Н холиномиметики используют. М- и n-холиномиметики. м-холиномиметики. антихолинэстеразные средства. м-холиноблокаторы. n-холиномиметики. ганглиоблокаторы. периферические миорелаксанты. Показания к применению ганглиоблокаторов

Лекция № 12

Тема: « Холиномиметики»
План:

1) Понятие М-и Н-холинорецепторов.

2) Классификация холиномиметиков.

3) Локализация М-холинорецепторов.

4) Сравнительная характеристика М-холиномиметиков.

5) Симптомы отравления Мускарином. Первая помощь.

6) Локализация Н-холинорецепторов.

7) Сравнительная характеристика Н-холиномиметиков.

8)Сравнительная характеристика М,Н-холиномиметиков прямого и непрямого действия(антихолинэстеразных средств).

9) Симптомы отравления ФОС. Первая помощь.
Все холинорецепторы делятся:

1.М-Холинорецепторы -мускариночувствительные. Мускарин- яд мухомора.

2.Н-холинорецепторы- никотиночувствительные. Никотин-алкалоид листьев табака.

Когда проводились исследования нервной системы на животных, было установлено, что рецепторы, локализованные в одних органах, одинаково чувствительны и реагируют на малые дозы мускарина, связываются с ним, вызывая при этом изменение функций этих органов и совсем не реагируют на никотин. Их назвали М-холинорецепторами. Рецепторы в других органах чувствительны к малым дозам никотина, связываются с ним и вызывают изменения функций этих органов, и не реагируют на мускарин. Их назвали Н-холинорецепторами. Все холинорецепторы делятся на подтипы: М1, М2, Нn, Н m. Каждый подтип имеет свою строгую локализацию и определенную функцию. Лекарственные средства, действующие в холинергических системах делят на 2 группы: Холиномиметики и Холиноблокаторы.

Классификация холиномиметиков

М-холиномиметики: Н-холиномиметики:

Пилокарпин, Ацеклидин, Цисаприд. Цититон, Лобелин,

Анабазин, “Табекс,”Лобесил”

М,Н-холиномиметики:

Прямого действия: Непрямого действия

Ацетилхолин Антихолинэстеразные

Карбохолин

Непрямого действия (Антихолинэстеразные):

а) Обратимого действия: б) Необратимого действия:

Физостигмин Армин

Галантамин ФОС(фосфороорганические

Прозерин(Неостигмин) соединения): Хлорофос,

Оксазил (Амбеноний) Дихлофос

Пиридостигмин (Калимин) Табун, Зарин

Дистигмин (Убретид) (средства химического нападения)

М-холиномиметики оказывают прямое возбуждающее действие на М-холинорецепторы. Типичным представителем является мускарин (алкалоид гриба мухомора).

Локализация М-холинорецепторов:

М-холинорецепторы локализуются преимущественно в PS нервной системе:

1).В ЦНС (подкорковые структуры, ретикулярная формация, кора);

2)В постганглионарных волокнах в сердце. Их содержит блуждающий нерв- вагус, он оказывает тормозное влияние на сердце;

3)В постганглионарных P.S. волокнах, иннервирующих гладкие мышцы: бронхов, Ж.К.Т., глаз, мочевыводящих и желчевыводящих путей;

4)В постганглионарных P.S. волокнах, иннервирующих клетки желёз (слюнных, желудка, бронхиальных);

5) В постганглионарных S . волокнах , иннервирующих кожу.

Эффекты, которые возникают в органах при возбуждении

М-холинорецепторов лекарственными средствами М-холиномиметиками:

На сердце:

1.При в/в введении М-холиномиметики вызывают внезапную остановку сердца- парентерально их не используют!!!

2.Брадикардия (замедление сердечных сокращений) т.к. усиливается тормозное вагусное влияние на сердце(локализация в проводящей системе сердца);

3. Снижение А.Д (гипотензия);

На бронхи:

1.Сужение бронхов, до бронхоспазма (приступа удушья), особенно у больных бронхиальной астмой. (не желательные эффекты)

2.Повышение секреции бронхиальных желёз.

Положительные эффекты, имеющие практический интерес:

1.Улучшение моторики кишечника и мочевыводящих путей: повышается тонус и перистальтика кишечника, одновременно расслабляются сфинктеры, при этом скорость перемещения пищевых масс, газов увеличивается – устраняется атония кишечника, метеоризм, при передозировке возникают запоры (задержка дефекации).

2.Повышение тонуса мочевого пузыря – устраняется атония мочевого пузыря, при передозировке возникает задержка мочеиспускания.

3. Повышение тонуса мышц глаз:а) сокращается круговая мышца радужки, в следствии чего сужается зрачок(миоз); б) в следствие сокращения ресничной мышцы глаза повышается отток жидкости из передней камеры глаза через фантановы пространства (трабекуберная сеть - находится в основании радужки) и шлемов канал в венозную систему глаза, что приводит к снижению внутриглазного давления – используется для лечения глаукомы; в) сокращение круговой мышцы глаза (цилиарное тело глаза) приводит к перемещению брюшка мышцы, к которой крепится циннова связка ближе к хрусталику. В следствие циннова связка расслабляется – капсула хрусталика перестаёт растягиваться и хрусталик становится более выпуклым (так как очень эластичный). В следствие этого появляется спазм аккомодации (глаз устанавливается на близкое видение)-плохо видны предметы вдали.

Глаукома это заболевание со стойким повышением внутриглазного давления и распирающими болями в глазу, приводящее к слепоте. Её обострение (глаукомный криз) требует экстренной помощи! Для лечения глаукомы применяют глазные капли: Пилокарпин, Ацеклидин , которые действуют несколько часов: слёзный канал прижимают пальцем, чтобы раствор не стекал в полость носа - закапывают в коньюктивальный мешок.

При передозировке М-холиномиметиков ярко проявляются вызываемые ими эффекты, а так же при отравлении мухомором или препаратами этой группы, так называемые холинергические эффекты (их могут отчасти вызывать препараты разных фармакологических групп):

Брадикардия, снижение А.Д (гипотония);

Затруднение дыхания (бронхоспазм);

Усиленное потоотделение, слюнотечение, обильная мокрота;

Усиленная,болезненная перистальтика кишечника, которая сопровождается рвотой, поносом;

Повышается тонус мочевого пузыря, что приводит к задержке мочеиспускания;

Расширение кожных сосудов;

Сужение зрачков- спазм аккомодации;

Не ясно видны дальние предметы;

Психомоторное возбуждение и судороги.

Смерть может наступить от паралича дыхательного центра.

Все симптомы легко снимаются М-холиноблокаторами, которые вызывают противоположные эффекты, т.к. являются односторонними антагонистами, например, раствор Атропина сульфата, вводят п/к.

Показания:

Лечение глаукомы, назначают глазные капли, плёнки, мази с Пилокарпином. В связи с его высокой токсичностью нельзя вводить парентерально.

При атонии желудка, кишечника и мочевого пузыря после операционных или патологических-чаще используют Ацеклидин в растворе, вводят подкожно т.к. он менее токсичен, чем Пилокарпин.

Противопоказания:б ронхиальная астма, заболевание сердца – инфаркты, пороки, беременность, эпилепсия, гиперкинезы-повышенный тонус гладких мышц внутренних органов.

Пилокарпин – алкалоид, получаемый из бразильского растения Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. Внутрь (per оs) не назначают, при в/в введении вызывает остановку сердца!!!Применяют только местно, в офтальмологии: 1.) в форме глазных капель 1% водный раствор по 1,5 мл. в тюбик – капельнице и 1%, 2% растворы по 5 и 10 мл. во флаконах, назначают по 1-2 кап., 3-4 р. в день в коньюктивальный мешок для понижения внутриглазного давления при глаукоме; для снятия мидриаза (расширения зрачка) после применения Атропина (для исследований глазного дна); в комплексной терапии с каплями « Тимол», «Проксодолол»- для снижения внутриглазного давления; в составе комбинированных препаратов « Фотил», «Фотил–форте» (пилокарпин+тимолол); 1% раствор по 5,10 мл с метилцеллюлозой (продленнного действия); 2) в форме глазных плёнок пролонгированного действия, их закладывают глазным пинцетом за нижнее веко 1-2 раза в сутки, коллагеновые, набухающие (смачиваются слёзной жидкостью), зелёного цвета. Содержат 2,7 мг Пилокарпина каждая плёнка. Упакованы в пеналах по 20 штук; глазные плёнки «Пилорен» (пилокарпин 2.5 мг +адреналин 1 мг) в 1 пленке; 3)глазная мазь 1%, 2% , закладывают лопаточкой за нижнее веко 1-2 раза в сутки.

Ацеклидин « Глаудин», « Глаунорм» раствор 0,2% вампулах по 1 и 2 мл., вводят п/к; порошок для приготовления глазных капель. Применяют при атонии мочевого пузыря, повышает суточный диурез, послеоперационной атонии мускулатуры Ж.К.Т., в акушерстве при понижении тонуса матки, для остановки маточных кровотечений в после родовом периоде; для рентгенологических исследований пищевода, желудка и 12-перстной кишки, вводят раствор п/к за 15 мин до исследований;в офтальмологии применяют глазные капли 2% для сужения зрачков и понижения внутриглазного давления при глаукоме;для снятия мидриаза от глазных капель Гоматропина – 5% раствора, при мидриазе от Атропина и Скополамина -малоэффективен.

Противопоказания: бронхиальная астма, заболевания сердца, Ж.К.Т. кровотечения, эпилепсия, беременность.

Цисаприд «Координакс», «Перистил» таблетки по 0.005, 0.01, суспензия в ампулах по 1 мл. Относится к прокинетикам, имеет другой механизм действия: усиливает выход Ацетилхолина из пресинаптических окончаний, особенно брыжеечных сплетений кишечника. Повышает тонус и перистальтику кишечника и тонус сфинктера пищевода, предупреждает забрасывание содержимого желудка в пищевод. Применяют при парезах желудка, рефлюкс-эзофагите, атонии кишечника, хронических запорах, для ускорения перистальтики при рентгенологических исследованиях ЖКТ.

Противопоказания: желудочно-кишечные кровотечения, беременность, лактация, нарушения функций печени и почек.

Симптомы передозировки и отравления М-холиномиметиками:

слюнотечение, понос, рвота, потливость, сужение зрачка, понижение А.Д., замедление работы сердца. Легко снимается Х.Б. – Атропином, Метацином.

Н-холиномиметики оказывают прямое возбуждающее действие на Н-холинорецепторы.

Н-холинорецепторы локализуются в ЦНС, каротидных клубочках(скопление кровеносных сосудов в месте разветвления сонной артерии), вегетативных ганглиях S и Р S нервной системы.

Типичным представителем является никотин - алкалоид листьев табака. Очень токсичен, 1-2 капли чистого никотина убивает человека. В Россию табак был завезен Петром I из Голландии. При сгорании табака при курении вдыхаются с дымом помимо никотина фенол, окись углерода.синильная кислота, смолы. радиоактивный полоний -именно с ним и связывают канцерогенное действие табака. Курение вызывает ряд заболеваний сердечно- сосудистой системы, легких, желудка, онкологические заболевания. Влечение к курению связывают с фармакологическими эффектами никотина: возбуждение Н-холинорецепторов ЦНС, особенно в коре больших полушарий, стимуляция мозгового вещества надпочечников с усилением выброса адреналина, который тоже возбуждает центры головного мозга, повышает АД, учащает пульс, что создает ощущение повышения работоспособности, обострения внимания. ВозбуждениеН-холинорецепторов вегетативных ганглиев приводит к сужению сосудов, а каротидной зоны приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра и рефлекторному выбросу вазопрессина- антидиуретического гормона задней доли гипофиза, который тоже сужает сосуды и задерживает жидкость в организме. Медицинское значение Н-холиномиметиков ограничено, используется только способность возбуждать хеморецепторы сосудов каротидных клубочков и таким путем рефлекторно стимулировать работу дыхательного центра, т. о. они являются аналептиками рефлекторного действия . Действуют сильно, но кратковременно 2-5 мин при в/в введении, что используется при угнетении дыхательного центра при отравлении барбитуратами морфином и его аналогами, (снижается чувствительность его клеток к СО2) , тогда прибегают к его рефлекторной стимуляции. При п/к и в/м введении для должного эффекта необходимо вводить дозу этих препаратов в 10-20 раз большую, а это приводит к опасным побочным эффектам, вплоть до остановки сердца, поэтому вводят только в/в в малых дозах. Показания к применению: 1.Для возобновление дыхания при отравлении барбитуратами, опиоидными анальгетиками, окисью углерода, рефлекторная остановка дыхания на операциях, при утоплении, травмах. Применяют в/в растворы лобелина или цитизина. Цититон водный раствор алкалоида цитизина, из семян растения Ракитника Cytisus laburnum , 0.15% по 1 мл. Лобелин 1% по 1 мл растворалкалоида из растения Lobelia inflate. 2. Для отвыкания от курения, применяют: «Табекс», «Лобесил», «Анабазин» таблетки внутрь или сублингвально по схеме, постепенно снижая дозу, пленки с цитизином по 10и 50 шт., буккально- на десну или на слизистую за щекой; жевательные резинки «Гамибазин», содержащие анабазин, «Никоретте» содержащие терапевтические дозы никотина, курсом 20-25 дней; «Табекс» таблетки, содержащие алкалоид цитизин; Анабазин- таблетки, пленки, жевательная резинка, содержащиеалкалоид растения Anabasis aphilla; «Лобесил» таблетки, содержащие 0.002мг алкалоида лобелина. Побочные эффекты: тошнота, рвота, слабость, повышение АД, раздражительность. Противопоказания : язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, органические заболевания сердечно- сосудистой системы, лечение должно производится под наблюдением врача.

М, Н-холиномиметики прямого действия.

Карбохолин, Ацетилхолин . Для применения в медицинской практике и для выпускается синтетический Ацетилхолин-хлорид 0.1, 0.2 порошка во флаконах по 5 мл. Разводят водой для инъекций и вводят в/м, п/к,. Как лекарство применяется редко, при приеме внутрь быстро разрушается (гидролизуется), при парентеральном введении действует быстро, но не долго, плохо проникает через ГЭБ, не оказывает центрального действия. Применяют как сосудорасширяющее при спазмах периферических сосудах и артерий сетчатки глаз, редко при атонии кишечника и мочевого пузыря, для рентгенологических исследований пищевода. В/в не вводят, он может вызвать резкое падение АД и остановку сердца. Противопоказания: бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, эпилепсия.При передозировке наблюдается: резкое понижение АД, брадикардия, профузный пот, миоз(сужение зрачка), усиление перистальтики кишечника и др. В таких случаях вводят 1 мл п/к или в/в 0.1% раствора атропина.

Карбохолин порошок для изготовления 0.5-1% глазных капель ex tempore при глаукоме. Миостат- 0.01% раствор, применяется для сужения зрачка при глазных операциях, вводят в переднюю камеру глаза. Б олее активен и более продолжительного действия, чем Ацетилхолин. Не разрушается при приеме внутрь, поэтому выпускался в таблетках и растворах для инъекций, которые в настоящее время исключены из Государственного реестра. Сильнее, чем Ацетилхолин повышает тонус мочевого пузыря и кишечника, при местном применении в виде глазных капель снижает в/глазное давление при глаукоме.

Противопоказания и побочные эффекты как у Ацетилхолина.

М, Н-холиномиметики непрямого действия или Антихолинэстеразные средства. Ингибируют истинную и ложную холинэстеразу – фермент, разрушающий Ацетилхолин, в результате чего медиатор накапливается в холинергическом синапсе, его действие усиливается и продлевается. При этом одновременно возбуждаются и М- и Н-холинорецепторы. Кроме того сами антихолинэстеразные средства, помимо разрушения фермента, возбуждают холинорецепторы, причем большинство препаратов в большей степени возбуждают М-холинорецепторы, поэтому наблюдается урежение ЧСС, повышение тонуса бронхов, миоз (сужение) зрачков, саливация-усиление секреции слюнных, потовых, бронхиальных, желудочных желез, повышение тонуса и перистальтики кишечника, мочевого пузыря и желчевыводящих путей. Меньшее число препаратов в большей степени проявляют Н-холиномиметические эффекты: возбуждение ЦНС, сужение сосудов и повышение АД.

Антихолинэстеразные обратимого действия. Связывают холинэстеразу на несколько часов, после чего она полностью восстанавливается и влияния Ацетилхолина снижается. Они чаще применяются в медицинской практике:

Физостигмин и Галантамин хорошо проникают через ГЭБ, поэтому их назначают при поражениях (торможении) деятельности ЦНС, после перенесенных травм, инсультов, полиомиелита.

Физостигмин алкалоидкалабарских бобов- семян западноафриканского растения Physostigma venenosum. Ф.в.: порошок для приготовленияглазных капель 0.25%-1% раствор, при глаукоме снижает в/глазное давление,когда пилокарпин не эффективен. Для лечения б. Альцгеймера(нарушение предметной памяти), при прогрессирующем слабоумии, применяют в комплексе с ноотропными средствами.

Галантамин алкалоид клубней подснежника Воронова Calanthus Woronoviи в других видах подснежника. Форма выпуска: 0.1%, 0.25%, 0.5% и 1 % растворы в ампулах по 1 мл, п/к , при остаточных явлениях после полиомиелита, инсульта, травм ЦНС, для ускорения и облегчения холинергической передачи в перифокальных зонах стойкого торможения.

Прозерин, Оксазил, Пиридостигмин, Дистигмин напротив, не проникают через ГЭБ, их применяют при послеоперационных атониях кишечника и желудка. Прозерин синтетическое вещество, таблетки по 0.015, глазные капли 0.5%, 0.05% раствор в ампулах., п/к. Внутрь принимают по таблетке 2-3 раза в день. При атонии кишечника и мочевого пузыря, для повышения мышечного тонуса(декураризации) после миорелаксации тубокурарином в анестезиологии; миастении, параличах поперечно- полосатой мускулатуры. «Убретид» Дистигмин, препарат более длительного действия, применяют аналогично, 0. 05%раствор в ампулах по 1 мл, в/м, таблетки 0.5 мг внутрь 1 раз в сутки или 1 раз в 2-3 дня. Общее возбуждение и М- и Н-холинорецепторов вызывает много побочных эффектов, поэтому антихолинэстеразные комбинируют с М-холиноблокаторами (Атропином), в тщательно подобранных дозах, что бы исключить М-холиномиметические эффекты. Противопоказания: бронхиальная астма, органические заболевания сердца, блокады в проводящей системе.

Антихолинэстеразные необратимого действия.

Необратимо блокируют холинэстеразу, исключая холинергический контроль за функциями организма. Не используются в медицине. За исключением препарата «Армин», глазные капли, 0.01% раствор для лечения глаукомы.

ФОС(фосфоро-органические) хлорофос, дихлофос-это высокоэффективные бытовые инсектициды. ФОВ (фосфороорганические отравляющие вещества), средства химического нападения Табун, Зарин , в настоящее время их разработка и использование запрещено Международной Конвенцией.

Картина отравления ФОС (антихолинэстеразными необратимого действия) : миоз, саливация желез, затруднение дыхания до бронхоспазма, торможение ЦНС сменяется судорожными приступами, гипотония, спастические сокращения ЖКТ, рвота, понос, боли в животе, смерть наступает от острого нарушения дыхания. Первая помощь : введение М-холиноблокаторов, например, раствора Атропина сульфата п/к, или реактиваторов холинэстеразы «Дипироксим», «Изонитрозин».
Контрольные вопросы для закрепления:
1.Каким путем были выделены М- и Н-холинорецепторы?

2.Какие симптомы возникают при отравлении мухомором? Какие при этом оказывают меры помощи?

3.Какие симптомы возникают при отравлении хлорофосом? Какие при этом оказывают меры помощи?

4. В каких растениях содержатся вещества холиномиметического действия?

5.В каких комбинированных препаратах применяется Пилокарпина гидрохлорид?

6.Почему растворы Лобелина и Цититона можно вводить в организм только внутривенно?
Рекомендуемая литература:
Обязательная:

1.В.М.Виноградов, Е.Б. Каткова, Е.А. Мухин «Фармакология с рецептурой», учебник для фармацевтических училищ и колледжей/ под редакцией В.М. Виноградова-4 изд.испр.- СПб.: Спец. Лит., 2008-864с.:ил.
Дополнительная:

1. М.Д. Гаевый, П.А. Галенко - Ярошевский, В.И. Петров, Л.М. Гаевая «Фармакология с рецептурой»: Учебник. – Ростов н/Д: издательский центр «МарТ», 2008 – 480с.

2.М.Д. Машковский «Лекарственные средства» - 16 изд., перераб.. испр. И доп.-М.:Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.- 1216 с.

3. Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2008г.- 1520с.

4.Атлас лекарственных средств. – М.: СИА Интернейшнл ЛТД. ТФ МИР:Изд-во Эксмо, 2008. – 992 с., ил.

5. Н.И. Федюкович Справочник по лекарственным препаратам: в 2 ч. Ч. П.. – Мн.: Интерпрессервис; Книжный Дом, 2008 – 544 с.

6.Д.А.Харкевич Фармакология с общей рецептурой: Учебник для медицинских училищ и колледжей. – М,: ГЭОТАР – МЕД,2008, - 408 с., ил.
Электронные ресурсы:

1.Электронная библиотека по дисциплине. Лекция по теме «Холиномиметики».

Фармакологическая характеристика
(что нужно знать о лекарственном средстве на экзамене)
А. Общая характеристика:
1. Наименование:
МНН (INN, generic name) – Неостигмин
Торговое (brand name) - Прозерин
2. Место в фармакологической (АТС) классификации:
Разряд (А, anatomy) - средство, действующие на периферическую нервную систему,
антихолинэстеразное средство
Класс (Т, therapy) - препараты для лечения заболеваний нервной системы.
Группа (С, сhemistry) - четвертичное аммониевое основание
Б. Фармакологические свойства:
1. Фармакодинамика (эффекты, механизм главного и побочных действий).
2. Фармакокинетика (всасывание, распределение, метаболизм, выведение).
3. Показания к применению (названия заболеваний, состояний, или цели
применения),
4. Побочные эффекты и противопоказания.
5. Взаимодействие с другими ЛС и пищей.
6. Лабораторные критерии оценки эффективности и безопасности применения.
Изменения со стороны лабораторных показателей под влиянием препаратов
данной группы.
С. Формы выпуска и дозы

Источники информации
1. Лекции
2. Учебник
3. Интернет: rlsnet.ru
4. Справочники:
«Справочник
М.Д.Машковского»,
«РЛС»

План лекции:

*
*
Периферическая нервная система.
Холинергический синапс.
Характеристика: классификация, механизмы,
эффекты, применение, индивидуальные
особенности.
М-холиномиметики
N - холиномиметики
МN -холиномиметики

Периферическая нервная система

Холинергический синапс

ХР
Локализация
М1
М5
ЦНС: кора, продолговатый
мозг, нейрогипофиз,
вегетативные
ганглии,
Когнитивные функции
Тоническая активность скелетных мышц (моторика)
энтерохромаффиноподобн
ые клетки желудка.
Выделение гистамина, → секрецию HCl париетальными
клетками желудка
сердце
↓ ЧСС; угнетение АВ проводимости;
↓сократительной активности предсердий
пресинаптические
(через Gi тормозят выброс АХ).
М2
гладкие мышцы,
М3
Экзокринные железы.
М3
М4
вне
эндотелий сосудов.
в стенке легочных альвеол,

тонуса (за исключением сфинктеров) и моторики →
вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм,
спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение
мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника,
расслабляют сфинктеры
слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой,
бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого
желудочного сока
Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), →
расслабление гладких мышц сосудов, ↓ АД (кратковременная
гипотензия),
имеют малое функциональное значение

Типы и локализация холинорецепторов

ХР
Локализация
Эффекты, вызываемые стимуляцией
ЦНС: кора,
продолговатый мозг,
нейрогипофиз.
Когнитивные функции
Тоническая активность скелетных мышц
(моторика)
Nн
Вегетативные ганглии
проведение импульсов с
преганглионарных волокон на
постганглионарные → деполяризация и
возбуждение ганглионарных нейронов;
Nн
Мозговой слой
надпочечников.
секреция адреналина и норадреналина
Nн
Каротидные клубочки
рефлекторное возбуждение
дыхательного (ДЦ) и
сосудодвигательного (СДЦ) центров
Nн
пресинаптические
Nм
Скелетные мышцы
Nн
высвобождение ацетилхолина
сокращение

Механизмы сопряжения

* M1, M3, M5 активируют
фосфолипазу С (Фл-C) →
высвобождению вторичных
мессенджеров - инозитол
3-фосфата (ИФ3) и ДАГ;
* M2, M4 подавляют
активность АЦ-азы → ↓
внутриклеточного уровня
цАМФ → активация Кканалов.
Механизмы сопряжения

10. Механизмы сопряжения

Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина
двумя α-субъединицами N-ХР концевой пластинки скелетной мышцы
→приводит к открыванию канала → В течение миллисекунд
проницаемость для Na\ К+и Са2+ (через 1 канал мембраны скелет
мышцы проходит 5-107 Na+/ сек) → ионы Na+ проникают внутрь
клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны.
Механизмы
сопряжения

11. Ацетилхолин-хлорид

Синтезирован в 1867 г. А. Бейером.
* Оказывает дозозависимый эффект: от стимуляции М-ХР до
стимуляции М и N-ХР.
0,1-0,5мкг/кг воздействует на М-ХР и вызывает эффекты
возбуждения парасимпатической системы;
2-5мкг/кг воздействует на М- и Н-ХР, при этом Нхолиномиметическое действие соответствует эффектам
симпатической системы.
*
*
Быстро разрушается холинэстеразами.
Используют в экспериментальной фармакологии.
Ацетилхолин-хлорид

12. Холиномиметики:

Прямого д-я
Холиномиметики:
М-хм:
М,N-хм: Карбахол
Пилокарпин
Ацеклидин
(Карбахолин)
ацетилхолин
Непрямого д-я
N-хм:
анабазин (гамибазин),
лобелин (лобесил),
цитизин (цититон, табекс)
никотин (Никоретте).
АХЭ третичные ЛС:
АХЭ четвертичные ЛС:
Физостигмин (Антихолинум, Эзерин)
Ривастигмин (Экселон).
Донепезил (Арисепт).
Ипидакрин (Нейромидин).
Галантамина гидробромид (Реминил,
Нивалин)
Эдрофоний (тензилон)
Неостигмин (Прозерин)
Амбеноний (Оксазил)
Пиридостигмин (Калимин)
Дистигмин (Убретид)
АХЭ, необратимые:
Фосфолина йодид (экотиопат)
Этилнитрофенилэтилфосфонат (армин)
Холина альфосцерат (глиатилин, церепро)
аминопиридин (пимадин)

13. М-холиномиметики

Пилокарпин
Ацеклидин
Amanita muscaria (мухомор)
содержит мускарин (не
проникает в ЦНС) и
третичные амины:
иботеновую кислоту и
мусцимол, которые
действуют на ЦНС

14. М-хм. Местное действие:

1.Вызывают сокращение циркулярной мышцы
*. сужение зрачка (миоз - от греческого -
myosis - закрывание);
*. угол передней камеры глаза
(оттягивается корень радужки),
проницаемость трабекулярной зоны →
улучшает отток водянистой влаги из глаза
и ↓ внутриглазное давление.
2.
вызывают сокращение ресничной
(цилиарной) мышц (спазм аккомодации)
→ расслабляет циннову связку и кривизну
хрусталика → хрусталик становится более
выпуклым, а глаз устанавливается на
ближнюю точку видения (вдаль видит плохо
– искусственная близорукость).

15.

ПОКАЗАНИЯ:
* Купирование глаукоматозного криза. Инстилляция в конъюнктивальный
мешок 1% раствора: в 1-й час - каждые 15 минут, во 2-й час - 2
раза, затем - 1 раз через 4 часа. → снижение внутриглазного
давления на 25-26%. Начало эффекта - через 30-40 мин, достигает
максимума через 1.5-2 ч и продолжается в течение 4-14 ч.
* Курсовое лечение глаукомы. Вводят по 1–2 капли 1 % раствора 3 раза в
день, Системы с длительным высвобождением пилокарпина
обеспечивают контроль внутриглазного давления в течение 1 сут,
* Аккомодационное косоглазие
НЭ:
возможно фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый
миоз,
задние синехии (сращения радужки с хрусталиком),
повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияние),
науршается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела
(затруднена работа при плохом освещении)

16. Ацеклидин (Aceclidinum)

Показания:
* послеоперационная атония ЖКТ и мочевого пузыря, пониженный
тонус матки и кровотечения в послеродовом периоде;
* в офтальмологии – для понижения внутриглазного давления при
глаукоме.
Побочные действия: слюнотечение, потливость, понос.
Противопоказания: стенокардия, атеросклероз, бронхиальная
астма, эпилепсия, гиперкинезы, беременность, желудочные
кровотечения.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,2 % раствора N. 10, мазь 3–5 % в
тубах по 20 г.
Способ применения: вводят п/к 1–2 мл 0,2 % раствора. ВРД – 0,004,
ВСД – 0,012. В офтальмологии применяют 3–5 % глазную мазь.
Ацеклидин (Aceclidinum)

17. ОТРАВЛЕНИЯ МУХОМОРОМ

Признаки отравления:
* тошнота, рвота, боли в животе, понос,
* повышенное потоотделение, слюнотечение,
* одышка, цианоз, сужение зрачков, бред,
* галлюцинации, паническая реакция, беспричинный смех, неадекватная
реакция на окружающее,
* судороги, потеря сознания.
Неотложная помощь при отравлении мухомором:
* Промывание желудка до чистой воды
* назначение солевых слабительных (25 - 30 г магния или натрия сульфата
в 2 - 3 стаканах воды) и активированный уголь 1г/кг.
* Конкурентный антагонист – внутривенное введение 0,1 % р-ра атропина
сульфата – по 2 мл каждые 10 мин (до появления сухости во рту и
расширения зрачков)
* Психомоторное возбуждение устраняется назначением → 2,5% раствора
аминазина (1 – 2 мл в 20 мл 40% раствора глюкозы внутривенно) влажное
обертывание, холод на голову, оксигенотерапия.

18. N-холиномиметики (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)

возбуждают N-ХР синокаротидного
клубочка → регулируют
функционирование Na/К-насоса.
Остановка насоса при гипоксии сопровождается
деполяризацией и освобождением Ах →
возбуждая N-ХР на окончаниях каротидного
нерва, создает поток импульсов для
рефлекторной стимуляции дыхательного центра
(по нерву Геринга) →частота и глубина
дыхательных движений.

19. никотин

Типичным представителем,
возбуждающим как
периферические N-ХР так и
N-ХР ЦНС, является никотин.
Действие никотина
двухфазно:
малые дозы возбуждают,
«Никоретте» (содержит
никотин).
большие угнетают N-ХР.
Никотин очень токсичен,
поэтому в медицинской
практике не применяется, а
используется только лобелин
и цититон.
никотин

20. Никотин

Выделен в 1928 г. из табака
(завезен в Европу в XVI в.).
Химическая формула описана в
1843 г.
Впервые синтезирован в 1893 г.
2-х фазное действие:
возбуждение (I фаза) N-ХР
сменяется угнетением
(блокадой) N-ХР (II фаза).
Никотин
Симптомы острого отравления
никотином
*
*
*
*
*
*
слюнотечение, тошнота, рвота,
↓ дыхания, побледнение кожных
покровов,
учащение пульса, АД
общая слабость, головокружение,
головная боль, шум в голове и ушах.
нарушается сознание, возможны
даже судороги и припадки типа
эпилептических.
Вслед за возбуждением наступает
состояние резкой заторможенности,
сопровождающееся расширением
зрачков, падением пульса,
прекращением сердечной
Неотложная помощь при
отравлении
При нарушении дыхания длительное искусственное
дыхание; при остановке сердца внутрисердечное введение
адреналина (0,5-1 мл 0,1%
раствора).
При возбуждении успокаивающие средства
(препараты валерианы,
бромиды).
При судорогах - внутримышечно
гексенал (10 мл 10% раствора)
или барбамил (5-10 мл 5
раствора)

21. хроническое отравление

Длительное употребление табака ведет к
множеству заболеваний:
*хронический бронхит,
* АД, ускорению пульса, повреждениям
стенок кровеносных сосудов → болям в груди,
инфаркту миокарда,.
*может развиться рак губ, слюнных желез,
гортани, пищевода, легких и других органов.
*У мужчин уменьшает подвижность
сперматозоидов. У женщин при беременности
может привести к повреждениям плода.
*разрушаются и желтеют зубы, развивается
хронический гастрит и язвенная болезнь
желудка, остеопороз, стареет кожа.
*психическая зависимость → при попытке
отказаться от курения → дискомфорт,
напряжение, невозможность сосредоточиться,
снижается интеллектуальная и физическая
работоспособность, нарушения памяти и сна,
беспокойство, раздражительность, возможна
неконтролируемая агрессивность и
параноидальный психоз.
ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ОТРАВЛЕНИИ
* конъюнктивит, потеря чувствительности
роговицы,
* атрофические изменения слизистых
верхних дыхательных путей и десен,
изъязвления,
* повышенная потливость, дрожание,
Пищеварительная система
* слюнотечение, желудочная гиперсекреция
и другие вегетативные расстройства,
похудание.
Сердечно-сосудистая система
* Сужение сосудов кожи, внутренних
органов, АД.
* работы сердца и потребности миокарда
в кислороде. Возможны аритмии.
* адгезивной способности тромбоцитов.
вегетососудистые нарушения –
* приступы мигрени,
* коронароспазм (так называемая «табачная
грудная жаба»)
хроническое отравление

22. Н-холиномиметики

Н-холиномиметики
Показания:
ослабление или рефлекторная остановка дыхания (отравление
угарным газом), асфиксия новорожденных.
шок, коллапс (Лобелин, возбуждая центр вагуса в продолговатом
мозге →↓ ЧСС и АД. Позже АД поднимается из-за стимуляции
симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.
Цитизин обладает только прессорным влиянием)
для отвыкания от курения
Побочные действия:
возбуждение рвотного центра (тошнота, рвота),
замедление сердечного ритма, остановка сердца,
угнетение дыхания,
судороги.
Противопоказания:
тяжелые поражения ССС
остановка дыхания при истощении дыхательного центра

23. М-, Н-холиномиметики

М-, Нхолиномиметики
Ацетилхолин
Карбахол (Карбахолин)
0,5-1 % растворы карбахолина - в глазных каплях для
лечения глаукомы
Внутрь и в инъекциях препарат никогда не
используется в результате значительной токсичности!

24. АХЭ средства

25. АХЭ средства

26. Эффекты воздействия АХЭ средств на органы, имеющие М-холинорецепторы

Периферические эффекты:
* миоз
* тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ,
* тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и
сократительную активность мочеточников.
* секреторную активность желез внешней секреции (слюнных,
бронхиальных, кишечника, потовых
* ↓ ЧСС и обладают тенденцией к ↓АД
*
передозировании препаратов из группы М-холиноблокаторов
Центральные:
* Улучшение когнитивных функций - замедлить формирование амилоидных
бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни
Альцгеймера.
*Улучшают нервно-мышечную передачу: остаточные явления после
полиомиелита, параличей, невритов, травм

27. карбофос, хлорофос, метафос, тиофос Отравляющие вещества: Зарин, Зоман, Табун, Фосфорилтиохолины

28. Признаки отравления АХЭ веществами

Мускариновые
Эффекты
1) спазм зрачка (миоз);
2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы,
боли в животе, диарея, рвота,
тошнота);
3) тяжелый спазм бронхов, удушье;
4) гиперсекреция всех желез
(слюнотечение, отек легких булькание, хрипы, чувство
стеснения за грудиной, одышка);
5) обильным потоотделением → кожа
мокрая, холодная, липкая.
6) Со стороны сердца может
отмечаться как тахикардия, так и
(чаще) брадикардия.
Никотиновые эффекты
Проявляются
*
*
*
гиперкинезами,
подергиваниями мышечных
волокон, сокращениями
отдельных групп мышц→
развитием клонических и
тонических судорог,
общей слабостью
психическими
нарушениями
Смерть наступает в результате недостаточности
дыхания, бронхоспазма и отека легких

29. Лечение отравлений ФОС

*
удалить ФОС с кожных покровов и слизистых → смыть 3-5% раствором
НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом.
* При попадании веществ внутрь, необходимо промывание желудка
* Если ФОС попало в кровь → выведение с мочой (форсированный
диурез) + ГЕМОСОРБЦИЯ (искусственная почка)
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ:
* перевозбуждение М-холинорецепторов → использование высоких доз Мхолиноблокаторов: вводят в/в повторно, по 2-4 мл 0,1 % раствора, с
интервалом 5-10 мин. Критериями достаточности дозы атропина сульфата
является появление тахикардии, расширения зрачков, сухости во рту
* Специфические противоядия - реактиваторы ацетилхолинэстеразы:
дипироксим (Средняя доза составляет 3-4 мл 15 % р-ра), алоксим,
изонитрозин
взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с
ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент.
действие реактиваторов холинэстеразы развивается недостаточно
быстро → применение реактиваторов АХЭ совместно с Мхолиноблокаторами.

Н-холиномиметические средства. Применение никотиномиметиков для борьбы с табакокурением.
Локализация Нн-холинорецепторов и фармакологические эффекты при их стимуляции.
Локализация: нейрональные ганглии АНС, мозговое вещество надпочечников, нейроны ЦНС
Фармакологические эффекты при их стимуляции:
1) возбуждение нейрональных ганглиев АНС (симпатических сильнее, чем парасимпатических)
2) ССС: тахикардия, вазоспазм, гипертензия
3) ЖКТ, МПС: преобладание парасимпатических эффектов (рвота, диарея, частое мочеиспускание)

5) ЦНС: психостимуляция (при низких дозах агонистов), рвота, тремор, судороги, кома (при высоких дозах агонистов)
препараты из группы Н-холиномиметиков.
Никотин, цитизин, анабазина гидрохлорид
Классификация Нн-холиноблокаторов. Указать место их действия на схеме ПНС.
а) короткого действия – трепирия иодид (гигроний);
б) средней продолжительности действия - гексаметоний бензосульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин);
в) длительного действия – пемпидин (пирилен).
Место действия на схеме ПНС: ганглии АНС, мозговое вещество надпочечников, ЦНС.
механизмы действия и фармакологические эффекты Н-холиномиметиков.
Механизм действия: возбуждение Н-Хр. Начальное действие – стимуляция Н-Хр, продолжительное действие – деполяризационный блок.
Фармакологические эффекты Н-холиномиметиков:
1) стимуляция автономных ганглиев (симпатических сильнее, чем парасимпатических)
2) сердечно-сосудистая система:
- тахикардия
- периферический и коронарный вазоспазм
- гипертензия
3) ЖКТ, мочевыделительная система: угнетение активности
4) хемокаротидная зона: стимуляция дыхания
5) ЦНС: низкие дозы: психостимуляция, высокие дозы – рвота, тремор, судороги, кома.
побочные эффекты Н-холиномиметиков.
1) тошнота, рвота, головокружение, головная боль
2) диарея, гиперсаливация
3) тахикардия, повышение АД, оддышка, переходящая в угнетение дыхание
4) мидриаз, сменяющийся миозом
5) мышечные судороги
6) расстройства зрения, слуха
основные показания и противопоказания к применению Н-холиномиметиков.
Показания:
ü облегчение отвыкания от курения
ü рефлекторная остановка дыхания (при операциях, травмах и т.д.)
ü шоковые и коллаптоидные состояния (прессорный эффект), угнетение дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями.
Противопоказания:
ü атеросклероз
ü выраженном повышение артериального давления
ü эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, кровотечения из крупных сосудов
ü отек легких
ü беременность.
ЛОБЕЛИН (Lobelinum).
Алкалоид, содержащийся в растении Lоbelia inflata, сем. колокольчиковых (Campanulaceae).
Рацемат лобелина получают синтетическим путем.
В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum) . l-1-Метил-2-бензоилметил-6-(2-окси-2-фенилэтил)-пиперидина гидрохлорид.
Синонимы: Antisol, Atmulatin, Bantron, Lоbatox, Lobelinum hydrochloricum, Lobeton, Lobidan и др.
Лобелин является веществом, оказывающим специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидные клубочки (см. также Ганглиоблокирующие препараты).
Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и других центров продолговатого мозга. В связи с возбуждением дыхания лобелин был предложен в качестве аналептического средства для применения при рефлекторных остановках дыхания (главным образом при вдыхании раздражающих веществ, отравлениях окисью углерода и др.).
В связи с одновременным возбуждением блуждающего нерва лобелин вызывает замедление сердцебиений и понижение артериального давления. Позже артериальное давление может несколько повыситься, что зависит от сужения сосудов, обусловленного возбуждающим действием лобелина на симпатические ганглии и надпочечники. В больших дозах лобелин возбуждает рвотный центр, вызывает глубокое угнетение дыхания, тонико-клонические судороги, остановку сердца.
В последнее время лобелин как стимулятор дыхания применяется крайне редко. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения дыхательного центра, введение лобелина не показано.
Применяют лобелин в виде инъекций внутривенно, реже внутримышечно.
Внутривенно лобелин вводят медленно (1 мл в течение 1 - 2 мин). При быстром введении иногда наступает временная остановка дыхания (апноэ) и развиваются побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, нарушение проводимости).
Лобелин противопоказан при резких органических заболеваниях сердечнососудистой системы.
Лобелин и другие сходные с ним по действию <<ганглионарные>> вещества (цитизин, анабазин) нашли в последние годы применение в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения. Таблетки, содержащие лобелин, выпускаются для этой цели под названием <<Лобесил>> (Tabulttae "Lobesilum").
Таблетки покрыты оболочкой (ацетилфталилцеллюлозой), обеспечивающей прохождение препарата в неизмененном виде через желудок и быстрое его высвобождение в кишечнике.
Применение таблеток <<Лобесил>>, так же как и таблеток и других лекарственных средств, содержащих цитизин и анабазина гидрохлорид, уменьшает стремление к курению и облегчает тягостные для курильщиков явления, связанные с прекращением курения.
Механизм действия этих средств связан, по-видимому, с конкурентными взаимоотношениями в области тех же рецепторов и биохимических субстратов, с которыми в организме взаимодействует никотин, который также является <<ганглионарным>> средством.
Отвыкание от курения требует не только применения таблеток <<Лобесил>>, но и одновременно твердого решения курильщика прекратить курение.
После прекращения курения принимают по 1 таблетке 4 - 5 раз в день в течение 7 - 10 дней. В последующем можно при необходимости продолжить прием таблеток в течение 2 - 4 нед с постепенным уменьшением частоты приема. При рецидивах курс лечения можно повторить.
Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, резких органических изменениях в сердечно-сосудистой системе. Лечение должно производиться под наблюдением врача. При передозировке возможны побочные явления: слабость, раздражительность, головокружение, тошнота, рвота.
ЦИТИЗИН (Cytisinum).
Цитизин является алкалоидом, содержащимся в семенах растения ракитника (Cytisus laburnum L.) и термопсиса ланцетолистного (Thermopsis lanceolata, R. Br.), оба из семейства бобовых (Leguminosae).
Относится к веществам <<ганглионарного>> действия и в связи с возбуждающим влиянием на дыхание рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0, 15 % водного раствора под названием <<Цититон>> (Cytitonum).
В последние годы цитизином стали также пользоваться как средством для отвыкания от курения (см. таблетки <<Лобесил>>) .
Цитизин оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки.
Характерным для действия цитизина (так же как лобелина) является возбуждение дыхания, связанное с рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических узлов и надпочечников приводит к повышению артериального давления.
Действие цититона (раствора цитизина) на дыхание носит кратковременный <<толчкообразный>> характер, однако в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания, применение цититона может привести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения.
Ранее цититон широко применяли при отравлениях (морфином, барбитуратами, окисью углерода и др.). В связи с появлением специфических антагонистов опиатов (налоксон и др.) и барбитуратов (бемегрид) и кратковременностью действия, цититон и лобелин в настоящее время имеют ограниченное применение. Тем не менее при рефлекторных остановках дыхания (при операциях, травмах и т.д.) цититон может быть использован как дыхательный аналептик; в связи с прессорным эффектом (что отличает его от лобелина) цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях, при угнетении дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями и др.
Вводят цититон в вену или внутримышечно. Наиболее эффективно внутривенное введение. При наличии показаний инъекцию цититона можно повторить через 15 - 30 мин.
Цититон ранее использовался также для определения скорости кровотока. Метод заключается в установлении времени, которое проходит с момента введения в локтевую вену цититона до появления первого глубокого вдоха. Определение более демонстративно, чем при введении лобелина, так как возбуждение дыхания выражено отчетливее и изменение дыхания легко зарегистрировать. Обычно вводят для этой цели 0, 7 - 1 мл цититона (0, 015 мл на 1 кг массы тела больного).
Цититон противопоказан (из-за его способности повышать артериальное давление) при выраженном атеросклерозе и гипертензии, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин (0, 0015 г = 1, 5 мг) входит в состав таблеток <<Табекс>> (Tabex, Болгария), применяемых для облегчения отвыкания от курения. Механизм действия препарата аналогичен механизму действия лобелина и анабазина.
Применение таблеток <<Табекс>> должно производиться по назначению и под наблюдением врача. При передозировке возможны тошнота, рвота, расширение зрачков, учащение пульса, что требует прекращения приема препарата.
Выпускаются также пленки с цитизином (Membranulae cum Cytisino). Полимерные пластинки овальной формы с притупленными краями, белые или с желтоватым оттенком (9 Х 4, 5 Х 0, 5 мм), содержат на 0, 0015 г цитизина. Пленку наклеивают на десну или слизистую оболочку защечной области ежедневно в первые 3 - 5 дней по 4 - 8 раз.
При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5-го по 8-й день по 1 пленке 3 раза в день, с 9-го по 12-й день по 1 пленке 2 раза в день, с 13-го по 15-й день по 1 пленке 1 раз в день. С первого дня лечения следует прекратить курить или резко уменьшить частоту курения.
В первые дни применения пленки с цитизином возможны неприятные вкусовые ощущения, тошнота, легкая головная боль, головокружение, небольшое повышение артериального давлення. В этих случаях следует прекратить прием препарата.
Применение пленок с цитизином противопоказано при кровотечении, выраженной гипертензии, далеко зашедших стадиях атеросклероза.
АНАБАЗИНА ГИДРОХЛОРИД (Аnabasinum hydrochloridum).
Анабазин является алкалоидом, содержащимся в растении Anabasis aphylla L. (ежовник безлистный), сем. маревых (Chenopodiaсeae).
Химически является 3-(пиперидил-2) пиридином.
По фармакологическим свойствам близок к никотину, цитизину и лобелину.
В малых дозах анабазина гидрохлорид предложен в качестве средства, облегчающего отвыкание от курения.
Для этой цели препарат выпускается в виде таблеток, пленок и жевательной резинки <<Гамибазин>> .
Применяют таблетки с анабазина гидрохлоридом внутрь или под язык ежедневно. С первого дня приема таблеток необходимо прекратить курение или резко уменьшить его частоту и полностью отказаться от курения не позднее 8 - 10-го дня от начала лечения.
Если влечение к курению в течение 8 - 10 дней не уменьшается, прием таблеток прекращают и предпринимают новую попытку лечения через 2 - 3 мес.
Таблетки противопоказаны при атеросклерозе, выраженном повышении артериального давления, кровотечениях.
В первые дни приема таблеток возможны тошнота, головная боль повышение артериального давления. Обычно эти явления проходят при уменьшении дозы. При необходимости прекращают прием таблеток.
Имеются указания, что применение анабазина (в виде таблеток внутрь или сублингвально) может вызывать токсикодермию.
Пленки с анабазина гидрохлоридом (Membranulae cum Anabasino hydrochloridi). Полимерные пластинки овальной формы белого (или с желтоватым оттенкам) цвета, размерами 9 Х 4, 5 Х 0, 5 мм, содержащие по 0, 0015 г (1, 5 мг) анабазина гидрохлорида. Они также предназначены для отвыкания от курения.
Пленку наклеивают на десну загубной части или слизистую оболочку защечной области ежедневно в первые 3 - 5 дней по 4 - 8 раз.
С первого дня лечения желательно прекратить курить или резко уменьшить частоту курения.
В первые дни применения пленки с анабазина гидрохлоридом возможны неприятные вкусовые ощущения, тошнота, легкая головная боль, головокружение, небольшое повышение артериального давления. В этих случаях следует прекратить применение препарата.
Гамибазин (Gamibasinum). Жевательная резинка (на основе специальной жевательной массы), содержащая 0, 003 г анабазина гидрохлорида.
Резинка прямоугольной или квадратной формы (22 Х 22 Х 8 мм, или 32 Х 22 Х 5 мм, или 70 Х 19 Х 1 мм) светло-серого или светло-желтого цвета с запахом пищевых ароматических веществ(с добавлением сахара, патоки, лимонной кислоты, ароматизатора и др.).
Является одной из лекарственных форм анабазина для отвыкания от курения. Применяют путем длительного жевания ежедневно вначале по 1 резинке (0, 003 г) 4 раза в день в течение 4 - 5 дней. При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5 - 6-го по 8-й день - по 1 резинке 3 раза в день; с 9-го по 12-й день - по 1 резинке 2 раза в день; в дальнейшем до 20-го дня - по 1 резинке 1 - 2 раза в день. В последующем возможно проведение повторных курсов.

Хотя в терапевтических целях никотин не используется, в экс­периментальной фармакологии он является эталоном при изучении н-холиномиметической активности веществ. Кроме того, знание фар­макологических свойств никотина важно в силу его высокой токсич­ности и наличия в табаке, к которому испытывает пристрастие боль­шая часть населения.
Никотин - алкалоид, содержащийся в листьях табака. Это - име­ющая щелочную реакцию бесцветная жидкость, которая на воздухе приобретает коричневую окраску и характерный запах табака. По химической структуре никотин является конденсатом пиридина и метилпирролидина. Его й- и /-изомеры обладают одинаковой актив­ностью.
Фармакологическое действие никотина неоднозначно, поскольку, помимо того что он возбуждает симпатические и парасимпатические ганглии, никотин действует двухфазно: в малых дозах стимулиру­ет, в больших - угнетает н-холинорецепторы, вызывая их стойкую деполяризацию. Поэтому ответ каждого органа является суммой различных, а зачастую и противоположных воздействий никоти­на на ту или иную функцию. Например, никотин может вызывать тахикардию вследствие стимуляции симпатических и угнетения парасимпатических ганглиев, равно как и брадикардию вследствие стимуляции парасимпатических и угнетения симпатических ганглиев. Воздействуя на рецепторы каротидного клубочка и центра продолго­ватого мозга, он урежает сердечный ритм и снижает АД, но в то же время, возбуждая н-холинорецепторы хромаффинной ткани надпо­чечников, высвобождает адреналин в кровь, что ведет к увеличению АД и тахикардии.
Периферические эффекты никотина обусловлены прежде все­го стимуляцией ганглиев и хромаффинной ткани мозгового слоя надпочечников. В вегетативных ганглиях наблюдается преходящая стимуляция, которая при увеличении дозы никотина сменяется их стойким угнетением. В хромаффинной ткани также наблюдается двухфазное действие никотина: малые дозы усиливают выброс адре­налина из хромаффинных клеток, большие дозы блокируют ответ мозгового вещества на раздражение чревного нерва.
Действие никотина на сердечно-сосудистую систему обусловлено стимуляцией симпатической нервной системы и хромаффинных кле­ток, и проявляется оно в тахикардии (вначале, вследствие стимуляции парасимпатических ганглиев, возможна преходящая брадикардия), повышении систолического и диастолического АД. В крови увеличи­вается содержание адреналина и норадреналина.

Возможно развитие желудочковых экстрасистол. Повышается сердечный выброс, усили­ваются работа сердца, коронарный кровоток и потребление сердцем кислорода. При склерозированных сосудах сердца коронарный крово­ток под воздействием никотина не увеличивается, что становится при­чиной ишемии миокарда при повышенной работе сердца. Вследствие активации адреналином гликолиза и липолиза никотин повышает уровень глюкозы и жирных кислот в крови, а также повышает агрега­цию тромбоцитов, увеличивая риск тромбообразования.
Действие никотина на ЖКТ определяется активацией парасимпа­тических ганглиев и проявляется в повышении его тонуса и моторики. Возможно развитие колик и диареи. Стимуляция парасимпатических ганглиев также проявляется в усилении желудочной секреции, что является фактором, способствующим образованию язв, так как секре­ция бикарбонатов никотином угнетается. Усиливается бронхиальная секреция. Стимуляция вегетативных ганглиев сменяется их ингиби­рованием при повышении дозы никотина.
Нервно-мышечная передача менее чувствительна к малым дозам никотина, однако при увеличении дозы также наблюдается двухфаз- ность его действия: первоначальная стимуляция н-холинорецепторов скелетных мышц сменяется их блокадой.
Никотин хорошо проникает через ГЭБ. В ЦНС никотин взаимо­действует преимущественно с рецепторами типа (а4) 2 (Р2) 3 , которые широко представлены в головном мозгу, главным образом в коре и гиппокампе. Считают, что эти рецепторы связаны с функцией узна­вания. Рецепторы расположены как на пост-, так и на пресинапти- ческой мембране, при активации их в обоих случаях возникает воз­буждение.
В целом никотин возбуждает ЦНС, вызывая тремор у человека и лабораторных животных, при увеличении дозы никотина тремор может смениться судорогами. Наблюдается активация никотином дыхания вследствие непосредственной стимуляции центров продолго­ватого мозга и возбуждения рецепторов синокаротидной зоны. Однако при введении никотина в больших дозах стимуляция ЦНС быстро сме­няется ее угнетением, что чревато параличом дыхательного центра. Угнетение дыхательного центра в сочетании с параличом дыхатель­ных мышц и является той причиной, по которой «капля никотина убивает лошадь».
Никотин обладает выраженным анальгезирующим действием, он также повышает продукцию антидиуретического гормона и возбуж­дает рвотный центр триггерной зоны.
У животных никотин ускоряет обучаемость.
Никотин угнетает спинальные рефлексы, вызывая релаксацию скелетных мышц. Это вызвано стимуляцией никотином ингибитор­ных клеток Реншоу в передних рогах спинного мозга.
При многократном введении малых доз никотина по многим фар­макологическим показателям развиваются толерантность, обуслов­ленная десенситизацией рецепторов, и зависимость. Десенситизация н-холинорецепторов в ЦНС имеет характерную особенность: постоян­ное введение никотина приводит к увеличению количества рецепторов. Этот эффект, противоположный действию многих агонистов, может отражать адаптацию органа к десенситизации рецепторов. Вероятнее всего, действие никотина на ЦНС отражает некий баланс между десен- ситизацией рецепторов (угнетение синапса) и увеличением их количе­ства (повышение активности синапса). Возможно, именно в силу этой особенности никотина у курящих реже развиваются такие патологии, связанные с нарушением н-холинергической регуляции в ЦНС, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Тетраметиламмоний и диметилфенилпиперазин отличают­ся от никотина тем, что не вызывают деполяризующего блока н-холинорецепторов.
Ниже приведены индивидуальные н-холиномиметики (МНН), ко­торые применяют в клинике.
Цитизин (Cytisine). Применяют в медицинской практике для возбуждения н-холинорецепторов синокаротидных клубочков при рефлекторной остановке дыхания, в том числе при операциях, трав­мах, инфекционных заболеваниях. Цитизин рефлекторно увеличи­вает тонус дыхательного и сосудодвигательного центров; кроме того, он непосредственно возбуждает дыхательный центр. Используется также для устранения никотиновой абстиненции в таблетках для отвыкания от курения.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)

Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение:

· ЦИТИЗИН - алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина, сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).

· ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД - алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное пиперидина.

Оба средства действуют кратковременно - в течение 2 - 5 мин. Их вводят в вену (без раствора глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом. Лобелин, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.

Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

Н-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.

Ганглиоблокаторы, их фармакологические свойства.

Ганглиоблокирующие средства блокируют симпатические и парасимпатические ганглии, а также н-холинорецепторы клеток мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка. Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следующими группами: 1. Бис-четвертичные аммониевые соединения 2. Третичные амины. По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам. К основным эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтическое значение, относятся следующие. В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды, снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях. Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. Блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии является причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы.

Курареподобные средства, их механизм действия и фармакологические свойства.

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния на нервно-мышечную передачу.

По химическому строению большинство курареподобных средств относятся к четвертичным аммониевым соединениям. Наиболее широко применяют следующие препараты: тубокурарина хлорид2, панкурония бромид, пипекурония бромид, атракурий, дитилин.

Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, они могут быть представлены следующими основными группами:

1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства- Тубокурарина хлорид, Панкурония бромид, Пипекурония бромид

2) Деполяризующие средства-Дитилин

Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина.

Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны.

Отдельные курареподобные средства характеризуются смешанным типом действия (могут сочетаться деполяризующие и антидеполяризующие свойства), к ним относится диоксоний.

Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия.

По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на 3 группы: короткого действия (5-10 мин) - дитилин; средней продолжительности (20-30 мин) - атракурий, векуроний; длительного действия (30-40 мин и более) - тубокурарин, пиперкуроний, панкуроний.

Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов.

Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.

Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. Это может быть причиной аритмий сердца.

Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.

На ЦНС большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений влияния не оказывают (плохо проникают через гематоэнцефалический барьер).

Курареподобные препараты плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.

Курареподобные препараты, вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.

Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление под их влиянием может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типично появление тахикардии (панкуроний). Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышается внутриглазное давление (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли.

Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.