Обнаружение бластов при мдс. Рефрактерная анемия. Возможные осложнения и последствия

1930-е годы XX века - время бурного развития медицины и надежд на всеобщее торжество прогресса. Но жизнь - дама суровая и тяжелая на подъем. Сначала мир столкнулся с войной, а потом ученые мужи, которые лет 20 назад пылали мечтами, рассказали человечеству о том, что рак - это бич нашего времени. Миелодиспластический синдром, о котором мы сегодня поговорим, не относится к числу распространенных, но своих жертв находит исправно. А что чаще всего делает пациент, которому сообщили неутешительный диагноз? Правильно, начинает оплакивать свою участь и придается унынию. И вместо того чтобы бороться с проблемой, сдается. О том, каким в данном случае бывает финал, говорить не нужно.

Почему мы решили начать со столь неутешительного вступления? Ответ прост. Вы должны понять, что при нынешнем уровне развития медицины онкология - это именно диагноз (где прогноз далеко не так очевиден), а не повод заниматься составлением завещания. Тяжелый, требующий от больного и его родственников максимального напряжения, а от врачей - безусловной убежденности в благополучном исходе лечения. Другими словами, современная онкология - это не только (и не столько!) новейшие методики, суперэффективные лекарства и дорогостоящее оборудование, сколько настрой на успех и вера в небольшое, но такое желанное и ожидаемое чудо. Пожалуйста, помните об этом!

Врага нужно знать в лицо: разбираемся в теории

Миелодиспластический синдром - это не обособленная патология, как ошибочно полагают обыватели, а группа заболеваний, поражающих костный мозг, ответственный за выработку крови. У здорового человека естественная убыль клеток компенсируется, отчего их уровень держится примерно на одном уровне. Иначе говоря, в данном случае наблюдается своеобразный круговорот крови в организме: селезенка ее «уничтожает», а костный мозг вырабатывает. Синдром нарушает устоявшееся равновесие, отчего уровень тромбоцитов, эритроцитов или лейкоцитов падает. Прогноз (о нем - в конце статьи) условно неблагоприятный.

Потому это заболевание считается в некотором смысле «неудобным»: в конце концов, удалить опухоль в одном органе (печени, легких или желудке) и «задушить» оставшиеся раковые клетки химией или облучением - это одно, а эффективное и безопасное для пациента лечение костного мозга - совсем другое.

Также важно помнить о том, что некоторые виды заболевания (рефрактерная анемия с избытком бластов) относятся к рассматриваемой нами проблеме, но стоят обособленно и требуют иного подхода к лечению, хотя их диагностика стандартная для подобных патологий. Из-за этого пациент вынужден неделями обивать врачебные кабинеты, прежде чем медики поймут, с какой проблемой имеют дело. А тем временем рефрактерная анемия настолько разрушит организм, что никакого иного лечения, кроме паллиативного, предложить будет нельзя.

Еще один момент, негативно влияющий на прогноз выздоровления, касается возраста. Синдром в подавляющем большинстве случаев диагностируется у пожилых людей, тех, кто в силу своего возраста «нажил» букет болячек, а собственные защитные ресурсы организма уже практически исчерпаны.

Классификация и существующие виды

1. РА - рефрактерная анемия

• изменение крови: анемия, бластов нет;
• изменение костного мозга: дисплазия эритроцитарного ростка, бластов < 5%, кольцевых сидеробластов < 15%.

2. РЦМД - рефрактерная цитопения (с мультилинейной дисплазией)

• изменение крови: цитопения (двухростковая)/панцитопения, нет бластов и палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• < 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов < 15%.

3. 5q - миелодиспластический синдром (с изолированной делецией 5q)

• изменение крови: анемия, бластов < 5%, тромбоциты в норме;
• изменение костного мозга: бластов < 5%, нет палочек Ауэра, изолированная делеция (5q).

4. МДС-Н - неклассифицируемый миелодиспластический синдром

• изменение крови: цитопения, нет бластов и палочек Ауэра;
• изменение костного мозга: одноростковая дисплазия ростков (гранулоцитарного или мегакариоцитарного), бластов < 5%, нет палочек Ауэра.

5. РАКС - рефрактерная анемия (с кольцевидными сидеробластами)

• изменение крови: анемия, нет бластов;
• изменение костного мозга: изолированная дисплазия одного ростка (эритроитного), бластов < 5%, кольцевых сидеробластов > 15%.

6. РЦМД-КС - комбинация 2 и 5 типов

• изменение крови: цитопения, нет бластов и палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• изменение костного мозга: обширная дисплазия (более чем 10%), бластов < 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов > 15%.

7. РАИБ-1 - рефрактерная анемия, характеризуемая избыточностью бластов-1

• изменение крови: цитопения, бластов < 5%, нет палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• изменение костного мозга: общая дисплазия (один или более ростков), бластных клеток от 5% до 9%.

8. РАИБ-2 - рефрактерная анемия, характеризуемая избыточностью бластов-2

• изменение крови: цитопения, бластов от 5% до 19%, могут присутствовать палочки Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• изменение костного мозга: общая дисплазия (один или более ростков), бластных клеток от 10% до 19%, есть палочки Ауэра.

Золотой стандарт диагностики

Диагностика - наука весьма неточная. И, хотя комплекс всех вышеперечисленных методов считается на сегодняшний день исчерпывающим и достаточным, из-за возрастного фактора (детей с синдромом практически нет, большинство пациентов уже перешагнули 60-летний рубеж) его реализация сопряжена с немалыми трудностями. И дело тут не столько в высокой травматичности процедур, сколько в естественных возрастных изменениях. Потому постановка правильного диагноза - задача нетривиальная и достаточно сложная.

Некоторые заболевания и патологии (список приведен ниже) могут иметь сходные симптомы, потому следует помнить о том, что диагностика должна быть дифференциальной:

• различные гемобластозы (эритремия, ОМЛ - острый миелобластный лейкоз, истинная полицитемия);
• злокачественные лимфомы различной этиологии;
• некоторые аутоиммунные заболевания (прогноз сам по себе неблагоприятный);
• токсические поражения организма;
• миелодепрессивный синдром;
• ВИЧ (если лечение высокоактивными антиретровирусными препаратами не проводилось);
• нарушения белкового обмена;
• хронические заболевания печени;
• гликогенозы.

Жалобы и клинические проявления

Возможные факторы риска

• генетические или хромосомные нарушения;
• длительный контакт с вредными химическими веществами без соответствующей защиты;
• воздействие радиации.

Приведенный перечень очень условный и объясняется это достаточно просто. Синдром относится к числу тех заболеваний, первопричины возникновения которых еще до конца не выявлены, а существующие теории при непредвзятом подходе не выдерживают критики и могут быть опровергнуты.

Принципы современного лечения

Если все перечисленные методики по тем или иным причинам (возраст, стадия заболевания, сопутствующие патологии, тяжелые симптомы) оказались неэффективными, возможно применение паллиативного лечения. Помочь больному выздороветь оно не в состоянии, но снять болевой синдром и улучшить качество жизни способно. Особо заметим - именно жизни (какой бы короткой она ни оказалась), а не бесцельного прозябания наедине со своими проблемами.

Прогноз

Если ориентироваться на прогностическую систему WPSS, разработанную ВОЗ, эффективность лечения зависит от трех основных факторов:

• кариотип (плохой, средний, хороший): от 2 до 0 баллов;
• вид заболевания: РАИБ-2 - 3 балла; РАИБ-1 - 2 балла; РЦМД, РЦМД-КС - 1 балл; РА, 5q, РАКС - 0 баллов;
• необходимость в гемотрансфузиях: есть - 1 балл, нет - 0 баллов.

Все баллы суммируются и на их основе выводится показатель группы риска, который и дает примерное представление о возможном сроке жизни:

• 0 баллов: 136 месяцев;
• 1 балл: 63 месяца;
• 2 балла: 44 месяца;
• 3-4 балла: 19 месяцев;
• 5-6 баллов: 8 месяцев.

Но здесь следует помнить о двух вещах. Первое: медицина не стоит на месте, потому не исключено, что через несколько лет ситуация значительно изменится в лучшую сторону. Второе: это усредненные, среднестатистические данные, и ориентироваться на них - не самое правильное решение. Еще раз повторимся, миелодиспластический синдром - это заболевание, лечение которого во многом зависит от веры пациента на лучший исход.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ:

механизмы развития, симптомы, лечение

Что такое МДС?

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой группу заболеваний с первичным поражением костного мозга, проявляющихся в том, что костный мозг не вырабатывает достаточного количества здоровых клеток крови.

Миелодиспластическими синдромами страдают, главным образом, пожилые люди (возраст большинства больных от 60 до 85 лет), однако ими могут заболеть и люди более молодого возраста (от 30 лет). По типам МДС различаются на первичные (идиопатические) – 80-90% случаев, вторичные (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) – 10-20%. Спорадические, фамильные – редко встречаются, но в этом случае надо исключать анемию Фанкони или др. варианты фенотипа с мутаторными генами. 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60%.

За небольшими исключениями, причины возникновения МДС неизвестны. У некоторых людей описан врожденный МДС. Если такой внешний фактор установить невозможно, то заболевание называют «первичным МДС».

Факторами риска первичного МДС считаются контакт с токсинами (бензин, органические растворители, пестициды), ионизирующее излучение, курение, врожденные и наследственные заболевания (анемия Фанкони, тяжелая врожденная нейтропения, синдром Швахмана-Даймонда, анемия Даймонда-Блэкфана), пожилой возраст. Вторичный МДС может развиваться после предшествующей химиотерапии онкологического заболевания (лимфома Ходжкина, рак молочной железы и др.) или после трансплантации клеток крови в результате мутагенного воздействия ряда лекарственных препаратов (мехлоретамин, прокарбазин, хлорамбуцил и др.).

Убедительных данных, свидетельствующих о том, что МДС могут вызывать какие-либо вирусы, отсутствуют, поэтому МДС не может передаваться окружающим людям. Поскольку члены семьи не находятся в группе повышенного риска, они не должны проходить дополнительное обследование.

МДС развивается в результате нарушения нормальной деятельности костного мозга.

Основной функцией костного мозга является выработка клеток крови, к которым относятся эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Каждая из этих клеток после выхода из костного мозга выполняет важные, сохраняющие жизнь, функции. От них зависит обеспечение тканей и органов кислородом (эритроциты), остановка кровотечения (тромбоциты) и защита от инфекций (лейкоциты). В здоровом костном мозге находятся незрелые клетки крови, называемые стволовыми клеткам или клетками-предшественниками которые, по мере необходимости превращаются в зрелые эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, выполняющие свои функции.

При МДС эти стволовые клетки могут не достигать зрелости и (или) иметь сокращенный жизненный цикл, погибая в костном мозге до своего выхода в кровь, что приводит к уменьшению количества зрелых циркулирующих клеток крови (так называемая цитопения) и, соответственно, снижению их функции. Кроме того, зрелые клетки крови, циркулирующие в периферической крови, могут неправильно функционировать из-за, так называемой, дисплазии - аномалиях формы или морфологии клеток крови, находящихся в костном мозге и/или периферической крови.

Неспособность костного мозга вырабатывать здоровые зрелые клетки возникает постепенно, а потому пациенты могут длительно страдать от последствий заболевания, таких как анемия, кровоточивость и сниженная сопротивляемость инфекциям. Кроме того, у 30% пациентов МДС может развиваться острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Клинические проявления МДС

Многие больные на ранних стадиях заболевания не испытывают никаких симптомов, т.к. в крови находится достаточное количество зрелых клеток. Одним из самых характерных симптомов в начале болезни является анемия (пониженное количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрита).

Больные, страдающие анемией, обычно испытывают постоянное чувство усталости, слабость, снижение работоспособности, неспособность к концентрации внимания. Лучше переносят анемию женщины, чем мужчины. По мере нарастания анемии присоединяется учащение сердцебиения, затруднение дыхания, сонливость, головокружение. Возможно развитие обмороков. Особенно тяжело анемию переносят пожилые пациенты и люди с заболеваниями сердца и легких: у них может развиться стенокардия (боли в области сердца), инфаркт миокарда, нарасти одышка, снизиться переносимость физических нагрузок, могут развиться нарушения ритма сердца.

При поражении сосудов нижних конечностей усиливаются проявления так называемой перемежающей хромоты (появления болей в ногах при ходьбе на небольшие расстояния). Поэтому часто об изменениях в анализах крови узнают во время обследования по поводу терапевтической патологии .

Часто больные проходят лечение анемии под наблюдением терапевта, который использует с этой целью препараты железа, витамин В12, фолиевую кислоту, но не достигает успеха, т.е. анемия является «рефрактерной» (устойчивой) к этим стандартно применяемым препаратам, что может послужить поводом для консультации врача-гематолога.

Анемия может сопровождаться снижением количества нейтрофилов (нейтропения) и тромбоцитов (тромбоцитопения). Низкое количество лейкоцитов в крови (норма от 4000 до 10000 лейкоцитов в 1 микролитре крови) снижает сопротивляемость организма, прежде всего, к бактериальной инфекции. Больные нередко страдают рецидивирующими кожными инфекциями, инфекциями уха, горла и носа, бронхо-легочным инфекциям (бронхиты, пневмонии) и инфекциями мочевыводящих путей, полости рта (стоматиты) и зубов, сопровождаемые повышением температуры.

При тромбоцитопении (нормальное содержание в крови от 130000 до 450000 тромбоцитов в 1 микролитре крови) у больных отмечается повышенная кровоточивость со склонностью к образованию синяков и возникновение кровотечений даже в результате незначительных ударов и царапин. Для остановки кровотечения даже при небольших порезах может требоваться больше времени, чем обычно. Тяжелая тромбоцитопения, что наблюдается в редких случаях, наступает при уменьшении числа тромбоцитов ниже уровня 20 000 в 1 мкл или 20х10 9 /л и сопровождается кровотечениями.

Кровоподтеки могут быть значительными, некоторые размером с ладонь. Нередкими являются носовые кровотечения, и больные жалуются на кровоточивость десен, например, во время стоматологических процедур, а у женщин могут отмечаться более обильные менструальные кровотечения.

Пациенту с МДС рекомендуется консультироваться с врачом-гематологом прежде, чем обратиться за стоматологической помощью, учитывая риск возникновения кровотечений и инфекций. Более того, по показаниям могут быть назначены лекарственные препараты (профилактический прием антибиотиков, др.).

Диагностика МДС

1.Первым шагом в диагностике МДС является проведение клинического анализа крови путем взятия пробы крови из вены. В пробе крови определяется количество клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и их подтипов, а также тромбоцитов), форма и размер эритроцитов и лейкоцитов.

2. Для исключения наиболее часто встречающихся анемий проводят исследование сыворотки крови, где определяют уровень железа и ферритина (оценка запасов железа в организме), витамина В 12 и фолиевой кислоты, эритропоэтина (белок, который вырабатывается в почках в ответ на низкий уровень содержания кислорода в тканях организма, стимулирует образование эритроцитов в костном мозге).

3.Если причина поражения костного мозга признается вероятной, показано проведение исследования костного мозга. Исследование костного мозга включает исследование аспирата костного мозга (анализ миелограммы, цитологическое исследование), получаемого путем взятия пробы жидкого костного мозга, и трепанобиоптата костного мозга (пробы костной составляющей костного мозга).

В процессе исследования костного мозга определяются:

1) процентное содержание бластов и клеток с признаками дисплазии;

3) хромосомные аномалии, как например, отсутствующие или дополнительные хромосомы в клетках костного мозга. Любые аномалии описываются в отчете о результатах гематологического исследования, а хромосомные аномалии (отсутствие или делеция хромосом, а также наличие измененных или дополнительных хромосом или частей хромосом) включаются в отчет о результатах цитогенетического исследования. В дальнейшем у больных МДС проводятся повторные исследования костного мозга для того, чтобы определить клинический статус МДС с течением времени (ремиссия, стабилизация, прогрессия) и оценить эффект проводимой терапии.

Определение степени тяжести МДС у человека.

На основании полученной информации не только устанавливается диагноз МДС, но и определяется подтип болезни и прогноз течения у конкретного пациента. Для этого разработаны различные системы классификации. Согласно последней из предложенных классификаций, известной под названием «Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)», существует шесть различных подтипов МДС, разделение которых основано на анализе крупных международных баз данных и на лучшем понимании процессов течения болезни.

В прошлом широко применялась франко-американо-британская система классификации (ФАБ-классификация). Некоторые гематологи продолжают пользоваться этой системой и в настоящее время.

ФАБ-классификация была разработана в начале 80-х годов прошлого века группой врачей из Франции, Соединенных Штатов Америки и Великобритании, специализировавшихся на диагностике МДС. Основным критерием в данной классификации являлось процентное содержание бластных клеток в костном мозге, при этом процентное содержание этих клеток менее 2% считалось нормальным для здорового костного мозга. Согласно ФАБ-классификации различаются следующие пять подтипов МДС:

· рефрактерная анемия (РА);

· рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС);

· рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ);

· рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т);

· хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Система классификации ВОЗ для МДС у взрослых больных сохраняет некоторые элементы системы ФАБ-классификации и расширяет категории подтипов МДС. Основные характеристики шести подтипов МДС, различаемых системой классификации ВОЗ, освещены в приведенной ниже таблице.

Заслуживающие внимания изменения в системе классификации ВОЗ, по сравнению с системой ФАБ-классификации, заключаются в следующем:

· разделение подтипа РАИБ на два подтипа;

· исключение ХММЛ как самостоятельного подтипа;

· включение МДС с хромосомной аномалией «синдром 5 q -» как отдельного подтипа;

· исключение подтипа рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т), который в настоящее время рассматривается как подлежащий включению в ОМЛ;

· введение категории «МДС неклассифицируемый».

Рефрактерная анемия (РА). Больные этой категории страдают анемией, которая не отвечает на лечение препаратами железа или витаминами, то есть является рефрактерной по отношению к такому лечению. Анемия может сопровождаться тромбоцитопенией и нейтропенией легкой или средней тяжести.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС). У больных с данным видом анемии отмечается дисплазия только в эритроидном ряду. Сидеробласты – это клетки эритроидного ряда, содержащие гранулы железа; кольцевые сидеробласты являются аномальными. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами или без них (РАКС) считается наиболее доброкачественным подтипом в системе классификации ВОЗ.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД). В эту категорию включаются больные, страдающие рефрактерной цитопенией (устойчивым низким количеством клеток крови какого-либо типа, например, рефрактерной нейтропенией или рефрактерной тромбоцитопенией) и имеющие минимальную дисплазию, по меньшей мере, в двух типах клеток крови, а также количество бластов 5% и менее, либо количество кольцевых сидеробластов менее 15%. Если количество кольцевых сидеробластов у больного с РЦМД превышает 15%, ставится диагноз РСМД-КС.

ВОЗ-классификация МДС
Подтип МДС	Характеристика
РА	Минимальная дисплазия в одном типе клеток крови (красных кровяных тельцах или эритроцитах) и < 5% бластов в костном мозге
РАКС	Дисплазия только эритроидного ростка и > 15% кольцевых сидеробластов
РЦМД	Дисплазия (> 10%) в двух или трех типах клеток крови, < 5% бластов и < 15% кольцевых сидеробластов в костном мозге (количество кольцевых сидеробластов > 15% называется РЦМД-КС)
РАИБ
РАИБ 1	Количество бластов в костном мозге от 5% до 9%
РАИБ 2	Количество бластов в костном мозге от 10% до 19%
МДС/МПЗ	Дисплазия при наличии характеристик, обычно присущих миелопролиферативному заболеванию; включает ХММЛ
Синдром 5 q -	Больные, у которых отсутствуют хромосомные аномалии, за исключением делеции в длинном плече 5-й хромосомы
МДС неклассифицируемый	Включает больных с цитопенией в одном типе клеток крови, кроме анемии (то есть, с нейтропенией или тромбопенией) и какими-либо необычными характеристиками (например, фиброзом костного мозга)

Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ). Эта категория делится на две подкатегории, которые различаются количеством бластов в костном мозге. У больных, имеющих РАИБ-1, количество бластов составляет от 5% до 9%, а у больных с РАИБ-2 – от 10% до 19%.

Миелодиспластический синдром/миелопролиферативное заболевание (МДС/МПЗ). Больные с МДС/МПЗ включают тех, которые страдают хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ), который является отдельной категорией в системе ФАБ-классификации.

5 q - (5 q минус) синдром. Синдром 5 q -, в настоящее время выделяемый в отдельный подтип МДС, впервые был описан более 30 лет тому назад. Название этого синдрома связано с хромосомой номер 5, а именно с хромосомной аномалией (делецией) в длинном плече (q ) хромосомы 5. Делеция в пределах длинного плеча хромосомы N о 5 является единственной хромосомной аномалией у больных МДС с диагнозом «синдром 5 q -».

Обычно этот синдром наблюдается у женщин среднего возраста, как правило, в возрасте 65 лет, и сопровождается анемией легкой или средней тяжести, низким количеством лейкоцитов (лейкопения) и зачастую нормальным или повышенным количеством тромбоцитов. Синдром 5 q - характеризуется благоприятным прогнозом, длительностью жизни более пяти лет со времени постановки диагноза (критерий, принятый в медицине для оценки тяжести заболевания).

Неклассифицируемый МДС. Данная категория включает больных с цитопенией в одном типе клеток крови (например, тромбопенией или нейтропенией) и какими-либо необычными характеристиками (например, фиброзом костного мозга), не более 1%- 2% всех случаев МДС.

Еще одной системой, используемой для характеристики активности МДС и составления прогноза для пациента, является Международная прогностическая балльная система ( IPSS ).

Для оценки степени тяжести МДС используется Международная прогностическая балльная система (IPSS ), заболевание оценивается в баллах, исходя из опасности, которую оно представляет для больного, то есть времени вероятного прогрессирования болезни или ее трансформации в ОМЛ. Прогностический балл определяется на основании процентного содержания бластов, присутствующих в костном мозге, результатов цитогенетического исследования, а также показателей количества клеток крови и других результатов анализа крови.

Прогностический балл определяется путем сложения индивидуальных балов по процентному содержанию бластов, по результатам цитогенетического исследования и анализов крови и используется для оценки исхода болезни для больного МДС. Прогностический балл показывает, к какой из групп риска относится больной.

Определение прогностического балла Прогностический балл: сумма индивидуальных баллов по бластам, результатам цитогенетического исследования и результатам анализа крови
Процентное содержание бластов в костном мозге	Балл
5% и менее
5-10%
11-20%
21-30% *	2 , 0
Результаты цитогенетического исследования **
хорошие
промежуточные
плохие
Уровень цитопений по результатам анализа крови ***
0 или 1 цитопении
2 или 3 цитопении
* Больным, в костном мозге которых содержится более 20% бластов, устанавливают диагноз острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). ** Прогностически хорошие результаты означают нормальный набор из 23 пар хромосом или набор, в котором имеется только частичная потеря длинного плеча хромосомы N о 5. К промежуточным относятся все результаты, которые не попадают под определение «хорошие» или «плохие». Прогностически плохие результаты включают потерю одной из двух хромосом N о 7 (моносомия 7), добавление третьей хромосомы N о 8 (трисомия 8), либо три и более аномалий. *** Уровень цитопений по результатам анализа крови определяется следующим образом: нейтрофилы < 1,800 на 1 микролитр крови; гематокрит < 36% эритроцитов в общем объеме крови в организме; тромбоциты < 100,000 на 1 микролитр крови.

Лечение МДС

Целями лечения являются восстановление показателей периферической крови, уменьшение клинических проявлений МДС, снижение зависимости от переливаний компонентов крови, отсрочка трансформации в ОМЛ, увеличение продолжительности жизни, улучшение качества жизни пациентов.

Методы лечения пациентов с МДС зависят от типа заболевания, прогностических факторов, возраста больного, а также сопутствующей патологии и могут подразделяться на потенциально излечивающие терапевтические методы и поддерживающую терапию.

Поддерживающая и симптоматическая терапия

Основу лечения МДС составляет поддерживающая терапия, которая включает применение ростовых факторов, лечение интеркуррентных инфекций и заместительную терапию компонентами крови.

Одним из аспектов поддерживающей терапии пациентов с МДС является применение гемопоэтических ростовых факторов, которые воздействуют на костный мозг, усиливая продукцию одного или нескольких ростков кроветворения. В последние годы появилось несколько человеческих рекомбинантных ростовых факторов, включающих эритропоэтины (ЭПО: эпоэтины α и β, дарбепоэтин), гарнулоцитарные и гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ: филграстим, молграмостим), агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг), которые стимулируют выработку эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов соответственно. На лечение ростовыми факторами, приводящее к снижению необходимости в заместительной терапии, отвечают только 20-30% пациентов с МДС. Прогностическими факторами ответа на терапию являются исходный уровень ЭПО, выраженность трансфузионной потребности, длительность заболевания, тип заболевания по классификации FAB или ВОЗ, группа риса по шкале IPSS .

Несмотря на то, что стоимость терапии гемопоэтическими факторами роста в 3-4 раза превышает стоимость трансфузионной терапии, первая остается предпочтительным видом лечения. Успешное лечение гемопоэтическими ростовыми факторами позволяет избежать или, в некоторых случаях, снизить потребность в многократных трансфузиях компонентов крови и сопутствующий риск перегрузки железом.

В основе поддерживающей терапии пациентов с МДС лежит заместительная терапия компонентами крови. У пациентов с низким риском развития ОМЛ анемия может быть основной клинически значимой проблемой. Заместительная терапия облегчает симптомы анемии и, следовательно, является важным методом лечения. Частота переливаний зависит от состояния больного, тяжести анемии, а также сопутствующей патологии. Некоторые больные могут нуждаться в переливаниях эритроцитарной массы каждые одну-две недели, в то время как другим может быть достаточно всего лишь одного переливания каждые шесть-двенадцать недель. Результатом заместительной терапии является повышение уровня гемоглобина, которое, как показывают исследования, имеет положительную корреляцию с показателем качества жизни. Переливание тромбоцитарной массы проводятся редко и только в тех случаях, когда количество тромбоцитов крайне низкое и/или имеются опасные для жизни кровотечения. Однако преимущества трансфузионной терапии следует сопоставлять с риском инфекционных осложнений, иммунологических побочных эффектов, а также перегрузки организма пациента железом.

Накопление в организме избыточного железа представляет собой серьезную клиническую проблему, которая, если ее не решать, может привести к повреждению органов. Повторные переливания эритроцитов, содержащих железо в составе гемоглобина, приводят к депонированию избытка железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в печени, селезенке, железах внутренней секреции и сердце, а также в небольшом количестве в тканях мозга или скелетных мышцах. Поэтому главными осложнениями перегрузки железом являются заболевания сердца, печени и эндокринные нарушения. С целью профилактики перегрузки организма железом используется лабораторный контроль за его запасами (ферритин сыворотки), а также препараты, которые хелатируют, или связывают железо, способствуют его выводу из организма.

В настоящее время имеются два препарата для борьбы с перенасыщением железом у больных, зависящих от переливания крови - дефероксамин и деферасирокс.

Препарат дефероксамин (Десферал) задерживает токсическое действие накопления избыточного количества железа в организме. Он назначается в дополнение к переливанию крови и вводится посредством инъекции обычно 3-7 раз в неделю. Некоторые больные получают подкожные инъекции препарата 2 раза в день. Препарат деферасирокс (Эксиджад), хелатор, принимается перорально. Лечение этими препаратами следует начинать пациентам, получившим 20-30 единиц донорских эритроцитов, которым предстоит постоянная трансфузионная терапия, а также пациентам с уровнем ферритина сыворотки крови, постоянно превышающим 1000 мкг/л.

Потенциально излечивающие терапевтические методы

Для контроля над симптомами болезни или излечения МДС у молодых пациентов МДС высокого риска применяют интенсивную химиотерапию, чтобы максимально уничтожить клон патологических клеток и достигнуть длительной ремиссии.

Пациентам моложе 55 лет с МДС высокого или промежуточного 2 риска по шкале IPSS , не имеющим возможности трансплантации стволовых клеток, может подойти химиотерапия аналогичная той, что применяется для лечения ОМЛ. Данный метод лечения имеет значительные побочные эффекты, такие как выпадение волос, появление стоматита ротовой полости, тошнота, рвота, появление жидкого стула. Кроме этих побочных явлений, химиотерапия оказывает неблагоприятное воздействие на здоровые клетки наряду с клетками, подвергшимися диспластическим воздействиям, что требует длительного пребывания в условиях гематологического отделения. В это время пациенту производятся переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы, назначаются антибактериальные препараты для борьбы с инфекцией. Если индукционная химиотерапия обеспечивает адекватный контроль над патологическими клетками (состояние ремиссии), то восстановление нормальных клеток крови должно начаться в течение нескольких недель. К сожалению, вероятность контроля МДС с помощью индукционной химиотерапии составляет около 30%. Даже в случаях успешного лечения болезнь может возвращаться - рецидивировать.

1. Единственным известным методом лечения, способным излечить МДС, является трансплантация аллогенных (донорских) гемопоэтических стволовых клеток. Следует иметь в виду, что это сложная процедура, связанная с риском ранних и поздних осложнений. Исход лечения зависит от степени совместимости (HLA -совместимости) донора и пациента (реципиента), а также от доступности подходящих донорских клеток (наличие совместимых кровных братьев и/или сестер, доступность банка доноров). Таким образом, есть строгие показания и противопоказания для данного вида лечения: оно подходит для тех случаев, когда пациенты в состоянии перенести трансплантацию стволовых клеток и имеют подходящего донора. Недавно предложенные методы трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности имели определенный успех у пациентов с МДС старше 55 лет. Исследования в этой области продолжаются.

2. Участие иммунных механизмов в развитии патологии костного мозга при МДС стало причиной разработки методов лечения с применением иммуносупрессоров. Из этой группы препаратов в лечении МДС используются антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) и циклоспорин А. Лечение АЛГ/АТГ более эффективно у пациентов молодого возраста с наличием антигена HLA - DR 15, получавших трансфузии эритроцитов в течение непродолжительного времени. Такое лечение позволяет добиться независимости от переливаний эритроцитов у 33% пациентов; у 56% пациентов с тяжелой тромбоцитопенией наблюдалось значительное повышение уровня тромбоцитов, а у 44% пациентов с нейтропенией уровень нейтрофилов повысился более 1х10 9 /л. Циклоспорин А оказался наиболее эффективным у пациентов, имеющих менее 5% бластных клеток в костном мозге, нормальный кариотип, гипоклеточный костный мозг и скопления лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

3. Изучение механизмов развития МДС, предпринятое в последние годы показало, что для данной патологии характерно гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, что приводит к «молчанию» этих генов и пролиферации опухолевых клеток и трансформации в ОМЛ. На основе этих знаний были разработаны так называемые гипометилирующие агенты, которые содействуют гипометилированию ДНК, вызывая экспрессию ранее «выключенных» генов.

В мае 2004 года Управление США по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (Food and Drug Administranion , FDA ) выдало разрешение на применение инъекционного препарата азацитидин (Вайдаза) для лечения всех типов МДС. В РФ препарат был одобрен к применению в 2010 году для лечения МДС, ОМЛ И ХММЛ. Результаты исследования показали, что азацитидин достоверно продлевает жизнь пациентам с миелодиспластическим синдромом (МДС) промежуточного и высокого риска, а также с острым миелоидным лейкозом 20-30% бластов (ранее относился к МДС высокого риска), которым не показана трансплантация стволовых клеток/интенсивная химиотерапия.

Согласно принятым в России протоколам, лечение пациентов МДС промежуточного-2/высокого риска и ОМЛ, которые не подходят для интенсивной химиотерапии, осуществляется низкими дозами цитарабина и/или с помощью поддерживающей терапии. Такое лечение позволяет облегчить симптомы болезни, улучшить качество жизни пациентов, но не имеет других существенных преимуществ в сравнении с естественным течением болезни. В то же время продолжительность жизни пациентов с МДС высокого риска, получающих азацитидин, увеличивается в 3 раза по сравнению с принятым лечением. При этом различия группы азацитидина с группами поддерживающей терапии и низких доз цитарабина статистически достоверны (р=0,045), независимо от возраста или кариотипа (анализ данных исследования III фазы AZA -001)

Азацитидин увеличивает количество больных МДС, не нуждающихся в гемотрансфузиях, в 4 раза. Кроме того, азацитидин показан в качестве временной терапии у пациентов, ожидающих донора для трансплантации (рекомендации по терапии МДС, NCCN , 2010).

К нежелательным явлениям 3-4 степени, развивающимся на фоне лечения азацитидином, относятся гематологические (71.4%), включая тромбоцитопению (85%), нейтропению (91%) и анемию (57%). Фебрильная нейтропения встречалась у 8.0% пациентов, крайне редко (<2%) регистрировались нейтропенический сепсис, пневмония, тромбоцитопения и геморрагические нежелательные явления.

Азацитидин вводится подкожно 75 мг/м 2 1 р/день 7 дней через 21 день (цикл), не менее 6 циклов. Он имеет благоприятный профиль безопасности и может применяться амбулаторно.

В мае 2006 года комитет FDA одобрил применение для лечения всех подтипов МДС еще одного гипометилирующего препарата – децитабина (Дакогена). К применению для лечения МДС в РФ препарат был одобрен в 2006 году.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы с участием 170 пациентов, сравнивавших децитабин с поддерживающей терапией, частота достижения ремиссии составила 17%, гематологическое улучшение было отмечено еще у 13% пациентов. Децитабина уменьшает риск трансформации в лейкоз и у пациентов, которые достигают ответа, увеличивает выживаемость. Вероятность трансформации в острый миелоидный лейкоз или смерти была в 1,68 раза выше в группе поддерживающей терапии по сравнению с группой с применением децитабина.

При проведении терапии децитабином наиболее частыми были следующие побочные эффекты: нейтропения-90%, тромбоцитопения-89%, анемия-82%, лихорадка -53%, тошнота-42%.

Децитабин вводится внутривенно (15 мг/м2 путем 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 последовательных дней каждые 6 недель на протяжении 10 циклов).

Терапия как азацитидином, так и децитабином должна проходить под контролем врача-гематолога, имеющего опыт лечения больных МДС и ОМЛ.

4. В декабре 2005 года FDA США одобрило применение иммуномодулирующего препарата леналидомид для лечения пациентов из группы низкого или промежуточного -1 риска с МДС, в том числе с del (5 q ). Препарат применяется перорально в капсулах, обладает иммуномодулирующим, антиангиогенным и противоопухолевым эффектом. Вместе с этим у него отсутствует нейротоксичность, свойственная другим препаратам из данной химической группы. Частота достижения ремиссии на фоне лечения леналидомидом составила 83% у пациентов с клональной интерстициальной делецией хромосомы 5 q 31.1, в то время как у пациентов с нормальным кариотипом частота достижения ремиссии составила 57%, а у пациентов с другими аномалиями кариотипа – 12%. В исследовании II фазы с участием 146 пациентов с МДС низкого или промежуточного 1 риска с del (5 q 31), нуждающихся в постоянной трансфузионной терапии, 64% пациентов перестали нуждаться в трансфузиях. Частота достижения трансфузионной независимости была выше среди пациентов с изолированной del (5 q ) (69%), чем у остальных пациентов (49%; Р=0,003).

В феврале 2012 файл по леналидомиду был принят в Европейском Медицинском Агентстве для регистрации этого показания – «для лечения пациентов с МДС низкого/промежуточного-1 риска, вариант трансфузионно зависимой анемии с del (5 q ) с/без других цитогенетических аномалий» .

Таким образом, миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу заболеваний костного мозга, для которых характерен неэффективный гемопоэз и различная степень риска трансформации в острый лейкоз. Диагностика МДС может представлять трудность, ввиду наличия у них общих черт с другими гематологическими заболеваниями, включая ОМЛ, апластическую анемию и наследственную сидеробластную анемию. Исследования, направленные на раскрытие механизмов болезни, которые ведут к возникновению МДС, помогают нам лучше понять МДС. Не менее важным является то, что лучшее понимание механизмов болезни ведет к созданию новых препаратов для лечения различных подтипов МДС у больных, относящихся к различным группам риска.

Лишь недавно лечение МДС вышло за рамки поддерживающей терапии, проводившейся с целью облегчения симптомов. Единственным потенциально излечивающим методом терапии МДС является аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток, которая, однако, возможна не во всех случаях.

В последние годы на основе изучения патогенеза данной патологии разрабатывается большое количество лекарственных препаратов, часть из которых найдет свое место в лечении МДС. В качестве примеров можно привести ингибитор ангиогенеза бевацизумаб (Авастин), ингибитор цитокинов инфликсимаб (Ремикейд), ингибиторы деацетилазы, гистонов -вальпроевая кислота и вориностат, многие другие. Научные данные позволяют полагать, что комбинированная терапия препаратами с различными механизмами действия приведет к искомой эффективности лечения.

Но, какая бы терапевтическая стратегия в конечном итоге не выбиралась, в ней должны учитываться решение пациента.

Миелодиспластический синдром (МДС) - тяжелое гематологическое заболевание, которое относится к группе онкопатологий и плохо поддается терапии . В основе недуга лежит нарушение процесса воспроизведения клеток крови: их развития и деления. В результате подобных аномалий образуются онкологические структуры, и формируются незрелые бласты. Постепенно количество нормально функционирующих, зрелых клеток в организме уменьшается. Данный синдром называют «дремлющим лейкозом» из-за скопления в крови бластных клеток.

Костный мозг - важный кроветворный орган, в котором происходят процессы образования, развития и созревания клеток крови, то есть осуществляется гемопоэз. Этот орган также принимает участие в иммунопоэзе - процессе созревания иммунокомпетентных клеток. У взрослого человека в костном мозге содержатся незрелые, недифференцированные и низкодифференцированные клетки – стволовые.

Большинство заболеваний костного мозга обусловлены мутацией стволовой клетки крови и нарушением ее дифференциации. МДС не является исключением. Расстройство кроветворения приводит к развитию острого лейкоза. Причина первичного МДС неизвестна. Мутагенные факторы оказывают негативное воздействие на стволовую клетку крови, что приводит к нарушению ДНК и выработке в костном мозге аномальных клеток, постепенно вытесняющих нормальные. Вторичный синдром развивается в результате длительного лечения цитостатиками, при частом контактировании с химическими веществами, в следствии облучения. Заболевание чаще развивается у пожилых лиц старше 60 лет, чаще у мужчин. Раньше среди детей синдром практически не встречался. В настоящее время недуг «помолодел». Все чаще случаи МДС наблюдаются у больных среднего возраста, что связано с экологическими проблемами крупных городов. Миелодиспластический синдром имеет код по МКБ-10 D46.

Цитопения - клиническое проявление патологий системы кроветворения. Симптоматика недуга определяется поражением определенной клеточной линии. У больных возникает слабость, утомляемость, бледность, головокружение, лихорадка, кровоточивость, кровоизлияния. Специфические признаки при этом отсутствуют. Диагностика патологии основывается на результатах гемограммы и гистологического исследования биоптата костного мозга. Лечение заключается в переливании основных компонентов крови, проведении химиотерапии, иммуносупрессивной терапии и пересадке костного мозга.

цитопения с нарушением созревания клеток крови по нескольким росткам

Эффективное лечение МДС – одна из самых сложных проблем современной медицины. Его проводят специалисты в области онкогематологии. Синдром в запущенных случаях приводит к онкологии. Но так происходит не всегда. Легкие формы недуга типа рефракционной анемии обычно не заканчиваются формированием рака. Недостаток клеток крови приводит к анемии, кровоточивости, сердечной дисфункции, увеличению риска развития инфекционных заболеваний. Прогноз МДС определяется особенностями течения патологического процесса, своевременностью диагностических и общетерапевтических мероприятий. Своевременная терапия – единственный реальный шанс сохранить и продлить жизнь больных.

Этиология и патогенез

Гемопоэз – процесс кроветворения, который заключается в образовании и созревании клеток крови. Он происходит непрерывно, что связано с коротким сроком жизни клеток: от нескольких дней до 3-4 месяцев. Ежедневно в живом организме синтезируется огромное количество новых кровяных телец из клеток-предшественников. В процессе миелопоэза образуются миелоидные клетки – эритроцитарные, лейкоцитарные и тромбоцитарные клеточные элементы. Под воздействием негативных экзогенных и эндогенных факторов в костном мозге происходят патологические изменения, возникает расстройство кроветворения.

Этиология и патогенез МДС в настоящее время полностью не изучены. Ученые установили факторы, провоцирующие развитие патологии:

• загрязнения окружающей среды,
• радиоактивное излучение,
• табакокурение,
• опасные и вредные производственные факторы,
• контакты с агрессивными веществами,
• длительное проведение иммуносупрессивной терапии,
• врожденные генетические заболевания.

Первичный или идиопатический синдром - недуг невыясненной этиологии, который развивается в 80% случаев у лиц в возрасте 60-65 лет.

Вторичный синдром обусловлен воздействием на организм химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии. Эта форма обычно развивается у молодых людей, быстро прогрессирует, отличается высокой устойчивостью к лечению и максимальным риском развития острого лейкоза.

В костном мозге вырабатываются все клеточные элементы крови. Там они находятся в незрелом состоянии, то есть являются предшественниками зрелых форм. По мере необходимости каждая из них превращается в полноценные клетки и выполняет жизненно важные функции, от которых зависит процесс дыхания, гемостаз, иммунная защита. При МДС стволовые клетки погибают до выхода в кровяное русло и не достигают своей функциональной зрелости. Это приводит к дефициту нормальных клеточных форм в крови и нарушению их функций, связанному с клеточной дисплазией.

МДС часто называют тлеющей лейкемией или предлейкозом, обусловленном генной мутацией стволовых клеток. Клональная пролиферация эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных форм приводит к неэффективному гемопоэзу и панцитопении. В костном мозге и крови происходят характерные морфологические изменения, обусловленные аномальной клеточной продукцией. У больных увеличивается печень и селезенка. Нестабильность синдрома обусловлена тенденцией к переходу в острый миелобластный лейкоз.

Симптоматические проявления

МДС не имеет специфической симптоматики. Его клинические проявления определяются степенью тяжести и формой недуга.

МДС долгое время может протекать бессимптомно или иметь стертое течение. Больные часто не обращают внимание на слабовыраженные клинические проявления и не посещают своевременно врача. Обычно МДС обнаруживают случайно во время проведения очередного медосмотра.

Диагностика

Диагноз МДС ставят после проведения лабораторного исследования периферической крови и гистологического исследования биоптата костного мозга. Специалисты изучают образ жизни больного, его анамнез, наличие профессиональных вредностей.

наиболее достоверный диагностический метод – трепанбиопсия костного мозга

Диагностические методы при МДС:

Только после полноценной диагностики и постановки правильного диагноза можно переходить к лечению недуга.

Лечение

Интенсивное лечение МДС заключается в применении целого комплекса мероприятий. В тяжелых случаях медикаментозную терапию проводят в условиях стационара. Больные с более легкими формами синдрома лечатся амбулаторно или на дневном стационаре. Основными среди общетерапевтических мероприятий являются химиотерапия и иммуносупрессивные методики. Трансплантация костного мозга проводится при тяжелом течении болезни и повышает шансы больных на выздоровление.

Лечение МДС проводится с целю нормализации показателей периферической крови, устранения симптомов патологии, предупреждения трансформации недуга в острый лейкоз, улучшения и продления жизни больных.

Симптоматическая терапия направлена на устранение клинических проявлений синдрома и сопутствующих заболеваний, осложняющих течение основного недуга.

1. Внутривенное капельное введение кровяных ингредиентов – тромбоконцентрата или эритроцитарной массы. Тромбоцитарную массу переливают редко.
2. Для профилактики гемосидероза – «Дисферал».
3. Иммуносупрессоры – «Леналидомид», антитимоцитарный и антилимфоцитарный глобулин, «Циклоспорин А», комбинации глюкокортикоидов.
4. Химиотерапевтические средства – «Цитарабин», «Дакоген», «Мельфалан».
5. Препараты-стимуляторы эритропоэза - железосодержащие препараты: «Ферроплекс», «Фенюльс», «Сорбифер дурулес»; препараты витаминов: «Цианкобаламин», «Фолиевая кислота»; анаболики-стероиды: «Анаполон», «Нандролон»; препараты эритропоэтина: «Эральфон», «Эпокомб»
6. Стимуляторы лейкопоэза – «Нейпоген», «Лейкоген», «Метилурацил», «Интерлейкин».
7. Ингибирование апоптоза – естественной гибели клеток – «Сандиммун», «Весаноид».
8. Ингибиторы развития кровеносных сосудов – «Талидамид», «Ревлимид».
9. Гипометилирующие средства – «Азацитидин».
10. При развитии инфекционных осложнений - антибиотики и антимикотики.

Схема лечения и дозировка препаратов зависят от возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья. Эффективность медикаментозной терапии достаточно низкая и непродолжительная. Единственный способ спасти больного - выполнить пересадку костного мозга. В тяжелых случаях также проводят трансплантацию стволовых клеток. Несмотря на свою эффективность, эти способы лечения имеют много недостатков: являются дорогостоящими, имеют высокую вероятность отторжения трансплантата, требуют дополнительной подготовки пациента к операции, вызывают трудности в поиске подходящего донора.

В настоящее время развитие генной инженерии и культивирование клеток крови достигли нового уровня. С их помощью процесс кроветворения можно регулировать. Специалисты определяют сколько клеток недовырабатывается индивидуально у каждого больного, а затем переходят непосредственно к лечению.

С помощью любого из вышеперечисленных методов можно добиться полной ремиссии синдрома.

Профилактика

Специфической профилактики синдрома не существует. Профилактические мероприятия, не допускающие ухудшения состояния больных и предупреждающие трансформацию синдрома в лейкоз:

• укрепление иммунитета,
• сбалансированное питание,
• поддержание гемоглобина на оптимальном уровне,
• частые прогулки на свежем воздухе,
• своевременное обращение к врачу при появлении первых признаков синдрома,
• периодическая сдача анализов и прохождение необходимых исследований,
• гигиена кожи,
• защита от контактов с химическими веществами,
• защита от радиации,
• ограничение активной физической нагрузки,
• своевременное лечение простудных и инфекционных заболеваний.

Прогноз

Прогноз МДС неоднозначный. Он зависит от тяжести патологии и своевременности лечения. Продолжительность жизни при легких формах синдрома составляет 15 лет, при наличии тяжелого течения недуга она не превышает 10 месяцев. При отсутствии или неэффективности лечения МДС трансформируется в острый лейкоз. Адекватная терапия обеспечивает максимальное продление жизни. Наблюдение за больными, имеющими стертую клиническую картину и относительно благоприятное течение недуга, осуществляют постоянно, даже в период стабильных показателей крови и костного мозга.

У пожилых людей синдром протекает особенно тяжело и плохо лечится. Это связано с наличием у них хронических заболеваний и подавлением иммунитета. Их организм не справляется, и процесс выздоровления затягивается.

Видео: базовая информация о миелодиспластическом синдроме

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Миелодиспластические синдромы (D46)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Определение: Миелодиспластический синдром - группа гетерогенных клональных заболеваний, характеризующаяся наличием цитопении в периферической крови, дисплазии в костном мозге и риском трансформации в острый лейкоз .

Название протокола: Миелодиспластический синдром у взрослых.

Код протокола: Код МКБ -10: D46 - Миелодиспластический синдром.

Дата разработки протокола: 2015 год. Сокращения, используемые в протоколе: * - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АЛаТ - аланинаминотрансфераза АллоТКМ - аллогенная трансплантация костного мозга АСаТ - аспартатаминотрансфераза АТГ - Иммуноглобулин антитимоцитарный ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза Г-КСФ - гранулоцитарный колиниестимулирующий фактор ИЛ-17 - интерлейкин 17 ИСТ - иммуносупрессивная терапия ИФА - иммуноферментный анализ КМ - костный мозг КТ - компьютерная томография ЛДГ - лактатдегидрогеназа МДС - миелодиспластический синдром МДС-Н- миелодиспластический синдром неклассифицированный МПО - миелопероксидаза НЭ - нафтилэстераза ОАК - общий анализ крови ОМЛ - острый миелобластный лейкоз ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз ПР - полная ремиссия ПЦР - полимеразная цепная реакция РКИ - рандомизированное клинические исследование РА - Рефрактерная анемия РАИБ- Рефрактерная анемия с избытком бластов РАКС- Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами РЦМД - Рефрактернаяцитопения с мультилинейной дисплазией РЦМД-КС - Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами СОЭ - скорость оседания эритроцитов ТКМ - трансплантация костного мозга УЗДГ - ультразвуковая допплерография УЗИ - ультразвуковое исследование ФВ - фракция выброса ФГДС - фиброгастродуоденоскопия ХММЛ- хронический миеломоноцитарный лейкоз ЧД - частота дыхания ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография ЭПО - эртитропоэтин ЭхоКГ - эхокардиография ЦсА - циклоспорин А ЯМРТ - ядерно-магнитная резонансная томография

Ara-C - цитарабин BUN-(The blood urea nitrogen) азот мочевины DNR - даунорубицин FAB - классификация - франко-американско-британская классификационная система FISH - флюоресцентная in situ гибридизация IgG - иммуноглобулин G HLA - система лейкоцитарных антигенов человека Ida - идарубицин IPSS - International Prognostic Scoring System (Международная шкала оценки прогноза) NCCN - National Comprehensive Cancer Network PICC - peripherally inserted central catheter Pro-BNP (prohormone brain natriuretic peptide) - мозговой натрийуретический гормон WPSS-WHO Prognostic Scoring System (Прогностическая Система ВОЗ).

Категория пациентов: взрослые пациенты Шкала уровней доказательности. Уровень доказательность Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию. В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию. С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. D Описание серии случаев или Неконтролируемое исследование или Мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация :

Характеристики различных типов МДС по классификации ВОЗ, 2001 год.

Тип МДС	Изменения в крови	Изменения в костном мозге
Рефрактерная анемия	Анемия, меньше 1% бластов	Дисплазия эритроидного ростка, меньше 5% бластов
Рефрактерная анемия с кольцевымисидеробластами (РАКС)	То же, что и РА	То же, что и РА, ≥ 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)	Цитопения по 2-3 росткам, меньше 1% бластов	Дисплазия,больше 10% клеток 2 или 3 ростков, меньше 5 % бластов, меньше 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)	То же, что и РЦМД	То же, что и РЦМД, ≥ 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип I (РАИБ-1)	Цитопении, меньше 5 % бластов	5-9% бластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип II (РАИБ-2)	Цитопении, 5-19% бластов	10-19% бластов
Синдром 5q-	Анемия, нормальное или повышенное содержание тромбоцитов	Нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами; изолированная делеция 5q31
МДС неклассифицированный (МДС-Н)	Цитопения	Унилинейная дисплазия в нейтрофильном или мегакариоцитарном ростках, Бласты менее 5%, палочки Ауэра отсутствуют

Прогностические показатели у пациентов с МДС в зависимости от степени риска по шкале IPSS.

Сумма баллов	Риск по IPSS			% Пациентов
0	Низкий	9,4	5,7	31 %
0,5-1,0	Промежуточный-1	3,3	3,5	39 %
1,5-2,0	Промежуточный-2	1,1	1,2	22 %
≥ 2,5	Высокий	0,2	0,4	8 %

Прогностические показатели у пациентов с МДС в зависимости от степени риска по шкале IPSS-R.

Сумма баллов	Риск по IPSS	Срок до перехода в ОМЛ у 25 % пациентов (лет)	Медиана общей выживаемости (лет)	% Пациентов
≤1.5	Очень низкий	Не достигли	8,8	13 %
>1,5≤3,0	Низкий	10,8	5,3	38 %
>3,0≤4,5	Промежуточный	3,2	3	20 %
>4,5≤6,0	Высокий	1,4	1,6	13 %
>6,0	Очень высокий	0,7	0,8	10

Определение группы риска по шкале WPSS.

Баллы	0	1	2	3
Вид МДС по классификации ВОЗ	РА, РАКС, 5q-	РЦМД, РЦМД-КС	РАИБ1	РАИБ2
Кариотип	Хороший	Средний	Плохой	-
Потребность в гемотрансфузиях	Нет	Регулярная	-	-

Кариотип:
· Хороший: нормальный, -Y, del 5q, del 20q;
· Плохой: более 3х аномалий или аномалии 7 хромосомы ;
· Средний: все другие.

Регулярные гемотрансфузии -переливание минимум 1 дозы эритроцитарной массы каждые 8 недель в течение 4 месяцев.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, ретикулоцитов, тромбоцитов в мазке);
· миелограмма;

· исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование (-7/7q-; EGR1(5q); +20q; -Y).

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза), исследования обмена железа, содержание витамина В-12 и фолиевой кислоты;
· коагулограмма;
· группа крови и резус-фактор;

· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;


· общий анализ мочи;
· гистологическое исследование трепанобиоптата гребня подвздошной кости;
· ЭКГ;

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:

· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
· миелограмма;

· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза - для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза, ГГТП, креатинин, мочевина, мочевая кислота, электролиты, ЛДГ, глюкоза, С-реактивный белок, иммуноглобулин G, A, M, ферритин, сывороточное железо);
· коагулограмма;
· определение антитромбина III в плазмекрови;
· количественное определение уровня D - димеров в плазме крови;
· миелограмма;
· цитохимическое исследование бластных клеток (МПО, гликоген, альфа-
· НЭ, судан черный);
· иммунологические пробы (иммунофенотипирование для исключения пароксизмальной ночной гемоглобинурии);
· иммунофенотипирование «панель для острых лейкозов» методом проточной цитофлуориметрии;
· стандартное цитогенетическое исследование;
· исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;
· группа крови и резус фактор;
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры на ВИЧ;
· общий анализ мочи;
· проба Реберга;
· рентгенография органов грудной клетки.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· HLA - типирование;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· цитологическое исследование биологического материала;
· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· иммуногистохимическое исследование биоптата (гребень подвздошной кости);
· исследование спинномозговой жидкости;
· эхокардиография;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;
· рентгенография придаточных пазух носа;
· рентгенография костей и суставов;
· КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
· ФГДС;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование (определение ЧД, ЧСС, оценка кожных покровов, определение размеров печени и селезенки).

Диагностические критерии постановки диагноза:
Жалобы на :
- слабость;
- потливость;
- утомляемость;
- субфебрилитет;
- познабливание;
- снижение массы тела;
- геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
- эпистаксис;
- меноррагии;
- повышенная кровоточивость.

Анамнез : следует обратить внимание на:
- длительно сохраняющуюся слабость;
- быструю утомляемость;
- частые инфекционные заболевания;
- повышенную кровоточивость;
- появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках.

Физикальное обследование [ 5 ] :
- бледность кожных покровов;
- геморрагические высыпания - петехии, экхимозы;
- одышка;
- тахикардия;
- увеличение селезенки.

Диагностические критерии постановки диагноза :
Минимальные диагностические критерии МДС включают обязательные диагностические условия (цитир. по NCCN, 2.2015):
· стабильная цитопения не менее 6 месяцев, (за исключением случаев, когда цитопения сопровождается специфическим кариотипом или дисплазией двух ростков кроветворения — в этих случаях длительность стабильной цитопении должна составлять не менее 2 месяцев);
· исключение других заболеваний, которые могут стать причиной развития дисплазии или/и цитопении.

В дополнение к этим двум диагностическим условиям для установления диагноза МДС необходимо соответствие хотя бы одному из трех основных критериев :
· дисплазия (≥ 10 % клеток одного или более из трех основных ростков кроветворения в костном мозге);
· содержание бластов в костном мозге 5-19 %;
· специфический кариотип, например, делеция (5q-), делеция (20q-), +8 или −7/делеция (7q-).

Лабораторные исследования :
Морфологическое исследование: морфологические признаки дисплазии элементов различных ростков кроветворения являются определяющим фактором в распознавании МДС. Наиболее типичными для диагностики МДС являются следующие диспластические проявления:
· Присутсвие гипо- или гипергранулированных нейтрофилов и вытекающий отсюда дефицит активности перокидазы на всех стадиях созревания клеток миелопоэза;
· пельгероидность клеток нейтрофильного и эозинофильного ряда;
· наличие более 15% кольцевых сидеробластов;
· PAS - положительный материал в мегалобластоидных клетках;
· микромегакариоциты с одним пикнотическим ядром или гигантские мегакариоциты с множеством раздельными ядрами округлой формы.
Иммунофенотипирование: При иммунофенотипических исследованиях не обнаружено каких-либо специфических маркеров МДС. Данное исследование при МДС проводиться для исключения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (при МДС в 10-15% случаях ПНГ-клон - положителен), а также ИФТ позволяет более точно подсчитать количество бластов.
Гистологическое исследование: характерно нарушение костно-мозговой топографии всех ростков кроветворения. Гистологически выделяются два варианта:
МДС с повышенной клеточностью КМ/Гиперцеллюлярный КМ: отмечается некоторое усиление эритропоэза с увеличением количества незрелых клеток эритробластическогоряда, в основном проэритробластов. Незрелые клетки эритробластического ряда образуют островки, содержащие не менее 10 клеток. Эти небольшие очаги эритропоэза сочетаются с относительно равномерно расределенными в срезах клетками гранулоцитарного ряда. Увеличивается количество мегалобластоидных клеток.
МДС с пониженной клеточностью КМ/Гипоцеллюлярный КМ: В мегакариоцитарном ростке- скопления микромегакариоцитов, нарушение синусоидальной ориентации и паратрабекулярной локализации диспластических и пикнотичных мегакариоцитов. Для миелоидного ростка характерным признаком является патологическая локализация незрелых клеток - ALIP (abnormal localization of immature precursors). Со стороны эритропоэза выявляются участки с блоком созревания, располагающиеся как в интра-, так и в паратрабекулярных областях
Стандартное цитогенетическое исследование: специфический кариотип, например, делеция (5q-), делеция(20q-), +8 или −7/делеция (7q-).
Молекулярно-генетическое исследование : для МДС исследовании методом FISH харатерны - (-7/7q-; EGR1(5q); +20q; -Y) .

Инструментальные исследования :
УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров селезенки.
КТ грудного сегмента: инфильтративные изменения легочной ткани.
ЭКГ : нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог- для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог- кожный синдром
· инфекционист -подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург-острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог- для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог -депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург -экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог- для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург-инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика миелодиспластического синдрома проводится с:
· Мегалобластными анемиями (заболевания, характеризующиеся изменениями морфологии клеток костного мозга вследствие нарушения синтеза ДНК. Более 90 % — В-12 и фолиево-дефицитные анемии). После начала терапии витамином В-12 или фолиевой кислотой в анализе крови выявляется ретикулярный криз на 5-7 сутки и повышение показателей красной крови, что нехарактерно для больных рефрактерной анемией. Изменения кариотипа клеток костного мозга не встречаются при мегалобластных анемиях.
· Апластическая анемия может быть врожденной, приобретенной и идиопатической. Врожденная апластическая анемия — анемия Фанкони сочетается с другими генетическими аномалиями (кожная пигментация, гипоплазия почек, микроцефалия), приобретенная связана с действием химических и физических агентов, инфекциями, нарушениями обмена веществ. Для апластической анемии нехарактерны изменение кариотипа, гиперклеточный костный мозг.
· Анемии при хроническом гепатите характерно выявление маркеров вирусных инфекций, гепатоспленомегалия, клиническая картина хр. гепатита, изменения биохимических показателей крови (метаболизма билирубина, функции печени).

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
· достижение полного или частичного ответа (критерии ответа см.п.15);
· снижение зависимости от трансфузий и регресс перегрузки железом, в случаях, когда не удается получить ответ (критерии ответа см.п.15).

Тактика лечения :
Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: Стол №15. Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ).

Медикаментозное лечение :

Согласно рекомендациям NCCN (2.2015) выбор режима терапии основывается на прогностической категории пациента (IPSS, IPSS-R, WPSS). На основании стратификации пациентов по группам риска, выделяются две основные терапевтические группы:
· Терапевтическая группа «низкого риска» :
IPSS: Низкий, Промежуточный -1;
IPSS-R: Очень низкий, Низкий, Промежуточный;
WPSS: Низкий, Очень низкий, Промежуточный.
· Терапевтическая группа «высокого риска»:
IPSS: Промежуточный-2, Высокий;
IPSS-R: Промежуточный, Высокий, Очень высокий;
WPSS: Высокий, Очень высокий.

Иммуносупрессивная терапия при МДС (уровень доказательности В):
МДС может развиваться одновременно с некоторыми нарушениями иммунной системы. У пациентов с МДС часто наблюдаются нарушения в иммунной системе: аутоантитела, дисглобулинемия, аутореактивные клоны Т-клеток, дисбаланс между различными популяциями Т-клеток, NK-клеточные нарушения, увеличение популяции Т-регуляторов (CD4+25+; FoxP3+), увеличение продукции ИЛ-17 Т-клетками (провоспалительный, проапоптотический цитокин). У некоторых пациентов NK-клетки и другие лимфоциты принадлежат к МДС-клону.
Иммунная дисрегуляция может предшествовать или предрасполагать к развитию клональных гематологических заболеваний. Иммунные реакции, направленные против стволовых клеток костного мозга, могут сопровождать или лежать в основе МДС. Активированные цитотоксические лимфоциты и нарушение функции Т-клеток могут играть роль в развитии МДС. Цитотоксические лимфоциты могут вызывать апластические или диспластические изменения костного мозга, могут запускать апоптоз и могут вызывать хромосомные поломки.
При гипопластическом (гипопролиферативном) варианте МДС по аналогии с апластической анемией используется иммуносупрессивная терапия. Основными показаниями к использованию ИСТ является подтверждение гипоплазии кроветворения данными гистологического исследования костного мозга, низкий или промежуточный I риск по IPSS.

Основные препараты ИСТ при МДС:
Циклоспорин;
Иммуноглобулин антитимоцитарный.

Терапия Циклоспорином:
1) 3-5 мг/кг/ день в 2 приема per os;
2) Оптимальная концентрация циклоспорина в крови до 300 нг/мл;
3) Эффект у больных с гипоплазией костного мозга поликлональными скоплениями лимфоидных элементов в КМ, с нормальным кариотипом: 53- 83%.

Иммуноглобулин антитимоцитарный.
Представляют собой очищенные гамма-глобулины , в основном мономерные IgG , из сыворотки лошадей, кроликов и коз, иммунизированных соответственно тимоцитами или лимфоцитами человека.
Иммуноглобулин антитимоцитарный применяется в виде внутривенных капельных инфузий, как правило, в дозе 10-20-40 мг/кг массы тела в 500-1000 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 3-18 ч на протяжении 5 суток. При невысокой активности иммунокомпетентных клеток крови и костного мозга возможно применение АТГ в дозах 5-10 мг/кг.

МДС с делецией 5q-.
5q- был описан Vanden Berghe и соавт. в 1974 году. К клиническим признакам 5q-синдрома, описанным в первом сообщении, относились: макроцитоз, анемия, нормальное или повышенное количество тромбоцитов, гиполобулярные мегакариоциты в костном мозге.

Леналидомид.
Применение Леналидомида в лечении больных с МДС 5q- (уровень доказательности В) . Леналидомид обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз в день в 1-21-й дни повторных 28-дневных циклов. У 67% пациентов с МДС отмечено уменьшение зависимости от переливания крови.

Децитабин (уровень доказательности А) . Из группы ингибиторов гиперметиллирования для пожилых пациентов с низким и промежуточным-1 рисками (по шкале IPSS) предпочтительно использование децитабина. Как показали исследования, препарат увеличивает время до трансформации МДС в ОМЛ, уменьшает зависимость от трансфузий, однако, не влияет на общую выживаемость. Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата.

Режимы дозирования Децитабина (DACO-022)
*Равная рандомизация до 45 пациентов. Цикл каждые 4-6 недель.

Также показанием для назначения гипометилирующих препаратов в группе «низкого риска» является отсутствие ответа на ИСТ.

Ингибиторы гиперметилирования.
Согласно проведенным исследованиям, из ингибиторов гиперметилирования для пациентов группы высокого риска (по шкале IPSS), и пациентам старше 75 лет, более предпочтителен азацитидин, поскольку, применение препарата в данной группе, не только положительно влияет на общую выживаемость (до 24 месяцев), но и увеличивает время трансформации МДС в ОМЛ (до 21 месяца).
Азацитидин (уровень доказательности А) предназначен для лечения пациентов с различными типами МДС высокого риска с избытком бластов. Согласно исследованиям, в группе высокого риска он не только увеличивает время до трансформации, но и общую выживаемость (до 6 месяцев).
Для первого цикла терапии рекомендуемая начальная доза независимо от гематологических показателей составляет 75 мг/м 2 п/к или в/в, в течение 7 дней ежедневно. Для предотвращения тошноты и рвоты следует проводить премедикацию.
Последующие циклы терапии следует проводить каждые 4 недели. Дозу можно увеличить до 100 мг/м2 при отсутствии терапевтического эффекта после первых 2 циклов терапии и при отсутствии проявлений токсичности (кроме тошноты и рвоты). Рекомендуется проведение 4-6 циклов терапии. При полной или частичной эффективности препарата можно проводить дополнительные циклы терапии. Лечение можно продолжать до тех пор, пока будет наблюдаться терапевтический ответ.
Перед проведением повторных циклов терапии следует контролировать значение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов, а также токсические реакции (особенно со стороны почек) и соответственно корректировать дозу препарата.
В случае необъяснимого уменьшения содержания бикарбоната натрия до уровня <20 мэкв/л при проведении очередного цикла терапии дозу азацитидина следует уменьшить на 50%.
В случае необъяснимого увеличения содержания азота мочевины (BUN) или сывороточного креатинина при проведении очередного цикла терапии дозу азацитидина следует уменьшить на 50% и сохранять на этом уровне и до тех пор, пока данные показатели не восстановятся до исходных (до лечения) или нормальных значений.
После неудачи лечения азацитидином нет смысла в использовании децитабин, поскольку последний существенно не влияет как на продолжительность ремиссии, так и на общую выживаемость.

Химиотерапия. В лечении МДС «высокого риска» используются: химиотерапия по схеме «малые дозы цитозара» и терапия по программам острых лейкозов (в рамках клинических исследоаваний). У пациентов пожилого возраста или пациентам с тяжелой сопутствующей патологией показано применение ХТ по схеме «малые дозы цитазара».

Малые дозы Ara-C (уровень доказательности В).
Цитарабин назначают по 10 мг/м2 (не более 20 мг) 2 раза в день п/к 14-28 дней. Полная ремиссия достигается у 15% пациентов, частичная - у 20%. В 10% - летальный исход на фоне инфекционных осложнений при миелотоксическом агранулоцитозе.

Терапия по программам острых лейкозов.
Согласно NCCN (2.2015) не рекомендуется проводить интенсивную терапию пациентам с МДС, в т.ч. высокого риска вне рамок клинических исследований. Проведение цитостатической терапии по программе острых лейкозовпроводится при прогрессировании заболевания, в некоторых случаях при РАИБ с нормо- или гиперклеточным КМ.
Химиотерапия может использоваться как подготовка к проведению аллогенной ТКМ. (уровень доказательности C ) .

Сопроводительная терапия

Принципы адекватной сопроводительной терапии при МДС

Сопроводительная терапия	Основные принципы
Трансфузии	Трансформация эритроцитов при симптоматической анемии в основном лейкофильтрованными или трансфузиями тромбоцитов при геморрагических эпизодах. Тромбоциты не должны использоваться рутинно у пациентов с тромбоцитопенией и отсутствием кровотечений. Обязательно облучение компонентов крови, от родственных или HLA-совместимых доноров и у пациентов, которым планируется трансплантация костного мозга.
Анемия	Рекомендуется определение исходного уровня эритропоэтина. Ответ у пациентов 20-30%, в течении 1-2 месяцев.
Нейтропения/ инфекции	>50%больных. 30-35% больных имеют нейтрофилы <1,0x10^9/л или 1.5x109/л, но только у 10% имеются клинически значимые инфекции. Не нужно назначать антибактериальную профилактику всем больным. КСФ увеличивает количество нейтрофилов у 75% больных, но не влияет на общую выживаемость.
Тромбоцитопения	25-50% больных. Тромбопоэтические агенты существенно не влияют на потребность в гемокомпонентах (TPO, MGDF, IL-11)

Эриропоэтины.
Эритропоэтин (ЭПО) - основной регулятор эритропоэза - стимулирует образование эритроцитов из поздних клеток-предшественников и повышает выход ретикулоцитов из костного мозга.
Терапия ЭПО в общей группе больных МДС эффективна лишь в 15-30% случаев и возрастает до 70% при назначении по следующим показаниям: гемоглобин <100 г/л, эндогенный ЭПО <200 ЕД/мл, низкая или промежуточная I группа риска по IPSS. (Уровень доказательности А)
Начальная терапия (стадия коррекции). При внутривенном введении препарата начальная доза составляет 40 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю (высшая доза не должна превышать 720 МЕ/кг массы тела в неделю).
Поддерживающая терапия. Для поддержания гематокрита на уровне 30-35% дозу вначале следует уменьшить вполовину от дозы в предыдущей инъекции. Впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с интервалом в одну или две недели.
С целью уменьшения количества введений и повышения качества жизни могут быть использованы ЭПО с продленным действием по 300 мкг п/к 1 раз в 3 недели.

Лечение тромбоцитопении (уровень доказательности B ).
Используются препараты-стимуляторы тромбопоэза:
· Ромиплостим AMG 531 (TPO-R peptibody);
· Эльтромбопаг (TPO-R агонист-GSK);
· Лонифарниб, Типифарниб.
Ромиплостим - способствует дифференцировке мегакариоцитов и тромбоцитов тем же путем, что и эндогенный тромбопоэтин. Он является аналогом тромбопоэтина, приводит к повышению продукции тромбоцитов.Вводят подкожно. Начальная доза - 1 мкг/кг реальной массы тела, еженедельно, до стабилизации числа тромбоцитов на уровне 50 x 10 9 /л и более в течение не менее 4 недель без коррекции дозы.

Хелаторная терапия (уровень доказательности В).
Стандартный метод лечения отравления тяжелыми металлами. Метод хелатирования был разработан в 1950-х гг. для лечения отравления тяжелыми металлами - свинцом, железом, ртутью и медью. Метод используется для лечения больных с МДС при перегрузке железом. Стандартное показание для начала хелаторной терапии - повышение уровня ферритина более 1000 мкг/л.
Дефероксамин (уровень доказательности В). Средняя суточная доза - 20-40 мг/кг. Средняя начальная доза -500 мг. Терапия считается успешной, если концентрации ферритина в сыворотке крови близки к нормальным значениям (менее 300 мкг/л).
Деферазирокс . Первоначально рекомендуемая доза 20 мг, прием 1 раз в день внутрь.

Трансфузионая поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактических трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии - принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D ) :
· Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
· Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях - симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, denovo депрессией или элевацией ST);
· Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
· При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Трансфузии эритроцитной массы больным МДС должны осуществляться при динамическом контроле за показателями обмена железа. Перегрузка железом в результате множественных гемотрансфузий является показанием к проведению хелаторной терапии

Концентрат тромбоцитов при МДС (уровень доказательноти D ). :
· При снижении уровня тромбоцитов менее 30 х10 9 /л проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 10 9 /л в особенности в первые 10 дней курса.
· При наличии высокого риска геморрагических осложнений (возраст старше 60 лет, гиперлейкоцитоз (более 10х10 9 /л), повышение уровня креатинина более 140 мкмоль/л) необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 50х 10 9 /л.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательноти D ) :
· Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
· Пациенты с МНО ³2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:

- циклоспорин*, 100мг, 50 мг, капсулы;
- ромиплостим 250 мг, 500 мг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):


· дефероксамин *, 500мг;
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг;

· левофлоксацин, таблетка, 500 мг.

· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;


· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

· ацикловир, таблетка, 400 мг, крем для наружного применения, 5% - 5,0;

· вальганцикловир, таблетка, 450мг;
· фамцикловир, таблетки, 500мг.

· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл - 5 мл; (для промывания катетера), гель в тубе 100000ЕД 50г

· ривароксабан, таблетка.
· транексамовая кислота, капсула/таблетка 250 мг;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл;

· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;



· дротаверин, таблетка 40 мг;



· лизиноприл, таблетка 5мг;



· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения):

- децитабин 50 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий;
- цитарабин, фл. 100 мг, концентрат для приготовления раствора;
- азацитидин *100 мг, флакон, концентрат для приготовления раствора;
- циклоспорин*, капсула 50 мг, капсула 100мг;
- ромиплостим 250 мг, 500 мг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения;

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
· деферазирокс*, таб. 250 мг;
- дефероксамин *, 500мг;
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.
Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мгпорошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· левофлоксацин, таблетка, 500 мг, раствор для инфузий 500 мг/100 мл;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг,раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, таблетка 500 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл - 100 мл;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г;

Противогрибковые лекарственные средства:
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг,порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, 15мл;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл - 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, таблетка, 400 мг, крем для наружного применения, 5% - 5,0, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
· метилпреднизолон, раствор для инъекций, 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка, 5 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания:
· альбумин, раствор для инфузий 10 % - 100мл, 20 % - 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250мл, 500мл;
· декстроза, раствор для инъекций 40% - 10 мл, 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% - 250мл, 500мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200 мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл - 20 мл, 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл - 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл - 100мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· атенолол, таблетка 25мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· метронидазол, гель стоматологический 20г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· омепразол, капсула 20 мг,порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· омепразол, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, капсулы 50, 100 мг;
· трамадол, таблетки 50 мг
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:

Аллогенная трансплантация костного мозга при МДС (уровень доказательности В).
Аллогенная трансплантация костного мозга является единственным радикальным методом лечения больных с миелодиспластическим синдромом. Отмечено увеличение общей выживаемости в группе пациентов со стандартным режимом кондиционирования.Общая и бессобытийнаявыживаемостьне зависят от возраста, типа донора, совместимости по системе HLA, источника стволовых клеток, количества бластов перед ТКМ.Полную ремиссию после аллоТКМ достигают 60-70% больных с МДС, однако, как правило, ремиссии непродолжительные.
Источником ГСК при аллоТКМ более предпочтительным является HLA-индентичный родственный донор, однако результаты эффективности трансплантации от HLA-индентичного неродственного донора сопоставимы с резульатами ТКМ от родственного.
При отсутвиии HLA-совместимых доноров, альтернативным источником ГСК может рассматриваться гаплоидентичный родственный донор (уровень доказательности D ).
Пациентам из группы «низкого риска» ТКМ показана в случае отсутствия ответа на проводимую терапию и сохранении зависимости от трансфузий (переливание минимум 1 дозы эритроцитарной массы чаще чем каждые 8 недель в течение 4 месяцев).
Пациентам из группы «высокого риска» аллоТКМ рекомендуется проводить сразу после достижения полного или частичного ответа на проводимую терапию.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: при развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:
1) Д-учет у гематолога, контроль ОАК + тромбоциты 1 раз в 14 дней;
2) Трансфузия компонентов крови по строгим клиническим показаниям, максимально ограниченная;
3) Контроль ферритина (после каждых 10 трансфузий), сдать б/х анализ крови (ферритин).

Индикаторы эффективности лечения:

Категория	Критерии ответа
Полный ответ	В костном мозге ≤5 % миелобластов с
	Отсутствие дисплазии.
	Показатели периферической крови: Гемоглобин больше 11 г/дл Тромбоциты > = 100 х 10 9/L Нейтрофилы > = 1х 10 9/L Бластные клетки = 0 % х 10 9/L
Частичный ответ	В костном мозге количество бластных клеток снизилось на 50 % от исходного уровня, но остаются выше 5 %
Полная костно-мозговая ремиссия	В костном мозге ≤5 % миелобластов и снижение более чем на 50 % после лечения. В периферической крови: так же ответ получен ответ.
Неполная ремиссия	Неспособность достичь неполного ответа, но отсутствие признаков прогрессирования 8 недель.
Неудача лечения	Летальный исход во время лечения из-за прогрессирования болезни, нарастание цитопении, увеличение в костном мозге количества бластных клеток, прогрессия заболевания.
Рецидив после полного и частичного ответа	по крайней мере, 1 из следующих признаков: Обнаружение в костном мозге бластов>50% после ремиссии снижение гемоглобина >150 г/л и увеличение зависимости от трансфузий.
Цитогенетический ответ	Исчезновение хромосомных аномалий, без появления новых. Неполный ответ: Сокращение хромосомных аномалий, по крайней мере на 50 %.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Губка гемостатическая

Азацитидин (Azacitidine)

Азитромицин (Azithromycin)

Альбумин человека (Albumin human)

Амброксол (Ambroxol)

Амикацин (Amikacin)

Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)

Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))

Аминофиллин (Aminophylline)

Амиодарон (Amiodarone)

Амлодипин (Amlodipine)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Анидулафунгин (Anidulafungin)

Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)

Атенолол (Atenolol)

Атракурия бесилат (Atracurium besylate)

Атропин (Atropine)

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Ацикловир (Acyclovir)

Бупивакаин (Bupivacaine)

Валацикловир (Valacyclovir)

Валганцикловир (Valganciclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Вода для инъекций (Water for Injection)

Вориконазол (Voriconazole)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Гентамицин (Gentamicin)

Гепарин натрия (Heparin sodium)

Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декстроза (Dextrose)

Деферазирокс (Deferasiroks)

Дефероксамин (Deferoxamine)

Децитабин (Decitabine)

Диазепам (Diazepam)

Дифенгидрамин (Diphenhydramine)

Добутамин (Dobutamine)

Допамин (Dopamine)

Дротаверин (Drotaverinum)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин антитимоцитарный (Immunoglobulin antithymocyte)

Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))

Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)

Итраконазол (Itraconazole)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Каптоприл (Captopril)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетамин (Ketamine)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Клотримазол (Clotrimazole)

Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)

Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)

Концентрат тромбоцитов (КТ)

Лактулоза (Lactulose)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Леналидомид (Lenalidomide)

Лидокаин (Lidocaine)

Лизиноприл (Lisinopril)

Линезолид (Linezolid)

Магния сульфат (Magnesium sulfate)

Маннитол (Mannitol)

Меропенем (Meropenem)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Морфин (Morphine)

Надропарин кальция (Nadroparin calcium)

Натрия ацетат (Sodium acetate)

Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нафазолин (Naphazoline)

Ницерголин (Nicergoline)

Норэпинефрин (Norepinephrine)

Омепразол (Omeprazole)

Ондансетрон (Ondansetron)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)

Пиперациллин (Piperacillin)

Плазма свежезамороженная

Повидон - йод (Povidone - iodine)

Преднизолон (Prednisolone)

Прокаин (Procaine)

Пропофол (Propofol)

Ривароксабан (Rivaroxaban)

Рокурония бромид (Rocuronium)

Ромиплостим (Romiplostim)

Сальбутамол (Salbutamol)

Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)

Смеси для энтерального питания

Спиронолактон (Spironolactone)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Тигециклин (Tigecycline)

Тикарциллин (Ticarcillin)

Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)

Тобрамицин (Tobramycin)

Торасемид (Torasemide)

Трамадол (Tramadol)

Транексамовая кислота (Tranexamic acid)

Тримекаин (Trimecaine)

Триметоприм (Trimethoprim)

Фамотидин (Famotidine)

Фамцикловир (Famciclovir)

Фенилэфрин (Phenylephrine)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фентанил (Fentanyl)

Фентанил (Fentanyl)

Филграстим (Filgrastim)

Флуконазол (Fluconazole)

Фолиевая кислота (Folic acid)

Фуросемид (Furosemide)

Хлорамфеникол (Chloramphenicol)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Хлоропирамин (Chloropyramine)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Циклоспорин (Cyclosporine)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цитарабин (Cytarabine)

Элтромбопаг (Eltrombopag)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эпинефрин (Epinephrine)

Эритромицин (Erythromycin)

Эритроцитарная масса

Эритроцитная взвесь

Эртапенем (Ertapenem)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· впервые выявленный миелодиспластический синдром;
· геморрагический и анемический синдромы с выраженными клиническими проявлениями;
· фебрильная нейтропения.

Показания для плановой госпитализации:
· Проведение иммуносупрессивной терапии АТГ;
· Проведение химиотерапии;
· Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Профилактика

Профилактические мероприятия: нет.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Myelodysplastic Syndromes. www.nccn.org 4. Greenberg P., Cox C., LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myeloblastic syndromes // Blood. – 1997. – Vol. 89. – P. 2088–2089. 5. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 601-683 6. Kurzrock R. Myelodysplastic syndrome overview // SeminHematol. – 2002. – Vol. 39. – P. 18–25. 7. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 8. Boeckh M. Neutropenic diet--good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep; 18(9):1318-9. 9. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392 10. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J Natl Compr CancNetw 2006;4:91-96 11. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, et al. Relationship between hepatocellular injury and transfusional iron overload prior to and during iron chelation with desferrioxamine: a study in adult patients with acquired anemias. Blood 2003;101:91-96. 12. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, et al. Evaluation of myocardial iron by magnetic res onance imaging during iron chelation therapy with deferrioxamine: indication of close relation between myocardial iron content and chelatable iron pool. Blood 2003;101:4632-4639 13. Passweg JR, Giagounidis AA, Simcock M, et al. Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care--SAKK 33/99. J Clin Oncol 2011; 29:303-309. 14. Stadler M, Germing U, Kliche KO, et al. A prospective, randomised, phase II study of horse antithymocyte globulin vs rabbit antithymocyte globulin as immune-modulating therapy in patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia 2004; 18:460-465. 15. Saunthararajah Y, Nakamura R, Nam JM, et al. HLA-DR15 (DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome. Blood 2002;100:1570-1574 16. Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, et al. Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. J Clin Oncol 2008;26:2505-2511 17. Jadersten M, Saft L, Pellagatti A, et al. Clonal heterogeneity in the 5q- syndrome: p53 expressing progenitors prevail during lenalidomide treatment and expand at disease progression. Haematologica 2009;94:1762-1766 18. Mallo M, Del Rey M, Ibanez M, et al. Response to lenalidom ide in myelodysplastic syndromes with del(5q): influence of cytogenetics and mutations. Br J Haematol 2013;162:74-86 19. Greenberg PL, Lee SJ, Advani R, et al. Mitoxantrone, etoposide, and cytarabine with or without valspodar in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome: a phase III trial (E2995). J Clin Oncol 2004;22:1078-1086 20. McClune B, Weisdorf D, DiPersio J, et al. Non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation in older patients with AML and MDS: Results from the center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) . Blood 2008;112: 21. Lubbert M, Bertz H, Ruter B, et al. Non-intensive treatment with low-dose 5-aza-2"-deoxycytidine (DAC) prior to аllogeneic blood SCT of older MDS/AML patients. Bone Marrow Transplant 2009;44:585-588 22. . McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, et al. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell ransplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2010; 28:1878-1887. 23. Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, et al. Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2007; 109:52-57. 24. Saba H, Lubbert M, Wijermans PW. Response rates of phase 2 and phase 3 trials of decitabine (DAC) in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) . Blood 2005;106: 25. Saba H, Rosenfeld C, Issa J, et al. First report of the phase III north American trial of decitabine in advanced myelodysplastic syndrome (MDS) . Blood 2004; 104:Abstract 67. 26. Fili C, Malagola M, Follo MY, et al. Prospective phase II Study on 5-days azacitidine for treatment of symptomatic and/or erythropoietin unresponsive patients with low/IN T-1-risk myelodysplastic syndromes. Clin Cancer Res 2013; 19:3297-3308. 27. Gore SD, Fenaux P, Santini V, et al. A multivariate analys is of the relationship between response and survival among patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated within azacitidine or conventional care regimens in the randomized AZA-001 trial. Haematologica 2013; 98:1067-1072. 28. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440. 29. Della Porta MG, Alessandrino EP, Bacigalupo A, et al. Predictive factors for the outcome of allogeneic transplantation in patients with MDS stratified according to the revised IPSS-R. Blood 2014; 123:2333-2342. 30. Damaj G, Duhamel A, Robin M, et al. Impact of azacitidine before allogeneic stem-cell transplantation for myelodysplastic syndromes: a study by the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie-Cellulaire and the Groupe-Francophone des Myelodysplasies. J Clin Oncol 2012;30:4533-4540 31. Scott BL, Sandmaier BM, Storer B, et al. Myeloablative vs nonmyeloablative allogeneic transplantation for patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia with multilineage dysplasia: a retrospective analysis. Leukemia 006;20:128-135 32. Peter L. Greenberg, Guillermo Garcia-Manero, Michael Moore, Lloyd Damon, Gail Roboz, Kuolung Hu, Allen S. Yang, and Janet Franklin A randomized controlled trial of romiplostim in patients with low- or intermediate-risk myelodysplastic syndrome receiving decitabine. Leuk Lymphoma. 2013 Feb;54(2):321-8 33. Mixue Xie, Qi Jiang, Yanhui Xie Comparison Between Decitabine and Azacitidine for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome: A Meta-Analysis With 1392 ParticipantsClin Lymphoma Myeloma Leuk.2015 Jan;15(1):22-8 34. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1986 Jul;63(3):477-83 35. Aul C1, Schneider W. The role of low-dose cytosine arabinoside and aggressive chemotherapy in advanced myelodysplastic syndromes. Cancer. 1989 Nov 1;64(9):1812-8. 36. Hellstrom-Lindberg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: a meta-analysis of 205 patients from 17 studies. Br J Haematol 1995;89:67-71 37. Tamura H, Ogata K, Luo S, et al. Plasma thrombopoietin (TPO) levels and expression of TPO receptor on platelets in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:778-784 38. Harel S, Cherait A, Berthon C, Willekens C, Park S, Rigal M, Brechignac S, Thépot S, Quesnel B, Gardin C, Adès L, Fenaux P, Braun T. Outcome of patients with high risk Myelodysplastic Syndrome (MDS) and advanced Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) treated with decitabine after azacitidine failure. Leuk Res. 2015 May;39(5):501-4. doi: 10.1016/j.leukres.2015.02.004. Epub 2015 Feb 16.

Информация

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

1) Кемайкин Вадим Матвеевич- кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог

Указание на отсутствие конфликта интересов:
Авторы не имеют конкурирующих финансовых интересов.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнар Аяпбеккызы - доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: Протокол пересматривается каждые 3 года или при появлении новых доказательных данных.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Миелодиспластический синдром относится к тяжелым патологиям системы кроветворения. Несмотря на активное развитие гематологии, лечение его очень сложное и не всегда оказывается эффективным. Прогноз выживаемости для больных зависит от степени тяжести болезни, и радикальные лечебные меры на ранней стадии становится единственным реальным шансом сохранения жизни.

Сущность патологии

Что такое миелодиспластический синдром (МДС)? Под этим понятием подразумевается целая группа болезней гематологического направления, связанных с нарушениями системы кровотворения миелоидной линии. Патология характеризуется изменениями костного мозга диспластического типа, наличием цитопении и повышенной вероятностью провоцирования острой формы лейкоза. Ее суть заключается в том, что, несмотря на продолжение продуцирования зрелых кровяных клеток, в организме обнаруживается нехватка некоторых видов клеток, да и сама клеточная структура претерпевает изменения, что приводит к клеточной неполноценности.

Рассматриваемый синдром не зря иногда называют «дремлющий лейкоз». У больных людей в костном мозге накапливаются бластные клетки, которые и приводят к появлению миелоидного лейкоза у большинства пациентов с указанным диагнозам.

Время до зарождения острого лейкоза колеблется от 5-6 месяцев до 8-10 лет в зависимости от тяжести течения болезни.

Миелодиспластический синдром чаще проявляется у людей старше 55-60 лет (почти 4/5 всех случаев), более подвержены болезни мужчины. В детском возрасте патология не обнаружена. Однако в последние 10-15 лет намечается определенная тенденция к омоложению среднего возраста больных, специалисты связывают это с экологией крупных городов.

Этиология явления

Этиологический механизм МДС до конца не изучен, но выявлены провоцирующие причины. Исходя из природы патологии, врачами выделяется первичный и вторичный вариант болезни. Первичный или идиопатический миелодиспластический синдром выявляется у людей старше 62-65 лет, причем причины точно не определяются, но устанавливаются факторы повышенного риска. К ним относятся: неблагоприятная экология, повышенный уровень радиации, чрезмерное курение, вредные выбросы на производстве, работа с агрессивными веществами (бензин, пестициды, растворители), наследственные патологии (болезнь Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз).

Вторичная разновидность заболевания вызывается химиотерапией, лучевой терапией и приемом некоторых сильнодействующих препаратов (Циклофосфан, подофиллотоксины, Доксорубицин, Иринотекан, Топотекан). Этот тип патологии может развиться и в молодом возрасте. Он охватывает примерно 12-18% всех выявленных случаев болезни. Прогноз выживаемости очень неблагоприятный.

Подразделение патологии

В разных странах приняты свои системы классификации МДС, что вызвано разным подходом к лечению. Часто миелодиспластические болезни классифицируются по рекомендациям ВОЗ. Исходя из этого принципа выделяются разновидности патологии:

1. Анемия рефрактерного типа. Болезнь характеризуется дисплазией эритроидного ростка костного мозга при отсутствии бластных кровяных клеток. Данная форма анемии может существовать более 6 месяцев.
2. Вышеуказанная анемия, но с сидеробластами кольцевого типа.
3. Цитопения рефрактерного типа с дисплазией многолинейного характера. Диспластические нарушения обнаруживаются в небольшой части костномозговых клеток (не более 10 процентов). Выявляется небольшое количество бластных клеток (4-6 процентов) в костном мозге, при этом в крови бласты встречаются крайне редко. В анализе крови определяется повышенный уровень моноцитов и панцитопения.
4. Анемия рефрактерного типа с высоким уровнем бластов-1. В костном мозге дисплазия охватывает несколько клеточных уровней, а концентрация бластных клеток достигают 7-10 процентов. В крови появляются бласты-1 (до 6 процентов) и большое количество моноцитов.
5. То же, но с избытком бластов-2. Общее количество бластных клеток в костном мозге увеличивается до 17-20 процентов, а в крови — до 8-18 процентов. Начинают появляться тельца Ауэра, как в крови, так и в костном мозге.
6. Патология, не поддающаяся классификации (МДС-Н). Дисплазия охватывает лишь один росток мегакарио- или гранулоцинарного типа. Бластные клетки в костном мозгу не превышают 4 процентов, в крови отсутствуют. В кровяном анализе наблюдается цитопения.
7. Синдром, сочетающийся с 5q-делецией изолированного вида. Фиксируется кровяная анемия, иногда — тромбоцитоз. Бластные клетки превышают 6 процентов и в костном мозгу, и в крови. В костном мозге определяется 5q-делеция.

Симптоматические проявления

Симптомы рассматриваемой болезни зависят от типа патологии и степени ее тяжести. В целом, они не имеют специфического проявления, во многом похожи на признаки других заболеваний, а потому дифференцировать миелодиспластический синдром достаточно сложно. Во многих случаях начальная стадия болезни протекает со слабой выраженностью симптомов, поэтому больные не спешат к врачу, что усугубляет последующее осложнение.

Симптоматические проявления связаны с такими процессами:

1. Анемия возникает при снижении уровня эритроцитов и гемоглобина. Она наиболее часто встречается при МДС. Основные признаки — бледность кожных покровов, быстрая утомляемость и общая слабость, одышка, головокружение, низкая переносимость физических нагрузок, иногда появляется болевой синдром в грудной области.
2. Нейтропения обнаруживается почти у половины больных. Для нее характерно пониженное содержание полноценных, зрелых нейтрофилов. Если данный фактор преобладает в течении болезни, то повышенная температура приобретает стойкий характер. Снижается резистивность организма к инфекционным поражениям, что выражается в учащении заболеваний разного типа (простуды, стоматит, синусит и т.п.).
3. Тромбоцитопения возникает при низком уровне тромбоцитов. В таком варианте появляются кровоточивость, что может выражаться кровотечениями десен и носовой полости, учащением кровотечений разного характера и появлением синяков.
4. Достаточно часто (почти 25 процентов) патология приводит к увеличению лимфатических узлов, а также расширению печени и селезенки.

Диагностические мероприятия

Диагностика МДС строится на тщательном анализе периферической крови и костного мозга. Проводится общий анализ, цитологические, цитохимические и цитогенетические исследования. При исследовании крови особое внимание уделяется вычислению количества лейкоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов. Чаще всего у больных выявляется панцитопения, а также цитопения одного или двух ростков. В более 85 процентах случаев наблюдается анемия, а у 2/3 больных — лейкопения или нейтропения.

Характерно изменение клеточной формы, а также изменение количества ростков кроветворения.

Наиболее полную картину болезни дают результаты исследования костного мозга. Образцы его отбираются двумя основными методами — путем биопсии или трепанобиопсии из участка подвзвдошной кости. Исследования проводятся в следующих направлениях:

1. Гистология костного мозга дает возможность изучить изменение строения, наличие поражения диффузного или очагового характера, установить наличие аномальных клеток, определить баланс кроветворной и жировой ткани.
2. Биохимический анализ оценивает процесс обмена железа, витаминов и фолиевой кислоты.
3. Иммунологические пробы и цитогенетические исследования направлены на выявление хромосомных аномалий.

Диагностические исследования должны помочь поставить точный диагноз, и только на его основании может быть начато лечение. Дифференцировать МДС необходимо от таких патологий, как анемии при дефиците витамина В12, фолиевой кислоты; анемия апластического типа; миелолейкоз и иные острые формы лейкоза; заболевания лимфопролиферического характера. Похожие симптомы могут возникать при отравлениях тяжелыми металлами.

В соответствии с международной классификацией установлены такие минимальные диагностические критерии:

• длительная, устойчивая цитопения продолжительностью не менее 5,5-6,5 месяцев;
• дисплазия, охватывающая более 8 процентов клеток в костном мозге;
• количество бластных клеток в пределах 6-18 процентов;
• появление аномального кариотипа — 5q, 20q или 7q делеции;
• дополнительное условие — обнаружение молекулярных маркеров.

Принципы лечения

При постановке точного диагноза миелодиспластического синдрома и появлении риска лейкоза обеспечивается интенсивное лечение с применением комплексной терапии, химиотерапии, иммуносупрессивных методик. При тяжелом течении болезни осуществляется трансплантация костного мозга.

Наиболее распространена комплексная, сопроводительная терапия. Она базируется на внутривенном введении кровяных ингредиентов. Для исключения избыточного повышения содержания железа при такой процедуре назначаются препараты для связывания железа (хелаторы — Десферал, Эксиджад).

Иммуносупрессорное лечение проводится в присутствии гена HLA-DR15 и костномозговых гипоклеток. Чаще всего вводится препарат Леналидомид. Химиотерапия необходима при высоком риске возникновения острой формы лейкоза; при выявлении такой разновидности МДС, как анемия с большим содержанием бластных клеток; костном мозге гиперклеточного типа. Для обеспечения лечения используется Цитарабин.

Эффективность лечения повышается при назначении гипометилирующих лекарств.

В частности, используются ингибиторы типа Азацитидина или Децитабина, иммуномодуляторы двойного воздействия.

Прогноз выживаемости больных основывается на степени тяжести патологии. С учетом этого показателя выделяется 5 категорий МДС. Наиболее легкая форма позволяет обеспечить эффективное лечение, и продолжительность жизни превышает 12-14 лет. Прогноз жизни в самой тяжелой группе не превышает 9-10 месяцев.

Миелопластический синдром является тяжелой патологией и, как правило, трансформируется в острый лейкоз. Только своевременное выявление и адекватное лечение может обеспечить максимальное продление жизни.

Вконтакте