Низкомолекулярные гепарины: возможности применения при беременности. Гепарины низкомолекулярные Особенности практического применения эноксапарина

Низкомолекулярные гепарины

И.И. Староверов

Если попросить любого практикующего врача назвать самый известный препарат из группы антикоагулянтных средств, можно не сомневаться, что подавляющее большинство врачей назовет гепарин. Нефракционированный гепарин (НФГ), влияющий на все фазы свертывания крови, используется в лечении и профилактике тромбозов и эмболий как в терапевтической, так и в хирургической практике.

В то же время НФГ имеет ряд известных недостатков. Один из них обусловлен фармакокинетикой препарата: НФГ способен образовывать неспецифические связи с белками и клетками крови и сосудов, что приводит к непредсказуемому антикоагулянтному ответу на введение препарата у одних пациентов и необходимости введения очень больших доз НФГ у других (резистентность к гепарину). Лечение НФГ ассоциируется с развитием тромбоци-топении (около 3% на 5-15-й день терапии) и остеопороза (2-3% больных на фоне терапии дольше 3 мес). Полисахариды, из которых состоит молекула НФГ, имеют молекулярную массу от 3000 до 30000 дальтон.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают с помощью различных способов деполимеризации НФГ, т.е. они являются частью его молекул со средней молекулярной массой 4000-6000 дальтон. НФГ и НМГ являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как для осуществления анти-коагулянтного действия им нужен кофактор - антитромбин. Комплекс антитромбин-гепарин в 1000 раз быстрее инактивирует тромбин (II фактор) и Ха-фактор. Длина молекулы НФГ (>18 сахарных остатков) достаточна для ингибирования и II и Ха-факторов свертывания, а НМГ (короткая молеку-

Игорь Иванович Староверов -

докт. мед. наук, зав. клиническим отделением неотложной кардиологии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ, Москва.

ла) - только для инактивации фактора Ха. Небольшой размер молекулы НМГ определяет улучшенную биодоступность препарата, достигающую 90% после подкожной инъекции, стабильный и предсказуемый антикоагулянт-ный эффект, а также существенное уменьшение частоты развития остео-пороза и тромбоцитопении (табл. 1).

В связи с предсказуемостью действия НМГ контроль лабораторных показателей при их применении не нужен (табл. 2) - доза рассчитывается в зависимости от массы тела больного.

НМГ можно лишь условно назвать новым классом анти-коагулянтных средств, так как опыт применения их в клинической практике превышает 20 лет. Наиболее изучены сегодня три представителя этой группы: надропарин (Фраксипарин), дальтепарин (фрагмин), энокса-парин (клексан) (табл. 3). Эти препараты активно вытесняют из клинической практики НФГ и становятся средством первой линии в лечении и профилактике венозного тромбоза, тромбоэмболии легочной артерии и лечении острых коронарных синдромов.

Противопоказания к назначению НМГ:

Непереносимость НФГ, так как НМГ получают из НФГ путем химической и ферментативной деполимеризации;

Активное кровотечение. При наличии любого заболевания или состояния, сопровождающегося повышенным риском

кровотечений, необходимо оценить потенциальную пользу и риск применения;

Наличие в анамнезе тромбоцитопе-нии, вызванной гепарином. НМГ не следует применять для ее лечения.

НМГ отличаются друг от друга по фармакокинетическим, биологическим и биофизическим свойствам, связанным с технологическими особенностями производства. Это необходимо помнить врачу при анализе результатов клинических испытаний любого препарата этого класса.

Таблица 1. Характеристика гепаринов

Характеристика НФГ НМГ

Биодоступность, % 25-30 90-95

Время полужизни в плазме короче длиннее

Влияние на тромбоциты ++ +/-

Влияние на гемостаз ++ +/-

Остеопороз ++ +/-

Тромбоцитопения ++ +

Таблица 2. Контроль антикоагулянтной терапии

Оральные НФГ НМГ антикоа-

Профилактика

АЧТВ или концентрация гепарина в плазме

Обозначения: АЧТВ - активированное частично тромбопластиновое время (целевой уровень - 2-кратное превышение уровня нормы); МНО - международное нормализованное отношение.

Таблица 3. Особенности фармакокинетики НМГ

Дальте- Энокса- Нодра-парин парин парин

Параметр

Молекулярный вес (средний)

Время полужизни в плазме, ч

Отношение анти Ха/анти На активность

Биодоступность, %

Таблица 4. Частота осложнений при лечении ТГВ в стационаре и дома

Осложнение НМГ НФГ НМГ НФГ

(П = 247) (П = 253) (П = 202) (П = 198)

ТЭЛА, % 5,3 6,7 6,9 8,5

Большое 0,5 2,0 2,0 1,2

кровотечение, %

Смерть, % 6,9 8,0 4,0 6,3

Таблица 5. Метаанализ исследований НФГ против НМГ

Осложнение НМГ (%) НФГ (%) RR НМГ (%) НФГ (%) RR

ТГВ 5,3 6,7 0,79 13,8 21,2 0,68

ТЭЛА 0,3 0,7 0,44 1,7 4,1 0,43

Большое кровотечение (1\1игтоЬште^ 1992) 2,6 2,6 1,01 0,9 1,3 0,75

Обозначения: ЯЯ - средний риск.

Профилактика и лечение венозных тромбозов и эмболий

Только в США в течение 1 года от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) гибнет от 100000 до 200000 больных (это больше, чем число случаев смерти, связанных с раком груди и гибели в результате дорожно-транспортных происшествий вместе взятых). Диагностируют при жизни больного ТЭЛА менее чем в 70% случаев в хирургических клиниках и менее 30% -в терапевтических. По перечисленным ниже клиническим и лабораторным показателям можно выделить группу риска больных, у которых угроза тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА наиболее высока:

Клинические данные

Тромбоэмболия в анамнезе

Онкология

Возраст >70 лет

Ожирение

Длительное

обездвиженное

положение

Застойная сердечная недостаточность

Хирургия

Беременность

Варикозное расширение вен

Оральные контрацептивы

Длительные поездки (самолет, автомобиль и т.д.)

Лабораторные данные

Дефицит антитромбина III

Дефицит протеина С

Дефицит протеина Б

Дефицит кофактора 2 гепарина

Резистентность к активированному протеину С

Гипергомоцистеи-немия

Высокий уровень фактора XI

Высокий уровень фактора VIII

Показано, что применение НМГ безопасно и не менее эффективно, чем лечение ТЭЛА НФГ, а потребительские свойства НМГ - подкожный путь введения и отсутствие необходимости лабораторного контроля -делают их назначение предпочтительным. Для этого используют следующую схему лечения: дальтепа-рин 100 Ед/кг 2 раза в сутки, энокса-парин 100 Ед/кг 2 раза в сутки, надро-парин 90 Ед/кг 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения составляет 5-10 дней. В ряде клинических исследований влияние НФГ и НМГ на ТГВ сравнивали, оценивая вено-граммы до начала лечения и на 10-й день терапии. Метаанализ этих исследований, проведенный в 1996 г. Б. Э^адива, показал, что уменьшение размеров тромба отмечено в 64% случаев лечения НМГ и в 50% у больных, получавших НФГ. Увеличение размеров тромбов отмечено у 6 и 12% пациентов соответственно. Указанные различия достоверны.

Снижение относительного риска ТГВ и ТЭЛА при использовании НМГ против НФГ составляет: для Фракси-парина 0,61 и 0,32, для дальтепарина 0,9 и 1,0, для эноксапарина 0,96 и 0,65 соответственно.

Таким образом, можно согласиться с мнением, высказанным в 2001 г. М1втеН1, что Фраксипарин является единственным НМГ, эффективным для лечения ТГВ при наличии или отсутствии ТЭЛА.

В конце прошлого века были проведены два простых по построению исследования, в которых больные с диагностированным ТГВ были разделены на две группы. Первую госпитализировали и лечили в стационаре с помощью внутривенных инфузий НФГ, а вторую лечили НМГ дома. Оказалось, что эффективность и безо-

пасность лечения больных практически не отличались (табл. 4).

Результаты этих исследований важны с экономической и практической позиций, так как обосновывают новый подход к лечению огромного числа больных с ТГВ. Появление НМГ с пролонгированным действием, таких как Фраксипарин форте, когда для достижения эффекта достаточно однократной подкожной инъекции препарата в сутки, делает лечение этих больных в домашних условиях все более реалистичным и экономичным.

Тромбопрофилактика в хирургии

Вопросы профилактики тромбозов и эмболий в общей хирургии (абдоминальной, торакальной, ортопедии, у онкологических больных) до настоящего времени чрезвычайно важны. Доказана эффективность введения 5000 Ед. НФГ подкожно за 2 ч до операции и через 8-12 ч после. Это позволяет снизить риск венозных тром-боэмболий на 70% и летальной ТЭЛА на 50%. Тромбопрофилактика с использованием Фраксипарина, энокса-парина и дальтепарина оказалась сравнимой по эффективности с НФГ (табл. 5).

Острые коронарные синдромы

В основе развития острых коронарных синдромов (ОКС) лежит единый патогенетический механизм, когда в результате повреждения атеросклеро-тической бляшки в крови появляется основной активатор свертывания -

тканевой фактор (ТФ). ТФ связывается с VII и VIIа факторами и активирует Х- и Ха-факторы, что приводит к тромби-немии и образованию фибрина. Поэтому применение при обострении ИБС препаратов, ингибирующих активность и образование основных факторов свертывания - тромбина (II фактор) и Ха-фактора, является патогенетически оправданным способом лечения тромбоза внутри просвета коронарной артерии.

Исследование эффективности дальтепарина при ОКС без подъема сегмента БТ проведено в 32 крупных исследованиях. В исследовании РЯ^С изучали низкомолекулярный гепарин в период госпитализации больного (1-6-й день) и после выписки из стационара (6-40-й день) дома. К 6-му дню суммарная точка (смерть, ИМ, реваскуляризация) оказалась на 62% меньше в сравнении с больными, получавшими аспирин. Однако к 40-му дню эти различия уже отсутст-

вовали. В исследовании FRIC лечение НМГ сравнивали с НФГ в острой фазе. Оба препарата к 6-му дню болезни оказались примерно равной эффективности по числу коронарных событий - 9,3 и 7,6% соответственно. Продолжение лечения дальтепарином до 45-го дня болезни выявило преимущества терапии в сравнении с ацетилсалициловой кислотой. Продление терапии дальтепарином (5000 Ед.

2 раза в день) до 3 мес (FRISC II) не привело к улучшению прогноза через

3 и 6 мес наблюдения.

Исследование эноксапарина у больных ОКС в исследовании ESSENCE показало преимущества НМГ над НФГ. Суммарная конечная точка достоверно снизилась к 14-му (19,8 и 16,6% соответственно) и 30-му дню (23,3 и 19,8% соответственно), а также через год (35,7 и 32% соответственно).

Результат исследования TIMI 11 В подтвердил преимущества НМГ над

НФГ Число конечных точек к 8-му и 43-му дням болезни снизилось на фоне эноксапарина (12,4 и 14,5%, а также 17,3 и 19,7% соответственно).

Надропарин у больных ОКС оказался эффективнее плацебо, а в исследовании FRAXIS продемонстрировал сравнимую с НФГ эффективность.

Дальтепарин 120 Ед/кг каждые 12 ч подкожно в течение 5-8 дней;

Эноксапарин 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч в течение 2-8 дней до 12,5 дней;

Надропарин 86 Ед/кг подкожно каждые 12 ч в течение 4-8 дней.

Применение НМГ при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема ST стало обязательным в странах Европы, а затем и в США, что отражено в соответствующих профессиональных рекомендациях (ESC за 2002 г и АСС/АНА за 2003 г.). é

АТМОСФЕРА

Т ■ rrur.i/irii!j!ri

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Кардиология"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81609.

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81610.

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 66 руб., на один номер - 33 руб. Подписной индекс 81166.

Для цитирования: Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике // РМЖ. 2000. №18. С. 772

ММА имени И.М. Сеченова

Д о настоящего времени тромбозы и тромбоэмболические осложнения остаются основной причиной смерти в большинстве развитых стран . Только в США от артериальных и венозных тромбозов ежегодно погибает около 2 млн человек и приблизительно такому же числу больных ежегодно удается пережить эпизоды глубоких венозных тромбозов, тромбоэмболий, цереброваскулярных тромбозов, транзиторных ишемических атак, коронарных тромбозов, тромбозов сетчатки и т.д. Даже от злокачественных новообразований погибает приблизительно в четыре раза меньше больных. Это свидетельствует о том, что тромбозы являются экстраординарной причиной заболеваемости и смертности населения, в том числе и материнской. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится 2-5 тромботических осложнений. 50% всех венозных тробмоэмболических осложнений возникают у женщин в возрасте до 40 лет и, как правило, они связаны с беременностью.

Даже при физиологически протекающей беременности, особенно в III триместре, наступает гиперкоагуляция, что в первую очередь связано с увеличением почти на 200% I, II, VIII, IX, X факторов свертывания крови в сочетании со снижением фибринолитической активности и естественной антикоагулянтной (антитромбин III и протеин S) активности. Помимо этого, в III триместре скорость кровотока в венах нижних конечностей уменьшается наполовину, что обусловлено частично механической обструкцией беременной маткой венозного оттока, частично - снижением тонуса венозной стенки из-за гормональной перестройки организма во время беременности.

Таким образом, тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией создает условия, благоприятствующие повышенному риску тромбообразования.

Дополнительными факторами риска по тромботическим осложнениям могут служить возраст (старше 35 лет), сердечно-сосудистая патология, эндокринные нарушения, гестоз, заболевания почек, гнойно-септические заболевания, а также ряд острых состояний (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, длительная задержка мертвого плода в матке и др.). Гиперкоагуляция сменяется внутрисосудистым свертыванием крови, проявляющимся различными формами синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Следует отметить, что расширение показаний к кесареву сечению также сопряжено с повышенным риском тромбоза вследствие хирургического вмешательства, значительного изменения метаболизма, травмы, попадания тромбопластических субстанций в кровоток, иммобилизации, замедления венозного кровотока и пр.

Особое место среди факторов риска по тромбоэмболическим осложнениям занимают гнойно-септические процессы в области малого таза , так как в патологический процесс вовлекаются подвздошные, яичниковые, маточные вены, что может осложниться бактериальной легочной эмболией. При этом повышенная концентрация высокодисперсных белков плазмы (в частности, фибриногена) дополнительно опосредует повышенную структурную гиперкоагуляцию.

За последнее десятилетие клиническая картина обогатилась возможностями выяснения ряда ранее не известных патогенетических форм тромбоза: иммунных, а также генетических или так называемых наследственных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу.

К иммунным формам относят тромбоз, обусловленный гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), тромбоз, связанный с циркуляцией антифосфолипидных антител при антифосфолипидном синдроме, а также сравнительно недавно открытую новую форму иммунного тромбоза, обусловленного аутоантителами к фактору Виллебранда. При всех иммунных тромбозах независимо от генеза происходит внутрисосудистая агрегация тромбоцитов.

В последние годы значительно изменился взгляд на патогенез иммунных тромбозов. Если предыдущие концепции сводились к ингибиции патофизиологически важных естественных антитромботических агентов (антигенов) антителами, то в настоящее время основную роль отводят связыванию антител через различные протеины с клетками крови (тромбоциты и др.) или мембраной эндотелиальных клеток с последующей активацией протромботических механизмов этими клетками через их F cg RII-рецепторы или через комплементарный каскад.

Наиболее изученными на сегодняшний день считаются механизмы возникновения гепарининдуцированной тромбоцитопении и тромбоза, обусловленного ГИТ.

Различают 2 типа ГИТ : наиболее частый I тип имеет раннее начало, сопровождается легкой тромбоцитопенией, возможно, связанной со способностью фракций гепарина (в основном нефракционированного), не обладающих антикоагулянтной активностью, усиливать небольшую активность тромбоцитов; тип II обусловливает спорадические, изолированные случаи тяжелой тромбоцитопении с поздним началом, иммуноспровоцированные и часто ассоциирующиеся с катастрофическим тромбозом.

В основе лечения тромбофилических состояний и ДВС-синдрома лежит устранение непосредственной причины их возникновения (например, антибиотикотерапия при гнойно-септических процессах), а также воздействие на основные звенья патогенеза. Целый ряд состояний в акушерстве диктует необходимость проведения профилактических мер.

Показания к профилактике тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде:

Беременные в возрасте старше 35-40 лет

Беременные с экстрагенитальной патологией, особенно с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек

Повторнобеременные с отягощенным акушерским анамнезом (гнойно-септические заболевания, антенатальная гибель плода, задержка развития плода, нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты)

Наличие в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий

Беременные, которым показана операция при беременности

Осложненное течение беременности, родов и послеродового периода: (нефропатия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, эмболия околоплодными водами, гнойно-септические заболевания, массивные гемотрансфузии)

Острые тромбозы и тромбоэмболии

Антифосфолипидный синдром

Генетические формы тромбофилии.

Критериями противотромботической терапии в акушерской практике являются ее эффективность и безопасность для матери и плода. Из всего арсенала противотромботических средств (непрямые и прямые антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики) препаратами выбора были и остаются гепарин натрий и его производные . В акушерской практике гепарин натрий занимает особое место в связи с немедленным антикоагулянтным эффектом, существованием антидота, легкостью управления дозой, отсутствием тератогенного и эмбриотоксического эффектов. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту и обладают тератогенным и эмбриотоксическим эффектами. В исключительных случаях их применение ограничено II триместром беременности, когда органогенез завершен.

Однако, несмотря на множество преимуществ, обычный нефракционированный или высокомолекулярный гепарин обладает рядом нежелательных побочных свойств, которые в основном предопределены его структурой. Нефракционированный гепарин (НГ) представляет собой смесь кислых макромолекулярных цепей сульфатированных анионов мукополисахаридов с высоковариабельной молекулярной массой от 4000 до 40 000 Д.

Как известно, основные эффекты НГ - антитромбиновый и антитромбопластиновый . В основе этих эффектов лежит взаимодействие комплекса гепарин-АТ III с тромбином и комплекса гепарин-АТ III с рядом факторов свертывания (Ха, XIIa, XIa, IXa). Для ингибирования тромбина необходимы, как минимум, 18 сахарных остатков в молекуле гепарина, что возможно при молекулярной массе не менее 5400 Д. Соотношение у НГ анти-IIa- и анти-Ха-активности составляет 1:1.

Вследствие гетерогенности структуры НГ имеет биодоступность лишь 30%, так как связывается с множеством белков, клеток (макрофаги, клетки эндотелия и т.д.). Кроме того, НГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (фактор IV), образуя комплекс гепарин-фактор. Это чревато возникновением гепариновой иммунной тромбоцитопении в результате образования антител к этому комплексу (наиболее опасная форма тромбоза).

Одним из нежелательных эффектов гепарина натрия является истощение АТ III при длительном его применении в больших дозах, что также может вызвать состояние гиперкоагуляции и стать причиной тромбоза. Понятно, что увеличение дозы гепарина натрия в такой ситуации не приводит к антикоагулянтному эффекту.

При внутривенном введении время полужизни гепарина натрия составляет 2 ч, что требует частого введения препарата; при подкожном введении время полужизни НГ увеличивается из-за длительного всасывания из подкожного депо: в этом случае возможно применение НГ 2 раза в сутки через 12 ч. Терапевтический эффект НГ достигается при увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормой. Терапия НГ требует регулярного лабораторного контроля в связи с опасностью геморрагий - основного побочного эффекта НГ. К другим побочным влияниям НГ относятся остеопороз, алопеция, некроз кожи; возможно проявление реакции гиперчувствительности.

Последние 5-7 лет в клиническую медицину активно внедряются низкомолекулярные гепарины (НМГ), зарекомендовавшие себя с лучшей стороны, так как в большинстве случаев проявляют большую противотромботическую активность и достоверно гораздо более низкую выраженность геморрагических осложнений и других побочных эффектов.

НМГ получают путем деполимеризации НГ, их молекулярная масса колеблется в пределах от 4 до 8 кД. Деполимеризацию можно осуществить химическим, ферментным и физическим методом (g-излучение).

Изменение структуры молекулы гепарина, т.е. уменьшение молекулярной массы почти в 3 раза, повлекло за собой и изменения фармакодинамики и фармакокинетики. НМГ имеют более высокую биодоступность, чем НГ (около 98%), больший период полужизни. НМГ меньше связываются с различными белками, клетками. В отличие от НГ их почечный клиренс значительно преобладает над клеточным (что важно учитывать у больных с почечной недостаточностью). Кроме того, НМГ в гораздо меньшей степени, чем НГ, связываются с клетками эндотелия, что также обеспечивает длительную циркуляцию в плазме (в 2-4 раза дольше).

НМГ не обладают антитромбиновым свойством и, следовательно, не вызывают гипокоагуляции . Противотромботический эффект НМГ в основном зависит от его влияния на фактор Ха.

Однако если в состав НМГ входят фракции с молекулярной массой более 5400 Д, что эквивалентно более чем 18 дисахаридным остаткам, то также проявляется анти-IIa-активность. Так, у одного из наиболее ранних НМГ, надропарина кальция, молекулярная масса которого в среднем 4500 Д, благодаря фракциям с молекулярной массой больше 5400 Д соотношение анти-IIa- и анти-Ха-активности равно 1:4.

НМГ способствуют также активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-PA; кроме того, они меньше подвержены действию антигепаринового фактора IV тромбоцитов и, соответственно, реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению.

Противотромботический эффект НМГ долго связывали исключительно с анти-Ха-активностью, пока не выяснилось, что только 30% активности НМГ осуществляется через АТ III, а 70% - через так называемый ингибитор внешнего пути свертывания TFPI, взаимодействие с гепарин-кофактором II, ингибицию прокоагулянтного действия лейкоцитов, активацию фибринолиза, модуляцию сосудистого эндотелия (рецепторно- и нерецепторно-обусловленную). Это объясняет, почему у пациентов сохраняется “антитромботическое состояние” после подкожного введения профилактической дозы НМГ в течение 24, ч несмотря на то, что уже через 12 ч после инъекции анти-Ха-активность не обнаруживается.

Прогресс в области гемостазиологии показал, что в генезе большинства тромботических явлений огромную роль играют активация внешнего пути свертывания и выделение в кровь тканевого фактора (ТФ). Этот механизм преобладает во время беременности, в перинатальном, послеоперационном периодах, при гнойно-септических заболеваниях, антифосфолипидном синдроме (АФС), ожирении, онкологических и множестве сердечно-сосудистых заболеваний, а также при ряде связанных с ними состояний: пороках сердца, кава-фильтре, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике, тромбоэмболии легочной артерии, дистресс-синдроме легких, отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами и др.

TFPI-фактор, или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI-фактор), является мощным естественным ингибитором внешнего пути свертывания. НМГ способны значительно повышать его уровень в крови. TFPI-фактор контролирует обусловленный фактором Ха механизм отрицательной обратной связи и ингибирует ряд комплексов, которые через образование протромбиназы ведут к генерации тромбина и затем фибрина.

TFPI имеет и другие фармакологические свойства, как потенциальное антитромботическое средство: это ингибитор образования протеаз, прямой ингибитор фактора Ха и эластазы, ингибитор, обусловленный ТФ активации тромбоцитов и макрофагов; он взаимодействует с липопротеинами низкой плотности с изменением их патогенетической роли (особенно при атеросклерозе), взаимодействует с эндотелием сосудов, обеспечивает модуляцию эндогенных гликозаминогликанов, нейтрализует эндогенно образующийся ТФ.

В нормальных физиологических условиях TFPI синтезируется в микроваскулярном эндотелии и в небольших количествах мегакариоцитами и макрофагами и не синтезируется нормальными гепатоцитами или эндотелием крупных сосудов. Незначительные количества TFPI исходят из фибробластов, но при активации этих клеток уровнь TFPI повышается в 6-8 раз.

Возвращаясь к эффектам НМГ, следует отметить, что независимо от патогенетического механизма тромбозов общим для них является активация тромбинового пути, и преимуществом НМГ является их способность препятствовать образованию тромбина . Если учесть меньшую зависимость противотромботического эффекта НМГ от уровня АТ III, чем у НГ, то можно думать о применении НМГ у больных с дефицитом АТ III.

В отличие от НГ, благодаря меньшей молекулярной массе и большей биодоступности, НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Возможно однократное подкожное введение препарата в сутки: препараты не вызывают образования гематом в области инъекций.

НМГ не вызывают гипокоагуляции, поскольку противотромботический эффект направлен на ингибцию Ха-фактора и внешнего пути свертывания крови; в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов, соответственно крайне редко вызывают тромбоцитопению и не обусловливают иммунных тромбозов (табл. 1).

Учитывая механизм действия НМГ и результаты их применения в широкой клинической практике, большинство исследователей считают, что нет необходимости в лабораторном контроле при использовании НМГ в профилактических целях. Тем не менее оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по анти-Ха-активности. Биологические методы контроля терапии НГ и НМГ с учетом их действия на различные компоненты системы гемостаза представлены в таблице 2.

До появления НМГ контроль терапии преследовал цель обеспечения адекватной дозы НГ во избежание опасных геморрагических осложнений. При применении НМГ практически не существует проблемы гипокоагуляционных эффектов. Однако, весьма актуален контроль эффективности препарата. Для этой цели можно использовать такие маркеры тромбофилии, как комплекс тромбин-антитробмин, фрагмены F1+2 протромбина и особенно продукты деградации фибрина-фибриногена. Маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбофилии представлены в таблице 3.

Установление отсутствия трансплацентарного перехода НМГ открыло большие возможности широкого применения его в акушерской практике, особенно у беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, с АФС и при ряде состояний, сопровождающихся тромбофилией и внутрисосудистым свертыванием крови. Преимущественное воздействие НМГ на внешний путь свертывания крови открывает заманчивую перспективу лечения эндотелиальных изменений при гестозах.

Опыт применения НМГ надропарина кальция (Фраксипарина) в акушерской практике свидетельствует о том, что НМГ являются препаратами выбора при профилактике тромбоэмболических осложнений у беременных с искусственными клапанами сердца, так как эти больные нуждаются в длительном (на протяжении всей беременности, родов) применении антикоагулянтов, а также у беременных с кава-фильтром, у больных с тромбозом в анамнезе и дефицитом естественных антикоагулянтов - АТ III и протеина С в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения и в послеродовом периоде в группах высокого риска по этим осложнениям. НМГ дают положительный эффект у женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС. Патогенетически это оправдано в связи с тем, что НМГ влияют на те нарушения гемостаза, которые индуцируются волчаночным антикоагулянтом, антикардиолипинами, их комплексами, а именно, на нарушение пути активации и действия протеина С, повреждение эндотелия и нарушение высвобождения АТ III, TFPI, простациклина и пр. Таким образом, НМГ препятствуют развитию микро- и макротромбозов при АФС.

Положительным свойством НМГ (в частности, надропарина кальция) является купирование в течение 2-3 дней ДВС-синдрома у беременных с гестозами . Как правило, это сопровождается и регрессом заболевания. Однако если основные проявления гестоза не исчезают, то терапия НМГ более 1 нед нецелесообразна. Возможно, наблюдаемый положительный эффект НМГ у беременных с начальными формами гестоза обусловлен воздействием на эндотелий. Помимо стабилизирующего влияния антиагрегантов и антикоагулянтов, НМГ препятствуют экспрессии фактора Виллебранда на эндотелии.

Различают профилактические и лечебные дозы НМГ . Важным остается вопрос о длительности терапии, которая зависит от основного заболевания. Так, у беременных с наследственными тромбофилиями необходимо применять НМГ на протяжении всей беременности. Учитывая, что при наследственных тромбофилиях, а также в ряде других случаев антикоагулянтная терапия необходима на протяжении всей беременности, НМГ является препаратом выбора еще и потому, что при длительной терапии не вызывает остеопении. У беременных с кава-фильтром НМГ применяют в III триместре, в родах и в послеродовом периоде; при сопутствующем АФС - на протяжении всей беременности с чередованием профилактических и лечебных доз; у беременных с искусственными клапанами сердца НМГ применяются с III триместра беременности.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения особенно актуальна при сочетании нескольких факторов риска: экстрагенитальных заболеваний (в частности, сердечной патологии), ожирения, АФС и пр. Ее продолжительность не меньше 10 дней. Профилактическая доза одного из первых и наиболее изученных НМГ - надропарина кальция (Фраксипарина) обычно составляет 150 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно (как правило, это 0,3 мг). Следует отметить, что анти-Ха-активность надропарина кальция чаще измеряется в анти-Ха-единицах ICU. 1 ICU соответствует 0,41 международной единицы анти-Ха.

Раствор Фраксипарина выпускается в одноразовых шприцах по 0,3, 0,4, 0,6, 1 мл. Это удобно в применении, инъекции безболезненны и не оставляют гематом. Препарат вводят под кожу брюшной стенки, что делает возможным его применение в амбулаторных условиях.

Таким образом, применение НМГ в акушерской практике открывает новые перспективы для эффективной профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, заболеваний, протекающих с ДВС-синдромом, а также шока и шокоподобных состояний.

Надропарин кальция -

Фраксипарин (торговое название)

(Sanofi-Synthelabo)

Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются разные методы ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, которая неизбежно сопровождается его частичным десульфатированием, а значит, и снижением антикоагулянтной активности.

В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов.

· Во-первых, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (T 1/2) обычного гепарина, если судить по его активности против фактора Ха, составляет 50-60 мин, T 1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Значительная продолжительность антитромботического действия низкомолекулярных гепаринов позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки.

· Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90%, в то время как у обычного гепарина - всего 15-20%. Поэтому в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины можно назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью.

· В-третьих, механизмы и пути клиренса обычного гепарина и низкомолекулярных гепаринов различны. Клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и более равномерным чем обычного гепарина, что объясняют тем, что низкомолекулярные гепарины менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками, как полагают, служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. При почечной недостаточности T1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удлиняется.

· В-четвертых, низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени, чем обычный гепарин, связываются с плазменными белками (например, с богатым гистидином гликопротеидом, фактором 4 тромбоцитов и т.д.), которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность.

Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином - это низкая частота развития тромбоцитопении.

Основная область клинического применения низкомолекулярных гепаринов - профилактика венозных тромбозе у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза.

Противопоказания к назначению и побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина.

Надропарин (фраксипарин).Препарат представляет собой низкомолекулярный гепарин.

Фармакокинетика. Эффект развивается в течение часа после введения, достигает максимума через 3 часа. Действие препарата продолжаеться в течение 18 часов.

Фармакодинамика. Фраксипарин оказывает быстрое и продолжительное действие. В отличие от гепарина имеет высокую антиагрегационную активность и мало влияет на биосинтез тромбина.

Показания к применению.

1. Профилактика тромбообразования.

2. Лечение тромбофлебитов.

Показания к применению. При остром аретиальном и венозном тромбозе. При угрозе развития инфаркта миокарда актилизе назначают только в первые 6 часов с момента появления болевого синдрома.

Далтепарин. Низкомолекулярный гепарин, получаемый путем контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиней с последующей хроматографической очисткой. Представляет собой сульфатированные полисахаридные цепочки (олигосахариды содержат остатки 2,5-ангидро -D-маннитола в качестве концевых групп).

Проказания: Лечение: острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q.

Профилактика: тромбоза глубоких вен при проведении оперативных вмешательств, в т.ч. в брюшной полости у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений (возраст старше 40 лет, тучность, продолжительность наркоза более 30 мин, наличие злокачественного новообразования, тромбоз глубоких вен или легочной артерии в анамнезе), свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе и гемофильтрации у пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью.

Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; кровотечение, язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки и язвенный колит в стадии обострения с тенденцией к кровотечениям; геморрагические нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. геморрагический инсульт; гипокоагуляция различного генеза (гемофилия, повышенная кровоточивость и др.); септический эндокардит; травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, глазах, ушах.

Сулодексид (вессел) - это антитромботический препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых, по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи, - быструю фракцию опарина (80%) и дерматана сульфат (20%).

Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Поэтому область клинического применения сулодексида гораздо шире, чем других зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина.

Сулодексид имеет следующие показания к применению:

1) профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей;

2) вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда.

3) лечение облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.

4) профилактика тромбоза аортокоронарных шунтов.

Сулодексид хорошо переносится больными; побочные явления, в первую очередь геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0,5-1,3%).

Другим оригинальным антитромботическим препаратом, созданным в 80-е годы, является данапароид

Данапароид (оргаран, ломопарин) - это низкомолекулярный гепарид, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина.

Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%.

Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных.

Гирудин. Как известно, с лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовали еще в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые были описаны Jю Haycraft в 1884 г. В 50-е годы нашего столетия F. Markivardt удалось выделить в чистом виде вещество гирудин, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата благодаря применению ДНК-рекомбинантного метода.

Состав и форма выпуска

в блистере 2 шприца одноразовых по 0,3 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.

в блистере 2 шприца одноразовых по 0,4 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.

в блистере 2 шприца одноразовых по 0,6 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.

в блистере 2 шприца одноразовых по 1 мл; в коробке картонной 1 или 5 блистеров.

Описание лекарственной формы

Прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Характеристика

Низкомолекулярный гепарин (НМГ).

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — антитромботическое, антикоагулянтное .

Фармакодинамика

Надропарин кальция характеризуется более высокой анти-Ха факторной по сравнению с анти-IIа факторной или антитромботической активностью. Отношение между двумя активностями для надропарина находится в пределах 2,5-4.

В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ ) .

При курсовом лечении в период максимальной активности АЧТВ может быть удлинено до значения, в 1,4 раза превышающее стандартное. Такая пролонгация отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха факторной активности плазмы. После п/к введения почти 100% препарата быстро всасывается. C max в плазме достигается между 3 и 4 ч, если надропарин кальция применяют в режиме 2 инъекции в сутки. При применении надропарина кальция в режиме 1 инъекция в сутки C max достигается между 4 и 6 ч после введения. Метаболизм происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация). После п/к введения T 1/2 анти-Ха факторной активности низкомолекулярных гепаринов выше, чем в случае нефракционированных гепаринов и составляет 3-4 ч.

Что касается анти-IIа факторной активности, при применении низкомолекулярных гепаринов она исчезает из плазмы быстрее, чем анти-Ха факторная активность.

Выведение происходит прежде всего почками, в исходной или малоизмененной форме.

Группы риска

У пожилых больных, поскольку функция почек физиологически снижена, элиминация замедляется. Это не влияет на дозы и режим введения препарата с профилактической целью до тех пор, пока функция почек этих больных остается в приемлемых пределах, т.е. нарушена незначительно.

До начала лечения НМГ следует систематически проводить оценку почечной функции пожилых больных в возрасте старше 75 лет, используя формулу Кокрофта.

Слабая до умеренной почечная недостаточность (Cl >30 мл/мин): в некоторых случаях может быть полезным контролировать уровень анти-Ха факторной активности в крови для исключения возможности передозировки при курсовом применении препарата.

Гемодиализ: низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию петли диализа в достаточно высоких дозах, для того чтобы предотвратить свертывание крови в петле. В принципе, фармакокинетические параметры не изменяются, за исключением случая передозировки, когда прохождение препарата в системное кровообращение может вести к повышению анти-Ха факторной активности, связанному с конечной фазой почечной недостаточности.

Показания препарата Фраксипарин

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах, свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации, тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии).

Лечение тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Противопоказания

Повышенная чувствительность (в т.ч. тромбоцитопения) к Фраксипарину или другим НМГ и/или гепарину в анамнезе; признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением синдрома ДВС , не вызванного гепарином; органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки); травмы или оперативные вмешательства на ЦНС; септический эндокардит.

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыты на животных не показали тератогенного эффекта надропарина кальция, тем не менее в I триместре беременности предпочтительно избегать назначения Фраксипарина как в профилактической дозе, так и в форме курсового лечения.

В течение II и III триместров беременности Фраксипарин может быть использован только в соответствии с рекомендациями врача для профилактики венозного тромбоза (при сопоставлении пользы для матери с риском для плода). Курсовое лечение в этот период не применяют.

Если стоит вопрос о применении эпидуральной анестезии, рекомендуется, насколько это возможно, приостановить профилактическое лечение гепарином, по крайней мере, за 12 ч до анестезии.

Поскольку всасывание препарата в ЖКТ у новорожденных в принципе маловероятно, лечение Фраксипарином кормящих матерей не противопоказано.

Побочные действия

Наиболее частый побочный эффект — образование подкожной гематомы в месте инъекции. В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков, не означающих инкапсулирование гепарина, которые исчезают через несколько дней.

Большие дозы Фраксипарина могут провоцировать кровотечения различных локализаций и легкую тромбоцитопению (тип I), которая обычно исчезает в процессе дальнейшей терапии. Возможно временное умеренное повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ).

Некроз кожи и аллергические реакции возникают редко. Сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций и иммунной тромбоцитопении (тип II), сочетающейся с артериальным и/или венозным тромбозом или тромбоэмболией.

Взаимодействие

Развитие гиперкалиемии может зависеть от одновременного присутствия нескольких факторов риска. Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ , блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВС , гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Опасность развития гиперкалиемии повышается при комбинации вышеупомянутых средств с Фраксипарином.

Совместное применение Фраксипарина с такими препаратами, влияющими на гемостаз, как ацетилсалициловая кислота, НПВС , антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран, приводит к взаимному усилению эффекта.

Кроме того, следует принимать во внимание, что ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгетического и жаропонижающего ЛС , т.е. в дозе свыше 500 мг): НПВС , абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах (50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан усиливают риск развития кровотечения.

Способ применения и дозы

П/к (за исключением применения в процессе гемодиализа).

Данная форма предназначена для взрослых.

Нельзя вводить в/м!

1 мл Фраксипарина эквивалентен приблизительно 9500 МЕ анти-Ха факторной активности надропарина.

Техника п/к введения

Предпочтительно вводить пациенту в положении лежа, в подкожную ткань переднебокового или заднебокового брюшного пояса, поочередно с правой и левой стороны.

Иглу следует вводить перпендикулярно, (а не под углом), в защемленную складку кожи, держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора. Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Профилактика тромбоэмболии в хирургии

Частота применения. 1 инъекция в сутки.

Применяемая доза. Доза обусловлена индивидуальным уровнем риска, зависящем от массы тела больного и от типа операции.

Ситуации с умеренным тромбогенным риском. При хирургических операциях, представляющих умеренный тромбогенный риск, а также у больных без повышенного риска тромбоэмболии, эффективная профилактика тромбоэмболической болезни достигается введением дозы 2850 МЕ анти-Ха факторной активности в сутки (0,3 мл).

Начальная инъекция должна быть введена за 2 ч до хирургического вмешательства.

Ситуации с повышенным тромбогенным риском. Операции на бедре и колене: дозировка надропарина зависит от массы тела больного. Вводят 1 раз в сутки: 38 МЕ анти-Ха факторной активности/кг до операции, т.е. за 12 ч до процедуры, после операции, т.е. начиная с 12 ч после окончания процедуры, затем в сутки, до третьего дня после операции, включительно; 57 МЕ анти-Ха факторной активности/кг, начиная с четвертого дня после операции.

Прочие ситуации . В случаях, когда тромбоэмболический риск, связанный с типом операции (особенно при онкологических операциях) и/или с индивидуальными особенностями больного (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе) кажется повышенным, достаточно бывает дозы 2850 МЕ анти-Ха факторной активности надропарина (0,3 мл).

Продолжительность лечения . Лечение НМГ, в комбинации с техникой традиционной эластичной компрессии нижних конечностей, должно продолжаться до полного восстановления двигательной функции больного.

В общей хирургии лечение НМГ должно продолжаться менее 10 дней, при отсутствии особого риска венозной тромбоэмболии, связанного с индивидуальными характеристиками больного (см. «Особые указания»).

Если риск тромбоэмболических осложнений присутствует по истечении рекомендованного срока лечения, необходимо продолжить профилактическое лечение, прежде всего с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза от длительного лечения низкомолекулярными гепаринами или антагонистами витамина К к настоящему времени не оценена.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе: интраваскулярно (в артериальный шунт петли диализа).

У больных, получающих повторные сеансы гемодиализа, профилактика коагуляции в экстракорпоральной петле очистки достигается путем введения начальной дозы 65 МЕ/кг в артериальную линию петли диализа в начале сеанса.

Эта доза, применяемая как однократная интраваскулярная болюсная инъекция, подходит только для сеансов диализа, продолжающихся не более 4 ч. Впоследствии доза может быть установлена в зависимости от индивидуальной реакции больного, которая изменяется в значительной степени.

Дозы, применяемые у больных, в зависимости от массы тела, следующие:

При необходимости, доза может быть изменена в соответствии с каждым индивидуальным случаем и с техническими условиями диализа. У больных с повышенным риском кровотечения сеансы диализа могут проводиться с использованием половинной дозы препарата.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ )

Любое подозрение должно сразу же быть подтверждено результатами соответствующих анализов.

Частота применения . 2 инъекции в сутки с промежутком 12 ч.

Применяемая доза . Доза каждой инъекции составляет 85 МЕ анти-Ха факторной активности/кг.

Дозировка НМГ не изучалась в зависимости от массы тела больных массой тела свыше 100 кг или ниже 40 кг. У больных с массой тела более 100 кг, эффективность НМГ может быть снижена. С другой стороны у больных с массой тела менее 40 кг, риск кровотечений может повышаться. В таких случаях требуется специальный клинический контроль.

Для данного показания доза, применяемая в зависимости от массы тела больного, составляет 0,1 мл/10 кг массы тела каждые 12 ч, как показано в следующей таблице:

Масса тела больного, кг	Объем Фраксипарина на введение, мл
40-49	0,4
50-59	0,5
60-69	0,6
70-79	0,7
80-89	0,8
90-99	0,9
≥100	1,0

Продолжительность лечения. Лечение НМГ следует быстро заменить пероральными антикоагулянтами, за исключением тех случаев, когда последние противопоказаны. Продолжительность лечения НМГ не должна превосходить 10 дней, включая период перехода на антагонисты витамина К (АВК), за исключением тех случаев, когда возникают трудности стабилизации МНО (см. «Особые указания»). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами должно быть начато как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без изменения зубца Q

Частота применения. Надропарин кальция применяют в виде двух п/к инъекций в сутки (с промежутком в 12 ч), каждая в дозе 86 МЕ анти-Ха факторной активности, в комбинации с аспирином (рекомендованные дозы 75-325 мг внутрь, после вводной минимальной дозы 160 мг).

Применяемая доза. Начальную дозу следует вводить как в/в болюс в дозе 86 МЕ анти-Ха/кг, затем п/к в той же дозе.

Масса тела больного, кг	Вводимый объем Фраксипарина
	Начальная доза (в/в, болюсно), мл	П/к инъекция каждые 12 ч, мл
<50	0,4	0,4
50-59	0,5	0,5
60-69	0,6	0,6
70-79	0,7	0,7
80-89	0,8	0,8
90-99	0,9	0,9
>100	1,0	1,0

Передозировка

Случайная передозировка при п/к введении больших доз низкомолекулярных гепаринов может вызывать кровотечение.

В случае приема внутрь — даже массированной дозы — низкомолекулярного гепарина (до сих пор не отмечалось) серьезных последствий ожидать не приходиться, учитывая очень низкую абсорбцию препарата.

Лечение: при малом кровотечении — отсрочить очередную дозу.

В некоторых случаях может быть показано применение протамина сульфата, при учете следующего: его эффективность значительно ниже, чем описанная в связи с передозировкой нефракционированного гепарина; отношение польза/риск протамина сульфата должно быть тщательно оценено, в связи с его побочными действиями (в особенности анафилактическим шоком).

Если решено применять такое лечение, нейтрализация проводится медленным в/в введением протамина сульфата.

Эффективная доза протамина сульфата зависит: от введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина сульфата могут быть использованы для нейтрализации активности 100 МЕ анти-Ха факторной активности НМГ); времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным уменьшением дозы антидота.

Однако полностью нейтрализовать анти-Ха факторную активность невозможно.

Более того, кинетика абсорбции низкомолекулярного гепарина может придать этой нейтрализации временный характер и потребовать фрагментации полной рассчитанной дозы протамина сульфата на несколько инъекций (2-4), распределенных на сутки.

Особые указания

Несмотря на то что концентрацию различных препаратов низкомолекулярных гепаринов выражают в международных единицах анти-Ха факторной активности, их эффективность не ограничивается анти-Ха факторной активностью. Замена дозировочного режима одного НМГ другим опасна и недопустима, т.к. каждый режим был проверен специальными клиническими испытаниями. Поэтому необходима особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению для каждого лекарственного препарата.

Риск кровотечения. Необходимо соблюдать рекомендованные терапевтические режимы (дозировки и продолжительность лечения). В противоположном случае могут возникать кровотечения, особенно у больных групп риска (пожилые лица, пациенты, страдающие почечной недостаточностью и т.д.).

Серьезные кровотечения наблюдались: у пожилых больных, в особенности в связи с ослаблением функции почек с возрастом; при почечной недостаточности; у больных массой тела менее 40 кг; в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную (10 дней); в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения); при комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения.

В любом случае необходим особый контроль у пожилых больных и больных, страдающих почечной недостаточностью, а также при продолжительности применения препарата свыше 10 дней. Для выявления накопления препарата в некоторых случаях может быть полезно измерить анти-Ха факторную активность.

Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). В случае, если у больного, получающего лечение НМГ (в курсовых или профилактических дозах), отмечаются: отрицательная динамика тромбоза, по поводу которого пациент лечится, флебит, эмболия легочных сосудов, острая ишемия нижних конечностей, инфаркт миокарда или инсульт, их следует рассматривать как манифестацию гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), и немедленно провести анализ числа тромбоцитов.

Применение у детей. Ввиду отсутствия данных, применение НМГ у детей не рекомендуется.

Функция почек. Перед началом лечения НМГ необходимо провести контроль функции почек, особенно у пожилых больных в возрасте старше 75 лет. Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Кокрофта и на основе фактической массы тела больного: у мужчин Cl креатинина = (140-возраст) × масса тела / (0,814 × креатинин сыворотки), выражая возраст в годах, массу тела в кг, а креатинин сыворотки в мкмоль/л (если креатинин выражается в мг/мл, умножают на 8,8).

У женщин эта формула дополняется умножением результата на 0,85.

Выявление тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина около 30 мл/мин) составляет противопоказание применению НМГ в курсовой форме (см. «Противопоказания»).

Лабораторный контроль

Контроль числа тромбоцитов

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

В связи с опасностью развития ГИТ необходим контроль числа тромбоцитов, вне зависимости от показания для применения и назначенной дозы. Подсчет числа тромбоцитов проводят до начала лечения или не позже чем в течение первых суток после начала лечения, а затем 2 раза в неделю в течение всего курса лечения.

Диагноз ГИТ следует предположить, если число тромбоцитов <100000/мм 3 и/или наблюдается падение числа тромбоцитов на 30-50% по отношению к предыдущему анализу. Она развивается в основном между 5 и 21 днем после начала лечения гепарином (с максимальной частотой — около 10 дня).

Однако она может проявляться и значительно раньше при наличии в анамнезе больного тромбоцитопении, связанной с лечением гепарином, в очень редких случаях, и после 21 дня. Сбор такого анамнеза следует систематически проводить в ходе собеседования с больным до начала лечения. Кроме того, риск возникновения ГИТ при повторном введении гепарина может сохраняться в течение нескольких лет или даже неопределенного времени (см. «Противопоказания»).

В любом случае, возникновение ГИТ является неотложной ситуацией и требует консилиума со специалистом. Любое значительное падение числа тромбоцитов (на 30-50% от исходного значения) должно рассматриваться как сигнал тревоги еще до достижения критических значений. В случае падения числа тромбоцитов необходимо: немедленно проконтролировать число тромбоцитов.

Приостановить введение гепарина, если падение подтверждено или выявлено при этом контроле, в отсутствие других очевидных причин.

Отобрать образец крови в цитратную пробирку для проведения исследования агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологического анализа. Однако в таких ситуациях неотложные меры не зависят от результатов этих анализов, поскольку эти анализы проводятся лишь несколькими специализированными лабораториями, и в лучшем случае результаты могут быть получены лишь по истечении нескольких часов. Несмотря на это анализы должны быть проведены для установления точного диагноза осложнения, т.к. при продолжении лечения гепарином риск тромбоза очень велик.

Осуществить профилактику и лечение тромботического осложнения ГИТ.

Если осложнение проявляется, необходимо продолжать антикоагулянтное лечение, гепарин должен быть заменен другим классом антитромботических ЛС : данапароидом натрия или гирудином, назначенным в профилактических или лечебных дозах, в зависимости от ситуации.

Замену на антагонисты витамина К можно проводить только после нормализации числа тромбоцитов, в связи с риском усиления тромботического эффекта.

Замена гепарина антагонистом витамина К . В этом случае следует усилить клинический и лабораторный контроль для наблюдения за эффектами антагониста витамина К.

Поскольку полное действие антагониста витамина К проявляется не сразу, гепарин следует продолжать вводить в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения требуемого при данном показании уровня МНО в двух последовательных анализах.

Контроль анти-Ха факторной активности . Поскольку большинство клинических испытаний, продемонстрировавших эффективность НМГ, проводилось в дозах, установленных с учетом массы тела больного и без какого-либо особого лабораторного контроля, ценность такого типа контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный контроль путем определения анти-Ха факторной активности может быть полезен при риске кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто сопряженных с опасностью передозировки.

Эти ситуации могут касаться показаний для курсового применения НМГ, в связи с примененными дозами, при слабой и умеренной почечной недостаточности (Cl , рассчитанный по формуле Кокрофта, 30-60 мл/мин): действительно, в противоположность нефракционированному стандартному гепарину, НМГ выводится в основном почками, и нарушенная функция почек может вести к относительной передозировке. Что касается тяжелой почечной недостаточности, она представляет собой противопоказание применению НМГ в курсовом режиме (см. «Противопоказания»); при экстремальной массе тела (пониженная масса тела или даже истощение, ожирение); при необъяснимом кровотечении.

В целях выявления возможной кумуляции после повторного введения рекомендуется брать кровь у больного по возможности при максимальной активности препарата (в соответствии с имеющимися данными), т.е.:

примерно через 4 ч после третьего введения, если препарат применяется в форме двух п/к инъекций в сутки или примерно через 4 ч после второго введения, если препарат применяется в форме одной п/к инъекции в сутки.

Повторное определение анти-Ха факторной активности для измерения уровня гепарина в сыворотке — каждые 2 или 3 дня — следует рассматривать в каждом отдельном случае, в зависимости от результатов предыдущего анализа, при необходимости модифицируя дозировку НМГ.

Для каждого НМГ и для каждого терапевтического режима генерируемая анти-Ха факторная активность различна.

В соответствии с показаниями и согласно имеющимся данным, средняя анти-Ха факторная активность (± стандартное отклонение), наблюдаемая на четвертом часу после введения надропарина в дозе:

83 МЕ/кг в виде двух инъекций в сутки, составляла 1,01±0,18 МЕ

168 МЕ/кг в виде одной инъекции в сутки, составляла 1,34±0,15 МЕ

Среднее значение наблюдалось в ходе клинических испытаний по определению анти-Ха факторной активности, проводившихся с использованием хромогенного (амидолитического) метода.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ ) . Некоторые НМГ умеренно удлиняют АЧТВ . (Не имеет клинической значимости).

Проведение спинно-мозговой/эпидуральной анестезии в случае профилактического применения НМГ . При применении НМГ, а также других антикоагулянтов, в ходе спинномозговой или эпидуральной анестезии, отмечались редкие случаи интраспинальной гематомы, ведущей к длительному или стойкому параличу.

Риск интраспинальной гематомы, по-видимому, более высок при использовании эпидурального катетера, чем при применении спинно-мозговой анестезии.

Опасность возникновения этого редкого осложнения может увеличиваться при длительном применении эпидурального катетера после хирургического вмешательства.

Если предоперационное лечение НМГ необходимо (длительная иммобилизация, травма), а преимущества спинно-мозговой анестезии тщательно оценены, эту технику можно применить у больного, получившего до операции инъекцию НМГ, если между инъекцией гепарина и применением спинно-мозгового анестетика прошел период не менее 12 ч. В связи с опасностью возникновения интраспинальной гематомы необходим тщательный неврологический контроль.

Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ может быть начато в течение 6-8 ч после применения анестетика или извлечения катетера, при неврологическом контроле.

Особая осторожность требуется в случае комбинации с другими препаратами, влияющими на гемостаз (а именно НПВС , ацетилсалициловая кислота).

Не влияет на способность управлять автомобилем и работать на станках.

Использование системы защиты иглы: после введения препарата применять систему безопасности для шприца Фраксипарина. Удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой тянут за держатель для высвобождения защелки и сдвигания чехла для защиты иглы до щелчка. Использованная игла полностью защищена.

Производитель

Санофи Винтроп Индустрия, Франция.

Условия хранения препарата Фраксипарин

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Фраксипарин

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
I20.0 Нестабильная стенокардия	Болезнь Гебердена
	Нестабильная стенокардия
	Стенокардия нестабильная
I21.9 Острый инфаркт миокарда неуточненный	Изменения левого желудочка при инфаркте миокарда
	Изменения левого предсердия при инфаркте миокарда
	Инфаркт миокарда
	Инфаркт миокарда без зубца Q
	Инфаркт миокарда без признаков хронической сердечной недостаточности
	Инфаркт миокарда при нестабильной стенокардии
	Пируэтная тахикардия при инфаркте миокарда
I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены	Венозная эмболия
	Венозный тромбоз
	Заболевания, обусловленные образованием тромбов в сосудах
	Острая васкулярная окклюзия
	Острый венозный тромбоз
	Острый тромбоз вен
	Тромбоз
	Тромбоэмболия
	Флеботромбоз
	Эмболизм
Z49.1 Помощь, включающая экстракорпоральный диализ	Гемодиализ
	Тромбоз гемодиализного шунта
	Хронический гемодиализ
	Экстракорпоральное кровообращение

Антикоагулянты – это одна из групп лекарственных средств, оказывающих воздействие на свертывающую систему крови, препятствующих образованию в сосудах тромбов. В зависимости от механизма действия данные лекарственные средства принято делить на 2 подгруппы: антикоагулянты прямого и непрямого действия. Ниже мы поговорим о первой группе антикоагулянтов – прямого действия.

Система свертывания крови: основы физиологии

Свертывание крови – это совокупность физиологических и биохимических процессов, направленных на остановку начавшегося ранее кровотечения. Это защитная реакция организма, предупреждающая массивную кровопотерю.

Свертывание крови протекает в 2 этапа:

• первичный гемостаз;
• ферментативное свертывание.

Первичный гемостаз

В этом сложном физиологическом процессе принимают участие 3 структуры: сосудистая стенка, центральная нервная система и тромбоциты. Когда повреждается стенка сосуда и начинается кровотечение, гладкие мышцы, расположенные в ней вокруг места перфорации, сжимаются, и сосуды спазмируются. Природа данного события рефлекторная, то есть оно происходит непроизвольно, после соответствующего сигнала нервной системы.

Следующим этапом является адгезия (прилипание) тромбоцитов к месту повреждения сосудистой стенки и агрегация (склеивание) их между собой. Уже через 2-3 минуты кровотечение прекращается, поскольку место повреждения оказывается закупоренным тромбом. Однако этот тромб еще рыхлый, а плазма крови в месте повреждения все еще жидкая, поэтому при определенных условиях кровотечение может развиться с новой силой. Суть следующей фазы первичного гемостаза состоит в том, что тромбоциты претерпевают ряд метаморфоз, в результате которых из них высвобождаются 3 фактора свертывания крови: взаимодействие их приводит к появлению тромбина и запускает ряд химических реакций – ферментативное свертывание.

Ферментативное свертывание

Когда в области повреждения стенки сосуда появляются следы тромбина, запускается каскад реакций взаимодействия тканевых факторов свертывания с кровяными, появляется очередной фактор – тромбопластин, который взаимодействует с особым веществом протромбином с образованием активного тромбина. Эта реакция происходит также при участии солей кальция.Тромбин взаимодействует фибриногеном и образуется фибрин, который является нерастворимым веществом – нити его выпадают в осадок.

Следующий этап – сжатие, или ретракция, кровяного сгустка, которое достигается путем уплотнения, сжатия его, в результате чего отделяется прозрачная, жидкая сыворотка крови.
И последняя стадия – растворение, или лизис, сформировавшегося ранее тромба. В ходе этого процесса друг с другом взаимодействуют множество веществ, и результатом является появление в крови фермента фибринолизина, разрушающего нити фибрина и превращающего его в фибриноген.
Стоит отметить, что часть веществ, принимающих участие в процессах свертывания, образуется в печени при непосредственном участии витамина К: дефицит этого витамина приводит к нарушениям процессов свертывания.

Показания и противопоказания к применению антикоагулянтов прямого действия

Используют лекарственные средства данной группы в следующих ситуациях:

• для предотвращения образования тромбов или ограничения их локализации при всевозможных хирургических вмешательствах, в частности, на сердце и сосудах;
• в случае прогрессирующей и при остром ;
• при эмболиях и и периферических артерий, глаза, легочных артерий;
• при диссеминированном внутрисосудистом свертывании;
• с целью предупреждения свертывания крови при ряде лабораторных обследований;
• для поддержания сниженной свертываемости крови при проведении или в аппаратах искусственного кровообращения.

У каждого из антикоагулянтов прямого действия имеются свои противопоказания к применению, в основном это:

• геморрагический диатез;
• кровотечения любой локализации;
• повышенная проницаемость сосудов;
• подострый бактериальный ;
• онкологическая патология или ;
• анемии – гипо- и ;
• острая аневризма сердца;
• выраженные и почек;

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении этих препаратов очень истощенным пациентам, в период беременности, в первые 3-8 суток после родов или хирургических вмешательств, в случае высокого артериального давления.

Классификация антикоагулянтов прямого действия

В зависимости от особенностей структуры и механизма действия лекарственные средства данной группы делят на 3 подгруппы:

• препараты нефракционированного гепарина (Гепарин);
• препараты низкомолекулярного гепарина (Надропарин, Эноксапарин, Далтепарин и другие);
• гепариноиды (Сулодексид, Пентосан полисульфат);
• прямые ингибиторы тромбина – препараты гирудина.

Препараты нефракционированного гепарина

Основным представителем лекарственных средств этого класса является непосредственно Гепарин.
Антитромботический эффект данного препарата заключается в способности его цепей угнетать главный фермент свертывания крови, тромбин. Гепарин связывается с коферментом – антитромбином III , в результате чего последний активнее связывается с группой плазменных факторов свертывания крови, снижая их активность. При введении гепарина в большой дозировке, он к тому же угнетает процессы превращения фибриногена в фибрин.

Кроме указанных выше, данное вещество обладает рядом других эффектов:

• замедляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов;
• снижает степень проницаемости сосудов;
• улучшает кровообращение по смежным сосудам, коллатералям;
• уменьшает спазм сосудистой стенки.

Выпускается гепарин в форме раствора для инъекций (в 1 мл раствора содержится 5000 ЕД действующего вещества), а так же в виде гелей и мазей, для местного применения.

Вводят гепарин подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Действует препарат быстро, но, к сожалению, относительно кратковременно – при однократном внутривенном введении действовать он начинает практически сразу и продолжается эффект в течение 4-5 часов. При введении в мышцу эффект развивается через полчаса и продолжается до 6 часов, при подкожном же – через 45-60 минут и до 8 часов соответственно.

Часто назначают гепарин не самостоятельно, а в комбинации с фибринолитиками и антиагрегантами.
Дозировки индивидуальны и зависят от характера и степени тяжести заболевания, а также от его клинических проявлений и лабораторных показателей.

Действие гепарина необходимо контролировать путем определения АЧТВ – активированного частичного тромбопластинового времени – хотя бы 1 раз в 2 дня на протяжении первой недели терапии, а затем реже – 1 раз в 3 дня.

Поскольку на фоне введения данного лекарственного средства возможно развитие геморрагического синдрома, вводить его следует только в условиях стационара под постоянным контролем медицинского персонала.
Помимо геморрагий гепарин может спровоцировать развитие , тромбоцитопении, гиперальдостеронизма, гиперкалиемии и .

Препаратами гепарина для местного применения являются Лиотон, Линовен, Тромбофоб и другие. Используются они для профилактики, а также в комплексном лечении хронической венозной недостаточности: предупреждают образование в подкожных венах нижних конечностей тромбов, а также уменьшают , устраняют тяжесть в них и снижают выраженность болевого синдрома.

Препараты низкомолекулярного гепарина

Это лекарственные средства нового поколения, обладающие свойствами гепарина, но имеющие ряд выгодных особенностей. Путем инактивации фактора Ха они в большей степени снижают риск образования тромбов, при этом антикоагулянтная их активность выражена в меньшей степени, а значит, менее вероятно, что возникнут геморрагии. К тому же, всасываются низкомолекулярные гепарины лучше, а действуют дольше, то есть для достижения эффекта необходима меньшая доза препарата и меньшая кратность введений его. Кроме того, и тромбоцитопению они вызывают лишь в исключительных случаях, крайне редко.

Основными представителями низкомолекулярных гепаринов являются Дальтепарин, Эноксапарин, Надропарин, Бемипарин. Рассмотрим каждый из них подробнее.

Дальтепарин (Фрагмин)

Свертывание крови тормозит незначительно. Подавляет агрегацию, на адгезию практически не влияет. Кроме того, в определенной степени обладает иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами.

Препарат вводят в вену или подкожно. Внутримышечно вводить запрещено. Дозируется по схеме, в зависимости от заболевания и тяжести состояния больного. При применении дальтепарина возможно снижение уровня тромбоцитов в крови, развитие геморрагий, а также местных и общих аллергических реакций.
Противопоказания аналогичны таковым других препаратов группы антикоагулянтов прямого действия (перечислены выше).

Эноксапарин (Клексан, Новопарин, Фленокс)

Быстро и полностью всасывается в кровь при подкожном введении. Максимальная концентрация отмечается через 3-5 часов. Период полувыведения равен более, чем 2-м суток. Выводится с мочой.

Выпускается в форме раствора для инъекций. Вводится, как правило, подкожно в область брюшной стенки. Вводимая доза зависит от заболевания.
Побочные эффекты стандартные.
Не следует применять этот препарат больным, склонным к бронхоспазму.

Надропарин (Фраксипарин)

Помимо прямого антикоагулянтного действия, обладает еще и иммуносупрессивными, а также противовоспалительными свойствами. Кроме того, снижает уровень β-липопротеидов и холестерина в крови.
При подкожном введении всасывается почти полностью, максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 4-6 часов, период полувыведения составляет 3,5 часа при первичном и 8-10 часов при повторном введении надропарина.

Как правило, вводят в клетчатку живота: подкожно. Кратность введения составляет 1-2 раза в сутки. В ряде случаев применяется внутривенный путь введения, под контролем показателей свертывания крови.
Дозировки назначают в зависимости от патологии.
Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других препаратов данной группы.

Бемипарин (Цибор)

Оказывает выраженный антикоагулянтный и умеренный геморрагический эффект.

При подкожном введении препарат быстро и полностью всасывается в кровь, где максимальная его концентрация отмечается через 2-3 часа. Период полувыведения препарата равен 5-6 часам. Относительно способа выведения на сегодняшний день информации нет.

Форма выпуска – раствор для инъекций. Путь введения – подкожный.
Дозировки и длительность терапии зависят от степени тяжести заболевания.
Побочные эффекты и противопоказания перечислены выше.

Гепариноиды

Это группа мукополисахаридов полусинтетического происхождения, обладающих свойствами гепарина.
Препараты этого класса действует исключительно на фактор Ха, независимо от ангиотензина III. Оказывают антикоагулянтное, фибринолитическое и гиполипидемическое действие.

Применяются, как правило, для лечения пациентов с ангиопатиями, вызванными повышенным уровнем глюкозы в крови: при . Кроме того, применяются с целью профилактики тромбообразования во время гемодиализа и при проведении хирургических операций. Также их используют при острых, подострых и хронических заболеваниях атеросклеротической, тромботической и тромбоэмболической природы. Усиливают антиангинальный эффект терапии больных со стенокардией (то есть уменьшают выраженность болей). Основными представителями данной группы лекарственных средств являются сулодексин и пентосан полисульфат.

Сулодексин (Вессел Дуэ Ф)

Выпускается в форме капсул и раствора для инъекций. Рекомендовано вводить в течение 2-3 недель внутримышечно, затем принимать внутрь еще в течение 30-40 дней. Курс лечения – 2 раза в год и чаще.
На фоне приема препарата возможны , рвота, боли в области желудка, гематомы в месте инъекции, аллергические реакции.
Противопоказания – общие для препаратов гепарина.

Пентосан Полисульфат

Форма выпуска – таблетки, покрытые оболочкой, и раствор для инъекций.
Путь введения и дозировки варьируются в зависимости от особенностей заболевания.
При приеме внутрь всасывается в малом количестве: биодоступность его составляет лишь 10%, в случае подкожного или внутримышечного введения биодоступность стремится к 100%. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1-2 часа после приема внутрь, период полувыведения равен суткам и более.
В остальном препарат сходен с другими препаратами группы антикоагулянтов.

Препараты гирудина

Вещество, секретируемое слюнными железами пиявки – гирудин – сходно с препаратами гепарина обладает антитромботическими свойствами. Механизм действия его заключается в связывании непосредственно с тромбином и необратимое ингибировании его. Оказывает частичное воздействие и на другие факторы свертывания крови.

Не так давно были разработаны препараты на основе гирудина – Пиявит, Реваск, Гиролог, Аргатробан, однако широкого применения они не получили, поэтому клинического опыта по их применению на сегодняшний день не накопилось.

Хотим отдельно сказать о двух относительно новых препаратах, обладающих антикоагулянтным действием – это фондапаринукс и ривароксабан.

Фондапаринукс (Арикстра)

Данное лекарственное средство оказывает антитромботическое действие путем избирательного угнетения фактора Ха. Попадая в организм, фондапаринукс связывается с антитромбином III и в несколько сотен раз усиливает нейтрализацию им фактора Ха. В результате этого процесс коагуляции прерывается, тромбин не образуется, следовательно, тромбы формироваться не могут.

Быстро и полностью всасывается после подкожного введения. После однократного введения препарата максимальная концентрация его в крови отмечается через 2,5 часа. В крови связывается с антитромбином II, что и обусловливает его эффект.

Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет от 17 до 21 часа, в зависимости от возраста пациента.

Выпускается в форме раствора для инъекций.

Путь введения – подкожный или внутривенный. Внутримышечно не применяется.

Дозировка препарата зависит от вида патологии.

Пациентам со сниженной функцией почек необходима коррекция дозы Арикстры в зависимости от клиренса креатинина.

Больным с выраженным снижением функции печени препарат применяют очень осторожно.
Не следует применять одновременно с препаратами, повышающими риск .

Ривароксабан (Ксарелто)

Это лекарственное средство, обладающее высокой избирательностью действия в отношении фактора Ха, угнетающее его активность. Характеризуется высокой биодоступностью (80-100%) при пероральном приеме (то есть хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь).

Максимальная концентрация ривароксабана в крови отмечается через 2-4 часа после однократного приема внутрь.

Выводится из организма наполовину с мочой, наполовину с каловыми массами. Период полувыведения составляет от 5-9 до 11-13 часов, в зависимости от возраста больного.

Форма выпуска – таблетки.
Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Как и у других антикоагулянтов прямого действия, дозировки препарата варьируются в зависимости от вида заболевания и степени его тяжести.

Не рекомендуется прием ривароксабана пациентам, получающим лечение некоторыми противогрибковыми препаратами или препаратами против , поскольку они могут повышать концентрацию Ксарелто в крови, что может стать причиной кровотечения.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек необходима коррекция дозы ривароксабана.
Женщинам репродуктивного возраста следует надежно предохраняться от беременности в период лечения данным препаратом.

Как видим, современная фармакологическая промышленность предлагает значительный выбор препаратов-антикоагулянтов прямого действия. Ни в коем случае, конечно, нельзя заниматься самолечением, все лекарственные средства, их дозировку и длительность использования определяет только врач, исходя из тяжести недуга, возраста пациента и других значимых факторов.