезни von Recklinghausen) - эта опухоль характеризуется развитием множественных нейрофибром и пигментированных пятен неправильной формы на коже (цвета “кофе с молоком”). При нейрофиброматозе, NF-1 ген (хромосома 17q11) или отсутствует, или имеет нарушенное строение, что ведет к потере NF-1 супрессорного белка. NF-1 белок, как предполагается, регулирует активность производных (гуанин-связывающие "G" белки) ras прото-онкогена. При потере NF-1 рост-активирующий эффект G белков ничем не компенсируется.

b. Множественый эндокринный аденоматоз - это заболевание проявляется доброкачественными новообразованиями в щитовидной, паращитовидных железах, гипофизе и мозговом веществе надпочечников.

c. Семейный полипоз кишечника - полипоз кишечника характеризуется многочисленными аденоматозными полипами в кишечнике. (Имеется потеря гетерозиготности на длинном плече 5 хромосомы, APC гена). В конечном итоге развивается рак кишечника у всех пациентов, которым не выполняется колонэктомия. Данное заболевание является самым наглядным доказательством теории многочисленных толчков , последовательно приводящих к возникновению злокачественного новообразования. Синдром Gardner - вариант, при котором кишечные полипы сочетаются с доброкачественными новообразованиями и кистами в костях, мягких тканях и коже. Синдром Turcot , очень редкая болезнь, при которой многочисленные аденоматозные полипы кишечника сочетаются со злокачественными опухолями (глиомами) симпатической нервной системы.

d. Синдром невоидного базальноклеточного рака - это нарушение характеризуется диспластическими меланоцитарными невусами и базальноклеточным раком кожи.

B. Новообразования с полигенетическим наследованием: многие распространенные новообразования являются семейными в меньшей степени - то есть, они возникают у родственных личностей более часто, чем в популяции вообще.

1. Рак молочной железы - родственники (матери, сестры, дочери) женщин, заболевших раком молочной железы в пременопаузном периоде, имеют повышенный риск возникновения рака молочной железы (в пять раз выше, чем в общей популяции).

2. Рак кишечника - рак кишечника обычно наблюдается в семьях с наследственным семейным полипозом кишечника.

Поражая вначале кратковременно лишь эпителий слизистой оболочки или железистых трубок, в дальнейшем развитие рака желудка распространяется во все стороны по межтканевым промежуткам и по внутристеночным лимфатическим сосудам по принципу ракового лимфангоита. Процесс этот приобретает характер ползучей инфильтрации с поражением всех слоев стенки желудка.

Рак желудка может развиваться внутристеночно (в стенке желудка), переходить иа соседние органы и образовывать метастазы. Как установил Borrman (1949), направление распространения раковой опухоли идет главным образом от пилорического отдела желудка к кардиальному, следуя за током лимфы.

Локализация рака в разных отделах желудка имеет разную частоту. По С. А. Холдину (1952): рак пилоро-антральной части наблюдается в 60-70%, рак малой кривизны (средний отдел - тело желудка) - 10-15%, рак кардиальной части - 10%, рак передней и задней стенок - 2-5%, рак большой кривизны (средний отдел) - около 1%, рак дна желудка - 1%, и диффузная распространенность рака с захватом большей части или всего желудка наблюдается в 5-10%.

По данным Trimble и Lunn (1955), локализация рака в разных отделах желудка встречается с несколько иной частотой.

Следует иметь в виду, что раковой опухоли желудка присущ разный тип роста: экзофитный, эндофитный и смешанный. Наиболее част смешанный тип роста опухоли с неодинаковым экзофитно-эндофитным ее ростом в различных участках.

Макроскопически различают 4 формы рака желудка (Bormann, Konjetzny).
1. Полипообразная или грибовидная, когда опухоль, имея широкое основание или узкую ножку, резко очерчена и выступает в полость желудка. Для нее характерен экзофитный рост.
2. Блюдцеобразная с изъязвлением в центре. Она обладает приподнятыми краями, резко очерчена и имеет вид блюдца. Для нее характерны медленное развитие, экзофитный рост и позднее проявление метастазов.
3. Диффузная с инфильтративным ростом, не имеющая четких границ.
4. Смешанная, отличающаяся внешне как бы экзофитным ростом, но вместе с тем и некоторой инфильтрацией стенки желудка.

При блюдцеобразной и полипообразной форме опухоли ее макроскопическая граница совпадает с микроскопической, и поэтому граница резекции может быть расположена на 1-2 см от краев опухоли. При диффузной и смешанной форме раковой опухоли желудка с инфильтрующим ростом, когда она расположена по малой кривизне желудка ближе к кардии, отмечается наиболее выраженная опухолевая инфильтрация стенки. Это обязывает при производстве резекции отступить на 6-8 см выше краев опухоли, а в сторону двенадцатиперстной кишки не менее чем на 2-2,5 см, так как к этому обязывают особенности тока лимфы по лимфатическому бассейну желудка.

При инфильтративной форме рака желудка его стенка оказывается очень плотной. По морфологической структуре при этом оказывается скирр или фиброзная карцинома (linitis plastica).

Помимо этого, следует еще выделить язву желудка, превратившуюся в рак (cancer ex ulcere) - 10-15% случаев и изъязвленный рак (cancer ulceriforme). Последний представляет собой раковую опухоль с распадом в центре. Хотя он и имеет более замедленный рост по сравнению с инфильтративной формой рака, но метастазы он дает быстро. Доказательством того, что в данном случае имеется cancer ex ulcere, обычно является лишь патологоморфологическое исследование опухоли. Обычно для рака, развившегося из язвы, характерны изменения по краю язвы, обращенному к выходному отделу. Именно здесь наблюдаются атипичные разрастания эпителия. Возникновение рака из язвы происходит не только в выходной части желудка или в его теле, но и в кардии, что бывает далеко не редко, как это отмечал А. Г. Савиных (1949). Именно из-за этого кардиальные язвы представляют особую опасность.

Среди раков кардии встречаются и экзофитные, и эндофитные формы с более ранним прорастанием в соседние органы. Эти раки образуют конгломерат и клинически протекают особенно злокачественно.

Особо сложную форму рака представляет кардиально-пищеводный рак. На стыке пищевода с желудком происходит смена эпителия различного строения. Рак может начаться и из желудочного и из пищеводного (плоского) эпителия, причем, начинаясь со стороны пищевода, он может оказаться аденокарциномой, а не плоскоклеточной опухолью, так как источником его служат дистопии желудочного эпителия в слизистую пищевода.

Рак средней трети желудка (медиогастральный рак) встречается реже, локализуется то симметрично (на малой кривизне, большой кривизне, передней и задней стенке), то ассиметрично (малая кривизна с захватом передней или задней стенки, а также большая кривизна с захватом передней или задней стенки).

Рак на переходе желудка в двенадцатиперстную кишку, наблюдающийся относительно редко, имеет особенности, зависящие от того, что так же, как и при пищеводно-кардиальной локализации, он возникает на стыке двух органов, покрытых слизистой оболочкой различного строения; чаще наблюдается вариант восходящего но стенке желудка роста опухоли. Эти раки часто прорастают в головку поджелудочной железы, в средний отдел мезоколон и особенно часто метастазируют в печень.

Заслуживает внимания рекомендация С. А. Холдина пользоваться следующей морфологической классификацией рака желудка :
I. Ограниченно растущий рак (экзофитная форма):
а) полипообразная, грибовидная, капустообразная форма (составляет 5-10% поражений желудка). Отмечается склонность к кровотечениям, отсюда анемия и слабость;
б) чашеобразный (блюдцеобразный) рак, наблюдающийся у 8-10% всех больных раком желудка и считающийся по прогнозу одной из самых благоприятных форм. Клиническое течение характеризуется анемизацией и симптомами интоксикации;
в) плоский (бляшкообразный) рак обнаруживается редко (около 1% всех заболеваний раком желудка). Располагается чаще в пилоро-антральном отделе. Трудно распознается.

II. Инфильтративно растущий рак (эндофитная, диффузная форма):
а) язвенно-инфильтративный рак - самый частый вид (около 60% всех раковых поражений желудка). Чаще всего локализуется в пилоро-антральном отделе на малой кривизне, в субкардиальной части. Часто прорастает в смежные органы;
б) диффузный рак - фиброзная или скиррозная форма, отмечается в 5-10% случаев рака желудка. Процесс чаще всего начинается в пилорическом отделе. Отмечается быстрое истощение, желудок сморщивается. Другая форма диффузного рака - коллоидная (или слизистая), протекающая с неясными симптомами - встречается сравнительно редко, причем стенка желудка оказывается как бы пропитанной тягучей массой.

III. Переходные формы (смешанные, неясные формы).

Микроскопически , по классификации Bormann (1949), следует различать аденоматозные, альвеолярные, диффузные, полиморфноклеточные и смешанные раковые опухоли желудка. Так как все они происходят из клеток железистого эпителия, то правильнее их рассматривать как аденокарциномы разной степени дифференциации и функциональной законченности. Так рекомендовал это делать Broders. Он различал все формы рака желудка по 4 степеням дифференцировки в зависимости от преобладания дифференцированных или недифференцированных клеток. По его мнению, степень дедифференцировки клеток эпителия и объясняет выраженность злокачественности роста данной раковой опухоли. Эти 4 степени по Broders таковы:
I степень дедифференцировки (3%). Сюда относятся чисто аденоматозные формы с высокими цилиндрическими, правильно расположенными клетками эпителия, имеющими овальное вытянутое ядро с ярко окрашивающимся хроматином.

II степень дедифференцировки (20%). Это аденокарциномы железистого строения. Выстилка желез состоит большей частью из кубических эпителиальных клеток с круглым многогранным ядром, богатым хроматином.

III степень дедифференцировки (38%). Это аденокарциномы с меньшей способностью клеток к образованию железистых структур. Клетки неправильно полиморфного типа с овальным или круглым ядром и интенсивно окрашивающимся хроматином.

IV степень дедифференцировки (39%). Это аденокарциномы, сплошь состоящие из мало дифференцированных клеток, не образующих железистых структур. Контуры их неправильные, ядро округлое или многогранное, очень богато хроматином.

Сказанное не относится к отдельным ракам кардио-эзофагальной зоны желудка, могущим быть плосскоклеточным раком, а не аденокарциномой.

Степень дедифференцировки в значительном числе случаев совпадает с клиническими проявлениями болезни; чем ниже дедифференцировка, тем интенсивнее рост опухоли и более выражено метастазирование (при первой и второй степени - 25%, при третьей и четвертой степени - 62%), а число случаев длительного выздоровления вместо 86,2% при I степени дедифференцировки падает до 23,3% при ее IV степени.

Вслед за стенкой желудка раковая опухоль может прорастать в соседние органы. Прорастание обычно происходит чаще всего в левую долю печени, в хвост поджелудочной железы, реже в ворота селезенки. При прорастании опухолью всех слоев стенки желудка может наблюдаться имплантация раковых клеток по париетальной и висцеральной брюшине в виде карциноматоза брюшины.

Практическое значение имеет распространение метастазов рака желудка по лимфатическим путям . По данным Cuneo, Bormann, А. В. Мельникова и др. в лимфатическом бассейне желудка лимфа оттекает от его стенки по 3 направлениям - токам:
I. Лимфатический ток направляется от привратника, малой кривизны, передней и задней стенки желудка в 1-й коллектор регионарных лимфатических узлов, располагающихся по малой кривизне, в малом сальнике до кардии и по ходу правой желудочной артерии. 2-й коллектор лимфатических узлов располагается по ходу левой желудочной артерии в желудочно-поджелудочной связке.

II. Лимфатический ток направляется от нижнего отдела желудка, от большой кривизны, двенадцатиперстной кишки и тела желудка в лимфатические узлы желудочно-ободочной связки (3-й коллектор лимфатического бассейна желудка). Связка эта представлена двумя листками, между которыми и располагаются лимфатические узлы на значительном расстоянии от стенки желудка, в силу чего необходимо пересекать желудочно-ободочную связку вблизи поперечной ободочной кишки и обязательно удалять весь большой сальник. Дальше лимфа, прорываясь за этот 3-й коллектор, направляется в лимфатические узлы брыжейки тонкой кишки и забрюшинные - вдоль аорты.

III. Лимфатический ток направляется от дна желудка и прилегающей части большой кривизны, его передней и задней стенки вдоль селезеночной артерии и коротких сосудов дна желудка к лимфатическим узлам желудочно-селезеночной связки, лимфатическим узлам ворот селезенки, самой селезенке.

Метастазы рака желудка в регионарные лимфатические узлы встречаются редко. Однако частота эта различна применительно к формам рака и типу его роста.

Метастазы во внутренние органы наблюдаются чаще всего в печени (30%), реже в поджелудочной железе, легких, еще реже в почках, селезенке, костях. Они не редки в lig. tores hepatis, а по ней и в кожном пупке.

К отдаленным метастазам относится так называемая опухоль Крукенберга (метастаз в яичник), метастазы в брюшину, ее тазово-прямокишечное углубление (метастаз Шницлера), в лимфатические узлы, чаще левой надключичной ямки (вирховский метастаз).

В развитии рака желудка различают 4 стадии. Учение о стадиях развития злокачественных опухолей получило особенное развитие в нашей стране.

Существует много классификаций рака желудка по типу клинического течения. Весьма рациональна классификация С. А. Холдина. В ее основу положено деление всех случаев рака желудка по клиническому типу его течения, по тому или иному типу симптомов, сопровождающих его различные формы. Так, следует различать:
а) рак желудка с преобладанием местных желудочных проявлений (начиная с незначительных явлений «дискомфорта» и кончая резкими функциональными нарушениями);
б) рак желудка с преобладанием общих нарушений (характера анемии, кахексии, слабости, утомляемости);
в) рак желудка «маскированный», протекающий с симптомами заболеваний других органов;
г) бессимптомный (скрыто протекающий) рак желудка. К его классификации довольно близко деление, предложенное А. В. Мельниковым.

Однако этого недостаточно. Обобщая литературные данные и собственный опыт, мы можем предложить следующую схему морфолого-клинической классификации (характеристики) рака желудка (таблица 2).

ТАБЛИЦА 2. Морфолого-клиническая классификация (характеристика) рака желудка

	Характеристика рака желудка
Структура опухоли	Аденокарцинома, солидный рак, слизистый рак, скирр или фиброкарцинома; linitis plastica
Микроскопический вид опухоли	Полипообразный или грибовидный, блюдцеобразный с изъязвлением в центре, диффузный инфильтрат без четких границ, смешанный, изъязвившийся рак; рак из язвы
Локализация	Пилорическая часть, малая кривизна (средний отдел), кардиальная часть, передняя или задняя стенка, большая кривизна (средний отдел), дно желудка, диффузная распространенность
Тип роста	Экзофитный, эндофитный, смешанный
Степень дедифференцировки опухолевых клеток (по Broders)
Клинические особенности течения	Рак с преобладанием местных желудочных проявлений, рак с преобладанием общих нарушений, рак, «маскированный» симптомами со стороны других органов, бессимптомный (быстро текущий) рак
Осложненность интоксикацией	Без интоксикации, со слабой интоксикацией, с резкой интоксикацией и кахексией
Стадии развития опухоли (по схеме МЗ СССР)	Первая, вторая, третья, четвертая
Прорастание соседних органов	Lig. gastro-colicum, печень, брюшина, покрывающая поджелудочную железу, головка поджелудочной железы, тело поджелудочной железы, ножка селезенки, мезоколон, поперечная кишка, печеночно-двенадцатиперстная связка, желчный пузырь, желчные протоки
Пораженность метастазами коллекторов лимфатического бассейна желудка	Первый, второй, третий, четвертый
Наличие отдаленных метастазов	Круглая связка печени, брюшина, узлы Вирхова, метастазы Крукенберга, метастазы Шницлера, прочие органы

Примечание . Целесообразно дополнительно отмечать особенности патогенеза (гастрит, язвы, полип), пол и особенно возраст больного

О́пухоль (син.: новообразование, неоплазия, неоплазма) - патологический процесс , представленный новообразованной тканью , в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки .

Все опухоли подразделяют в зависимости от их потенций к прогрессии и клинико-морфологических особенностей на две основные группы: доброкачественные опухоли и злокачественные опухоли

Имеются пять классических особенностей опухолевой ткани: атипизм (тканевый и клеточный), органоидность строения, прогрессия, относительная автономность и неограниченный рост.

Папиллома кожи

Доброкачественные опухоли

Доброкачественные (зрелые, гомологичные) опухоли состоят из клеток, дифференцированных в такой мере, что можно определить, из какой ткани они растут. Для этих опухолей характерен медленный экспансивный рост, отсутствие метастазов , отсутствие общего влияния на организм . Некоторые доброкачественные опухоли могут малигнизироваться (превращаться в злокачественные).

Наиболее распространенные доброкачественные опухоли: миома матки , папиллома , аденома , аденома гипофиза и т. д..

Злокачественные опухоли

Злокачественные (незрелые, гетерологичные) опухоли состоят из умеренно- и малодифференцированных клеток. Они могут утратить сходство с тканью, из которой они исходят. Для злокачественных опухолей характерен быстрый, чаще инфильтрирующий, рост, метастазирование и рецидивирование, наличие общего влияния на организм. Для злокачественных опухолей характерен как клеточный (утолщение и атипизм базальной мембраны, изменение соотношения объёмов цитоплазмы и ядра, изменение ядерной оболочки, увеличение объёма, а иногда и числа ядрышек, увеличение числа фигур митоза, атипизм митоза и др.), так и тканевой атипизм (нарушение пространственных и количественных соотношений между компонентами ткани, например, стромой и паренхимой , сосудами и стромой и т. д.).

Типы роста опухолей

В зависимости от характера взаимодействия растущей опухоли с элементами окружающей ткани:

экспансивный рост - опухоль развивается «сама из себя», раздвигая окружающие её ткани, после чего ткани на границе с опухолью атрофируются и происходит коллапс стромы - формируется псевдокапсула;
инфильтрирующий (инвазивный, деструирующий) рост - клетки опухоли врастают в окружающие ткани, разрушая их;
аппозиционный рост опухоли происходит за счет неопластической трансформации клеток окружающих тканей в опухолевые.

В зависимости от отношения к просвету полого органа:

экзофитный рост - экспансивный рост опухоли в просвет полого органа, опухоль закрывает часть просвета органа, соединяясь с его стенкой ножкой;
эндофитный рост - инфильтрирующий рост опухоли вглубь стенки органа.

В зависимости от числа очагов возникновения опухоли:

уницентрический рост - опухоль развивается из одного очага;
мультицентрический рост - развитие опухоли происходит из двух и более очагов.

Метастазирование опухолей

Метастазирование - процесс распространения опухолевых клеток из первичного очага в другие органы с образованием вторичных (дочерних) опухолевых очагов (метастазов). Пути метастазирования:

гематогенный - путь метастазирования при помощи опухолевых эмболов, распространяющихся по кровеносному руслу;
лимфогенный - путь метастазирования при помощи опухолевых эмболов, распространяющихся по лимфатическим сосудам;
имплантационный (контактный) - путь метастазирования опухолевых клеток по серозным оболочкам, прилежащим к опухолевому очагу.
интраканикулярный - путь метастазирования по естественным физиологическим пространствам (синовиальные влагалища и т. д.)
периневрально (частный случай интраканикулярного метастазирования) - по ходу нервного пучка.

Для разных опухолей характерны разные типы метастазирования, разные органы, в которые происходит метастазирование, что определяется взаимодействием рецепторных систем опухолевых клеток и клеток органа-мишени.

Гистологический тип метастазов такой же, как и опухоли в первичном очаге, однако, опухолевые клетки метастазов могут становиться более зрелыми или, наоборот, менее дифференцированными. Как правило, метастатические очаги растут быстрее первичной опухоли, поэтому могут быть крупнее её.

Влияние опухоли на организм

Местное влияние заключается в сдавливании или разрушении (в зависимости от типа роста опухоли) окружающих тканей и органов. Конкретные проявления местного действия зависят от локализации опухоли.
Общее влияние на организм характерно для злокачественных опухолей, проявляется различными нарушениями метаболизма, вплоть до развития кахексии .

Лечение: иссечение изменённых опухолью тканей, частичное иссечение близлежащих тканей и метастаз по ходу распространения.

Этиология опухолей

N x - выявление регионарных метастазов не проводилось, их наличие не известно.
N 0 - Регионарных метастазов не обнаружено при проведении исследования с целью обнаружения метастазов.
N 1 - Выявлены регионарные метастазы.

M - metastasis

Характеристика наличия отдаленных метастазов, то есть - в отдаленные лимфоузлы, другие органы, ткани (исключая прорастание опухоли).

M x - выявление отдаленных метастазов не проводилось, их наличие неизвестно.
M 0 - Отдаленных метастазов не обнаружено при проведении исследования с целью обнаружения метастазов.
M 1 - Выявлены отдаленные метастазы.

P, G

Для некоторых органов или систем применяются дополнительные параметры (P или G, в зависимости от системы органов), характеризующие степень дифференцировки её клеток.

G (grade) - характеризует степень злокачественности. При этом определяющим фактором является гистологический показатель - степень дифференцировки клеток. Выделяют всего 3 группы новообразований.
P (penetration) - параметр вводится только для опухолей полых органов и показывает степень прорастания их стенки.

Этиология злокачественных опухолей

Общей причиной злокачественного роста является недостаточность системы антибластомной резистентности (системы противоопухолевой защиты), основными элементами которой являются ферменты репарации ДНК, антионкогены (например, р53) и NK-клетки (естественные киллерные клетки).

К недостаточности системы антибластомной резистентности приводят следующие факторы:

Интенсивное канцерогенное воздействие
Недостаточность ферментов репарации ДНК и функции антионкогенов (например, при пигментной ксеродерме или синдроме Ли-Фраумени)
Рубцовое уплотнение ткани («рак в рубце»).

Различают травматический, термический, радиационный, химический и вирусный варианты канцерогенеза.

Травматический канцерогенез - появление злокачественной опухоли в месте травмы (например, хроническая травма красной каймы губ может привести к развитию рака).
Термический канцерогенез - развитие злокачественной опухоли в местах длительного дозированного воздействия высокой температуры (в местах ожогов), например, рак слизистой оболочки полости рта и пищевода у любителей горячей пищи.
Радиационный канцерогенез - возникновение опухоли под влиянием ионизирующих или неионизирующих излучений в канцерогенной дозе. Основным природным канцерогеном для лиц европеоидной и монголоидной рас является солнечный ультрафиолет, поэтому привычка загорать на солнце способствует развитию злокачественных новообразований кожи .
Химический канцерогенез - развитие злокачественных опухолей под влиянием химических канцерогенов (канцерогенных веществ). Из экзогенных химических канцерогенов основную роль играют канцерогены табачного дыма , являющиеся основной причиной развития рака лёгкого и рака гортани . Среди эндогенных химических канцерогенов важное значение имеют эстрогенные гормоны (высокий уровень которых приводит к развитию рака молочных желёз , яичников , эндометрия) и канцерогенные метаболиты холестерола , образующиеся в толстой кишке под влиянием микроорганизмов и способствующие развитию рака толстой кишки .
Вирусный канцерогенез - индукция злокачественных опухолей вирусами (онкогенными вирусами ). Онкогенными называют только те вирусы, которые непосредственно вызывают малигнизацию клетки, привнося в её геном онкогены (вирусные онкогены ). Некоторые вирусы способствуют развитию злокачественных опухолей косвенно, обусловливая фоновый патологический процесс (например, вирусы гепатитов B , , , не являясь онкогенными, способствуют развитию рака печени, вызывая цирроз).

Патогенез злокачественных опухолей

Выделяют четыре основные стадии развития незрелых злокачественных опухолей: стадии малигнизации, предынвазивной опухоли, инвазии и метастазирования.

Стадия малигнизации - трансформация нормальной клетки в злокачественную (на первом этапе - этапе инициа́ции - происходит соматическая мутация, в результате которой в геноме малигнизирующихся клеток появляются онкогены ; на втором - этапе промо́ции - начинается пролиферация инициированных клеток). Онкогенами (onc) называют любые гены, непосредственно вызывающие трансформацию нормальной клетки в злокачественную или способствующие этому превращению. Онкогены в зависимости от их происхождения делят на две группы: (1) клеточные онкогены (c-onc) и (2) вирусные онкогены (v-onc). Клеточные онкогены формируются из нормальных генов клетки, получивших название протоонкогенов . Типичным примером клеточного онкогена является ген белка р53 (P53 ). Ген нормального («дикого») р53 играет роль одного из активных антионкогенов; его мутация приводит к образованию онкогена (ген «мутантного» р53). Наследственная недостаточность «дикого» р53 лежит в основе синдрома Ли-Фраумени , который проявляется возникновением у больного различных злокачественных опухолей. Продукты экспрессии онкогенов называются онкопротеинами (онкобелками ).
Стадия прединвазивной опухоли - состояние незрелой опухоли до начала инвазии (в случае карциномы для этой стадии используется термин «carcinoma in situ», однако в большинстве случаев его заменило понятие «интраэпителиальной неоплазии III степени», в которое включены также тяжёлые диспластические изменения клеток).
Стадия инвазии - инвазивный рост злокачественной опухоли.
Стадия метастазирования .

Морфогенез злокачественных опухолей

Развитие злокачественной опухоли может происходить внешне не заметно или через стадию предопухолевых изменений:

Развитие опухоли de novo («скачкообразная» эволюция) - без предшествующих видимых предопухолевых изменений
Стадийный канцерогенез - развитие опухоли на месте предопухолевых изменений (в случае рака для обозначения предопухолевых изменений используется термин «предрак»).

Выделяют две формы предрака :

Облигатный предрак - предрак, рано или поздно трансформирующийся в злокачественную опухоль (например, изменения кожи при пигментной ксеродерме)
Факультативный предрак - предрак, трансформирующийся в рак не во всех случаях (например, лейкоплакия, бронхит курильщиков или хронический атрофический гастрит).

Морфологическим выражением облигатного предрака является тяжёлая дисплазия клеток , наиболее детально изученная в случаях прекарциноматозных поражений, которые относятся к категории «интраэпителиальной неоплазии III степени» наряду с карциномой in situ.

Пути эволюции злокачественных опухолей

Различают два [ ] пути эволюции злокачественных опухолей:

Прогрессия - усиление с течением времени злокачественного потенциала опухоли (ускорение роста, усиление метастатической активности, ухудшение прогноза)

Литература

Давыдовский И. В. Общая патологическая анатомия. 2-е изд.- М., 1969.
Калитеевский П. Ф. Макроскопическая дифференциальная диагностика патологических процессов.- М., 1987.
Общая онкология / Под ред. Н. П. Напалкова.- Л., 1989.
Общая патология человека: Руководство для врачей / Под ред. А. И. Струкова, В. В. Серова, Д. С. Саркисова: В 2 т.- Т. 2.- М., 1990.
Пальцев М. А., Аничков Н. М. Патологическая анатомия. (В 2-х т.) - М.: Медицина, 2001 (1-е изд.), 2005 (2-е изд.), 2007 (3-е изд.).
Патологическая анатомия болезней плода и ребёнка / Под ред. Т. Е. Ивановской, Б. С. Гусман: В 2 т.- М., 1981.
Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия.- М., 1995.
Развитие современных знаний о причинах рака. // История рака. Пер. с англ. Н. Д. Фирсова (2016).
Tavassoli F. A., Devilee P. (Eds.): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs.- IARC Press: Lyon, 2003.

ЛЕКЦИЯ № 10. Опухоли

Опухоль или новообразование – это патологический процесс, который встречается во всех живых организмах. У человека более 200 видов опухолей, которые образуются в любой ткани и в любом органе. Малигнизация – это переход ткани в опухолевую. В настоящее время в России у мужчин на первом месте по распространенности стоит рак легких, затем желудка и кожи. У женщин – рак грудной железы, затем желудка и кожи. Лечение заключается в первую очередь в хирургическом вмешательстве, а также лучевой и химиотерапии.

Опухоль – это патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеток, при этом нарушаются рост и дифференцировка клеток вследствие изменений их генетического аппарата. Свойства опухоли: автономный и бесконтрольный рост, атипизм, анаплазия или новые свойства, не присущие нормальной клетке и катаплазия.

Строение опухоли по форме: форма узла, шляпки гриба, блюдцевидная, в виде сосочков, в виде цветной капусты и т. д. Поверхность: гладкая, бугристая, сосочковая. Локализация: в толще органа, на поверхности, в виде полипа, диффузно пронизывающая. На разрезе может быть в виде однородной бело-серой ткани, серо-розовой (рыбье мясо), волокнистое строение (в яичках). Размеры опухоли зависят от скорости и продолжительности ее роста, происхождения и расположения. По степени дифференцировки и роста опухоль может быть:

1) экспансивной, т. е. растет сама из себя, отодвигая ткани. Паренхиматозные элементы, окружающие опухолевую ткань, атрофируются, и опухоль как бы окружена капсулой. Рост при этом замедлен и чаще носит доброкачественный характер. Злокачественно протекает в щитовидной железе и почках;

2) оппозиционный рост за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые клетки;

3) инфильтрирующий рост. При этом опухоль растет в окружающие ткани и разрушает их. Рост происходит в направлении наименьшего сопротивления (по межтканевым щелям, по ходу нервных волокон, кровеносных и лимфатических сосудов).

По отношению роста опухоли к просвету полого органа различают: эндофитный (инфильтрирующий рост в глубь стенки органа) и экзофитный рост (в полость органа).

Микроскопическое строение. Паренхиму образуют клетки, которые характеризуют данный вид опухоли. Строма образована как соединительной тканью органа, так и клетками самой опухоли. Клетки паренхимы опухоли индуцируют активность фибробластов, могут вырабатывать межклеточное вещество стромы. Продуцируют специфическое вещество белковой природы – ангеогенин, под действием которого в строме опухоли формируются капилляры.

Гомологичные опухоли – их строение соответствует строению органа, в котором развиваются (это зрелые дифференцированные опухоли). Гетерологичные опухоли: их клеточная структура отличается от органа, в котором развиваются (мало– или недифференцированные опухоли). Доброкачественные опухоли гомологичные, медленно растущие, высокодифференцированные, не дают метастазов и не влияют на организацию. Злокачественные опухоли состоят из мало– или недифференцированных клеток, утрачивают схожесть с тканью, имеют клеточный атипизм, быстро растут и дают метастазы.

Метастазы могут быть гематогенными, лимфогенными, имплантационными и смешанными. У доброкачественных опухолей тканевую принадлежность определить легко (в отличие от злокачественных). Гистогенез опухоли определить очень важно, так как существуют различные подходы к лечению. Установление гистогенеза опухоли базируется на функции, которую эта опухолевая клетка осуществляет, т. е. предполагается определение веществ, продуцируемых этой клеткой. Продуцировать она должна такие же вещества, что и нормальная ткань (например, нормальный фибробласт и измененный процессом малигнизации продуцируют одно и то же вещество – коллаген).

Функция клеток устанавливается также при помощи дополнительных реакций окрашивания или с помощью моноклональных антисывороток. Гистогенез опухоли иногда установить сложно из-за выраженной анаплазии клетки, которая неспособна осуществлять выполнение определенной функции. Если гистогенез злокачественной опухоли не удается определить, то такая опухоль носит название бластомы: крупноклеточные, веретено-клеточные, полиморфно-клеточные. Бластомы – это комбинированные группы опухолей, так как различные злокачественные опухоли могут трансформироваться в бластому.

2) оппозиционный рост за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые клетки;

Неэпителиальные или мезенхимальные опухоли развиваются из соединительной, жировой, мышечной ткани, кровеносных и лимфатических сосудов, синовиальной ткани и костной.

1. Опухоли соединительной ткани

Опухоли из соединительной ткани бывают:

1) доброкачественные – фибромы – могут встречаются везде, где имеется соединительная ткань. Наиболее частая локализация – дерма. Фиброма представляет собой четко выраженный узел. На разрезе она волокнистая, белесоватая с перламутровым оттенком. Консистенция может быть различной – от плотноэластической до плотной. Гистология: веретеновидные опухолевые клетки, которые складываются в пучки, идущие в разных направлениях. Пучки отделяются друг от друга прослойками из коллагена. Соотношение опухолевых клеток и коллагена определяет ее вид. Выделяют два вида фибром: мягкая фиброма (больше опухолевых клеток) и твердая (больше коллагеновых волокон). Мягкая фиброма более молодая, по мере старения превращается в твердую;

2) злокачественные опухоли – фибросаркомы – возникают из элементов фасции, сухожилия, из надкостницы. Локализуются чаще на конечностях, преимущественно в молодом и зрелом возрасте. Фибросаркома представляет собой узел без четких границ. Ткань узла на разрезе белая с кровоизлияниями, напоминает рыбное мясо (саркос – рыбье мясо).

Гистология:

1) преобладание клеток – клеточная низкодифференцированная фибросаркома;

2) преобладание волокон – волокнистая высокодифференцированная фибросаркома; – характерен медленный рост, редко наблюдаются метастазы и прорастание в окружающие ткани. Более благоприятный прогноз, чем при низкодифференцированных опухолях.

Опухоль построена из веретеновидных клеток, которые имеют очаги клеточного полиморфизма. Для установления гистогенеза этой опухоли используется качественная реакция на коллаген (окраска по методу Ван-Гизона).

Промежуточным (пограничным) опухолям присущи признаки доброкачественной и злокачественной опухоли:

1) десмоиды и фиброматозы (средостения, забрюшинного пространства); фиброматозы гистологически имеют строение мягкой фибромы, при этом они имеют свойство прорастать в окружающую ткань, но никогда не дают метастазов;

2) липосаркомы чаще возникают на передней брюшной стенке и в основном встречаются у женщин; различаются:

а) высокодифференцированная липосаркома;

б) миксоидная липосаркома;

в) крупноклеточная липосаркома;

г) полиморфно-клеточная липосаркома.

Часто в одном опухолевом узле локализуются признаки всех видов липосарком. Диагноз ставится после того, как были определены функции опухолевых клеток, т. е. способности их продуцировать липиды (жир). Для липосаркомы характерны многократные рецидивы, а также поздние метастазы уже при последней стадии.

2. Опухоли костной ткани

Опухоли костной ткани бывают:

1) доброкачественные – остеома. Наблюдается в мелких костях конечностей, костях черепа. Растет в виде узла (экзостоза). Гистологически построена по принципу компактной губчатой кисти, но при этом отличается от нормальной ткани атипией;

2) злокачественные – остеосаркома. Преимущественная локализация – концы длинных трубчатых костей и метаэпифизарные сочленения. Встречается преимущественно в молодом возрасте (до 30 лет). Остеосаркома – одна из наиболее злокачественных опухолей – рано метастазирует. Микроскопически: опухолевые остеобласты разной формы, участки остеопластики (способность опухолевых клеток продуцировать костную ткань).

3. Опухоли хрящевой ткани

Опухоли хрящевой ткани бывают:

1) доброкачественные – хондрома. Локализация в эпифизах трубчатых костей, костях таза, головке бедра, мелких костях кисти; формы:

а) экхондрома (расположение на поверхности кости);

б) энхондрома (внутри кости).

В зависимости от этого различен объем оперативного вмешательства: в первом случае – краевая резекция кости, во втором – резекция всей кости с последующей трансплантацией. Микроскопия: хондроциты, расположенные в основном веществе, тонкая соединительно-тканная прослойка. Любую хондрому необходимо рассматривать как потенциально злокачественную опухоль, так как возможны метастазы, несмотря на доброкачественный рост;

2) злокачественные – хондросаркома.

Локализация та же, что и у хондромы. Гистология: опухолевые клетки – хондробласты и очаги хондропластики (очаги новообразованного опухолевого хряща).

4. Опухоли сосудистой ткани

Из артерий, капилляров – ангиомы, лимфатических сосу-дов – лимфоангиомы. Ангиомы бывают врожденные (багрово-синюшные пятна) и приобретенные. В результате лучевой терапии происходит исчезновение врожденных ангиом (до 1 года). После 1 года развивается фиброз, и лучевая терапия не ликвидирует опухоль. Могут быть ангиомы печени, селезенки, которые протекают бессимптомно, выявляются случайно, имеют маленькие размеры (менее 2 см). Приобретенные ангиомы располагаются на коже, слизистых оболочках. Могут проявляться во время беременности. Злокачественные сосудистые опухоли встречаются очень редко – гемангиоэндотелиома.

5. Опухоли мышечной ткани

Гладкие мышцы

Доброкачественные опухоли – лейомиомы. Локализация: мягкие ткани нижних конечностей, внутренние органы (ЖКТ). Наиболее часто в матке – фибромиома – это лейомиома, которая подверглась фиброзу. Фибромиома – это не столько опухоль, сколько дисгормональный пролиферативный процесс, который возникает у женщин при нарушении баланса половых гормонов. Злокачественные: лейомиосаркомы. Встречаются в матке, мягких тканях конечностей. Для них характерны ранние метастазы.

Поперечно-полосатые мышцы

Опухоли поперечно-полосатых мышц:

1) доброкачественные – рабдомиомы;

2) злокачественные – рабдомиосаркомы. Одни из самых злокачественных опухолей. Встречаются крайне редко. Опухоль очень быстро растет и приводит больного к смерти еще до появления метастазов, так как прорастает жизненно важные органы. Гистология: клетки – «ремни» – вытянутые клетки, иногда с поперечной исчерченностью. Клетки с крупным телом и длинным отростком (типа теннисной ракетки).

6. Опухоли кроветворной ткани

Среди опухолей кроветворной ткани различают:

1) лейкозы;

2) лимфомы (лимфосаркома, ретикулосаркома, плазмоцитома или миелома, лимфогрануломатоз).

В опухолевой ткани находятся 2 клеточных компонента: реактивный и опухолевый. Опухолевый компонент – гигантские одноядерные клетки (Ходжкина) и гигантские многоядерные клетки (2 ядра, в центре которых – клетки Березовского-Штернберга). Эти клетки являются диагностическими. Реактивный компонент: лимфоциты (Т и В), плазматические клетки, эозинофилы, лейкоциты, макрофаги, участки некроза, возникающие вследствие цитотоксического действия Т-лимфоцитов, участки реактивного склероза. Реактивный и опухолевый компоненты встречаются в различных соотношениях, тем самым обуславливая разнообразные варианты заболевания.

Лимфоцитарное преобладание

Наиболее благоприятный прогноз. Лимфоцитарное истощение (преобладание опухоли). Крайняя степень опухолевой прогрессии. Внутриорганные поражения. Селезенка макроскопически приобретает вид деревенской кровяной колбасы – темно-красного цвета, с узлами желтого цвета, по-другому – «порфирная селезенка» (порфир – вид отделочного камня). Смешанная клеточная форма (одинаковое соотношение опухолевого и реактивного компонентов).

Нодулярный (кольцевидный) склероз

Соотношение также равное, но особенность заключается в том, что соединительная ткань развивается в виде колечек. Чаще эта форма наблюдается у женщин, и в начальной стадии заболевания процесс локализуется в лимфатических узлах средостения.

Эпителиальные опухоли развиваются из плоского или железистого эпителия, не выполняющего какой-либо специфической функции. Это эпидермис, эпителий полости рта, пищевода, эндометрия, мочевыводящих путей и т. д. К доброкачественным опухолям относят папиллому и аденому. Папиллома – это опухоль из плоского или переходного эпителия. Она имеет шаровидную форму, плотная или мягкая, с поверхностью сосочкового вида, размером от просяного зерна до крупной горошины. Располагается над поверхностью кожи или слизистой оболочки на широком или узком основании. При травме папиллома легко разрушается и воспаляется, в мочевом пузыре может давать кровотечение. После удаления папилломы в редких случаях рецидивируют, иногда малигнизируют. Аденома – это опухоль железистых органов и слизистых оболочек, выстланных призматическим эпителием. Имеет вид хорошо отграниченного узла мягкой консистенции, на разрезе ткань бело-розовая, иногда в опухоли обнаруживаются кисты. Размеры различные – от нескольких миллиметров до десятков сантиметров. Аденомы слизистых оболочек выступают над их поверхностью в виде полипа. Их называют аденоматозными железистыми полипами. Аденома имеет органоидное строение и состоит из клеток призматического и кубического эпителия. К злокачественным относят:

1) рак на месте – это форма рака без инвазивного (инфильтрирующего) роста, но с выраженным атипизмом и пролиферацией эпителиальных клеток с атипичными митозами;

2) плоскоклеточный (эпидермальный) рак развивается в коже и в слизистых оболочках, покрытых плоским или переходным эпителием (полость рта, пищевод, шейка матки, влагалище). Опухоль состоит из тяжей атипичных клеток эпителия, врастающих в подлежащую ткань, разрушающих ее и образующих в ней гнездные скопления. Она может быть ороговевающей (образуются раковые жемчужины) и неороговевающей;

3) аденокарцинома (железистый рак) развивается из призматического эпителия слизистых оболочек и эпителия желез. Клетки атипичны, различной формы, ядра гиперхромны. Клетки опухоли образуют железистые образования различной формы и величины, которые врастают в окружающую ткань, разрушают ее, и при этом базальная мембрана их утрачивается;

4) слизистый (коллоидный) рак – аденогенная карцинома, клетки которой обладают признаками как морфологического, так и функционального атипизма. Раковые клетки продуцируют огромное количество слизи и в ней погибают;

5) солидный рак – это недифференцированный рак с выраженным атипизмом. Клетки рака располагаются в идее трабекул, разделенных прослойками соединительной ткани;

6) фиброзный рак или скирр – это форма недифференцированного рака, представленного крайне атипичными гиперхромными клетками, расположенными среди пластов и тяжей грубоволокнистой соединительной ткани;

7) мелкоклеточный рак – это недифференцированный рак, состоящий из мономорфных лимфоцитоподобных клеток, не образующих каких-либо структур, строма крайне скудная;

8) медуллярный (аденогенный) рак. Его основная черта – преобладание паренхимы над стромой, которой очень мало. Опухоль мягкая, бело-розового цвета. Представлена пластами атипичных клеток, содержит много митозов, быстро растет и рано подвергается некрозу;

9) смешанные формы рака (диморфные раки) состоят из зачатков двух видов эпителия (плоского и цилиндрического).

Напечатать