Главная » Вывихи » Меногон - официальная* инструкция по применению. Применение мерионала и альтерпура в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Инструкция по применению Меногона: способ и дозировка

Меногон - официальная* инструкция по применению. Применение мерионала и альтерпура в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Инструкция по применению Меногона: способ и дозировка

Меногон: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Menogon

Код ATX: G03GA02

Действующее вещество: менотропины (menotropins)

Производитель: Ферринг ГмбХ (Германия)

Актуализация описания и фото: 26.10.2018

Меногон – фолликулостимулирующий препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Меногона – лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного (в/м) и подкожного (п/к) введения: лиофилизированная масса от почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета, в комплекте с растворителем в виде прозрачного бесцветного раствора (лиофилизат в ампулах из бесцветного стекла по 2 мл в комплекте с растворителем в ампулах из бесцветного стекла по 1 мл, в пластиковом поддоне 5 комплектов, в картонной коробке 1 или 2 поддона).

В 1 ампуле с лиофилизатом содержатся:

активные вещества: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) – 75 МЕ (международных единиц), лютеинизирующий гормон (ЛГ) – 75 МЕ;
вспомогательные компоненты: моногидрат лактозы, гидроксид натрия.

В 1 ампуле с растворителем (раствор натрия хлорида 0,9%) содержится NaCl, разведенная 10% хлористоводородная кислота, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активным веществом Меногона является чМГ (человеческий менопаузальный гонадотропин), который получают из мочи женщин в постменопаузе. В препарате содержатся вырабатываемые гипофизом человека в соотношении 1:1 ФСГ и ЛГ.

ЧМГ оказывает гормональное действие (стимулирует процесс созревания половых клеток и синтез половых гормонов) на яичники у женщин и на яички у мужчин.

ФСГ вызывает рост фолликулов в яичниках и положительно влияет на их развитие. Кроме того, ФСГ активирует синтез эстрадиола в гранулезных клетках фолликулярной оболочки посредством формирования ароматических производных андрогенов, которые образуются в процессе секреции под воздействием ЛГ из тека-клеток.

В яичках ФСН вызывает созревание сустентоцитов (клеток Сертоли), что большей частью влияет на деление клеток в извитых семенных канальцах и развитие сперматозоидов. Необходимая при этом высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов достигается посредством предшествующей терапии чХГ (человеческим хорионическим гонадотропином).

При пероральном применении чМГ не эффективен.

Фармакокинетика

C max (максимальная концентрация) ФСГ в плазме крови наступает через 6–48 часов после в/м и через 6–36 часов после п/к введения.

Биодоступность чМГ выше при п/к введении, чем при в/м. После в/м введения препарата в дозе 300 МЕ C max ФСГ составила 4,15 мМЕ/мл, T max (время достижения максимальной концентрации) – 18 часов; после п/к введения – соответственно 5,62 мМЕ/мл и 12 часов.

Выводится препарат преимущественно с мочой. Т 1/2 (период полувыведения) равен 56 часам при в/м введении и 51 часу при п/к введении.

Показания к применению

женщины: ановуляция (в том числе синдром поликистозных яичников); контролируемая гиперстимуляция яичников для индукции роста множественных фолликулов при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (например, экстракорпоральное оплодотворение/перенос эмбриона, внутрицитоплазматическое введение сперматозоидов);
мужчины: нарушение сперматогенеза, вызванное гипогонадотропным гипогонадизмом.

Противопоказания

Абсолютные:

беременность, период лактации;
рак матки, яичников, молочной железы;
вагинальные кровотечения неясного происхождения;
наличие кист и/или увеличение размеров яичников, не связанных с синдромом Штейна – Левенталя;
первичные нарушения функции яичников;
аномалии развития половых органов, несовместимые с нормальным течением беременности;
миома матки, несовместимая с беременностью;
рак предстательной железы;
рак яичек;
первичные нарушения функции яичек;
почечная и/или печеночная недостаточность;
возраст до 18 лет;
повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам лиофилизата/растворителя.

Относительные (применение Меногона требует осторожности):

наличие факторов риска возникновения тромбоэмболических осложнений (предрасположенность индивидуальная или семейная, тромбофилия, ожирение с индексом массы тела более 30 кг/м 2);
заболевания маточных труб в анамнезе.

При наличии в анамнезе у пациента гиперпролактинемии, болезней щитовидной железы и/или надпочечников, опухолей гипоталамо-гипофизарной области до начала терапии чМГ должно быть проведено соответствующее лечение.

Инструкция по применению Меногона: способ и дозировка

Меногон вводится в/м или п/к в виде раствора, который следует готовить непосредственно перед введением, растворив лиофилизат во входящем в комплект растворителе. Не рекомендуется разводить в 1 мл растворителя более 3 ампул с лиофилизатом.

Лечение чМГ следует проводить исключительно под контролем лечащего врача, имеющего соответствующую специализацию.

Поскольку яичники по-разному реагируют на введение гонадотропинов, в зависимости от этой реакции дозу препарата у женщин устанавливают индивидуально. Меногон применяют в монотерапии или в комбинации с антагонистами или агонистами гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ). Дозы и длительность терапии зависят от применяемой схемы лечения.

Описанные ниже дозы препарата одинаковы как для в/м, так и для п/к способа введения.

ановуляция (включая синдром поликистозных яичников): начинать лечение препаратом следует в течение первых 7 дней менструального цикла. Начальная доза составляет 75–150 МЕ/сутки и вводится первые 7 суток. Затем, исходя из результатов мониторинга ответа яичников на проводимую терапию на основании УЗИ (ультразвукового исследования) и определения плазменной концентрации эстрадиола, подбирают дальнейшую схему лечения. Повышать дозу следует не чаще одного раза в семь дней. Рекомендуемая повышающая доза – 37,5 МЕ (одно введение), в последствии каждое повышение не должно превышать 75 МЕ. Суточная максимальная доза должна быть не более 225 МЕ. Если в течение 4 недель лечения терапевтический эффект не достигается, введение препарата временно прекращают, затем начинают новый цикл терапии с более высокой дозы гонадотропинов. При получении адекватного ответа яичников на следующие сутки после последней инъекции Меногона для индукции овуляции вводят однократно 5000–10000 МЕ чХГ. В день введения чХГ и на следующий день пациентке рекомендуется иметь половые контакты, либо в качестве альтернативного варианта возможно проведение внутриматочной инсеминации. В течение не менее 2 недель после введения чХГ пациентка должна находиться под постоянным контролем. В случае чрезмерной реакции яичников на инъекции Меногона курс лечения необходимо прекратить и отменить введение чХГ. Женщине до наступления менструации следует использовать барьерные контрацептивы;
контролируемая гиперстимуляция яичников для индукции роста множественных фолликулов при проведении вспомогательных репродуктивных технологий: лечение Меногоном рекомендуется начинать через 2 недели от начала применения агонистов ГнРГ. Согласно протоколу применения антагонистов ГнРГ по принципу обратной связи лечение чМГ начинают на 2 или 3 сутки менструального цикла. Начальная доза составляет 150–225 МЕ/сутки и вводится в течение 5 и более суток. После мониторинга ответа яичников на основании результатов УЗИ и определения плазменной концентрации эстрадиола подбирают дальнейшую схему лечения. Повышающая доза должна быть не более 150 МЕ. Суточная максимальная доза не должна превышать 450 МЕ. Общая длительность терапии – не более 20 дней. При достижении адекватного ответа яичников после последней инъекции Меногона вводится однократно 10000 МЕ чХГ для индукции окончательного созревания фолликулов и выхода ооцита. После введения чХГ пациентка должна находиться под постоянным контролем в течение не менее 2 недель. При чрезмерной реакции яичников на инъекции Меногона курс терапии следует прекратить и отменить введение чХГ. Пациентке до наступления менструации рекомендуется использовать барьерные контрацептивы;
гипогонадотропный гипогонадизм: для стимуляции сперматогенеза у мужчин Меногон рекомендуется вводить в дозе 75–150 МЕ три раза в неделю совместно с инъекциями чХГ в дозе 1500 МЕ, если предшествующее лечение препаратами чХГ (инъекции по 1500–5000 МЕ чХГ 3 раза в неделю) на протяжении 4–6 месяцев привело к нормализации плазменной концентрации тестостерона. Терапию по этой схеме рекомендуется продолжать в течение 4 месяцев и более до улучшения сперматогенеза. При отсутствии терапевтического эффекта можно продолжить комбинированную терапию до получения положительного результата терапии. Исследования показали, что улучшение сперматогенеза наступает через 18 и более месяцев лечения.

Побочные действия

Побочные явления со стороны систем и органов и их частота в соответствии со специальной классификацией [очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не может быть оценена в связи с недостаточностью данных)]:

желудочно-кишечный тракт: часто – тошнота, рвота, боль в животе;
нервная система: часто – головная боль;
иммунная система: очень редко – реакции гиперчувствительности, образование антител;
кожа и подкожные ткани: часто – кожная сыпь;
половые органы и молочная железа: часто – СГЯ (синдром гиперстимуляции яичников)*, болезненность молочных желез, очень редко (у мужчин) – гинекомастия, акне, увеличение массы тела;
общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – реакции и боль в месте введения**, часто – гриппоподобные симптомы, нечасто – повышение температуры тела;
аллергические реакции: очень редко – анафилактический шок.

*при СГЯ отмечались случаи перекрута яичников и тромбоэмболических нарушений.

**по данным клинических исследований местной переносимости реакции в месте введения отмечались у 55–60% пациентов, но были оценены как серьезные примерно в 12% случаев. Реакции возникали в основном при п/к введении Меногона. При в/м инъекциях реакции в месте введения наблюдались приблизительно у 13% больных.

Риск самопроизвольного аборта при наступившей в результате терапии гонадотропинами беременности более высокий, чем при обычной беременности.

При усугублении указанных побочных эффектов или возникновении любых других нежелательных реакций необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Передозировка

При терапии Меногоном (после введения чХГ для индукции овуляции) может возникнуть СГЯ разной степени тяжести:

СГЯ I степени (легкий): сопровождается такими симптомами как незначительное (до 5–7 см) увеличение размеров яичников, повышение концентрации половых гормонов и боль в животе. Лечения не требуется. Следует проинформировать пациентку об осложнении и держать под тщательным наблюдением;
СГЯ II степени: сопровождается образованием кист яичников до 8–10 см, абдоминальными симптомами, тошнотой и/или рвотой. Необходима госпитализация и симптоматическая терапия, включающая в случае повышения уровня гемоглобина внутривенные инфузии растворов, поддерживающих объем циркулирующей крови (ОЦК);
СГЯ III степени: образуются кисты яичников размером более 10 см, возникают такие симптомы как асцит, увеличение и боль в животе, задержка натрия, гидроторакс, одышка, увеличение уровня содержания гемоглобина в крови, повышение вязкости крови, сопровождающееся процессом адгезии тромбоцитов с риском тромбоэмболии. Необходима обязательная госпитализация и симптоматическая терапия.

Особые указания

Следует избегать встряхивания приготовленного раствора. При появлении в растворе частиц или его помутнении использовать препарат нельзя.

Лечение Меногоном должно проводиться исключительно под наблюдением специалиста, имеющего опыт терапии бесплодия. Также использование гонадотропинов требует наличия соответствующего оборудования и участия квалифицированного медицинского персонала. В процессе лечения необходим регулярный контроль функционального состояния яичников (посредством УЗИ и определения концентрации эстрадиола в плазме крови).

Первую инъекцию препарата проводят под непосредственным наблюдением лечащего врача.

Некоторые особенности применения Меногона у женщин:

Относительно подготовки к лечению: перед началом терапии следует провести диагностику бесплодия у женщины и ее партнера и установить возможные противопоказания к беременности. Также рекомендуется провести обследование на наличие недостаточности коры надпочечников, гипотиреоза, опухолей гипоталамо-гипофизарной области, гиперпролактинемии и при необходимости назначить соответствующее лечение.
Относительно развития СГЯ: в случае возникновения СГЯ до введения чХГ не следует делать инъекцию чХГ и предупредить пациентку о необходимости воздержания от половых контактов или использования барьерных контрацептивов в течение не менее 4 дней. Так как СГЯ может быстро прогрессировать (от 24 часов до нескольких дней), необходимо наблюдать за больными после введения чХГ, по крайней мере, в течение двух недель. В случае наступления беременности СГЯ может носить более тяжелый и затяжной характер. Обычно СГЯ развивается после прекращения терапии гонадотропинами, достигая максимума в течение 7–10 дней. После начала менструации, как правило, СГЯ спонтанно проходит. При синдроме поликистозных яичников вероятность появления СГЯ повышается.
Относительно развития многоплодной беременности: при терапии менотропинами риск развития многоплодной беременности выше, чем при естественном зачатии. Для его минимизации необходимо проведение тщательного мониторинга реакции яичников. В случае использования вспомогательных репродуктивных технологий вероятность развития многоплодной беременности зависит от возраста пациентки, количества введенных эмбрионов и их качества. Следует предупредить пациентку о потенциальном риске многоплодной беременности до начала терапии.
Относительно осложнений беременности: риск самопроизвольных абортов и преждевременных родов выше у пациенток, прошедших лечение гонадотропинами, чем у здоровых женщин. У пациенток после терапии менотропинами вероятность возникновения эктопической беременности приблизительно в 2–3 раза выше, чем в общей популяции.
Относительно тромбоэмболических осложнений: во время или после терапии гонадотропинами пациентки с факторами риска (предрасположенность, ожирение, тромбофилия) имеют повышенный риск артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений. В таких случаях следует оценивать соотношение польза/риск. При этом нужно учитывать, что сама беременность также способствует повышению риска развития таких осложнений.
Относительно врожденных пороков развития: частота врожденных аномалий развития плода после использования вспомогательных репродуктивных технологий несколько выше, чем при естественном зачатии. Возможно это связано с многоплодной беременностью и индивидуальными особенностями родителей – характеристиками спермы, возрастом матери.

Применение Меногона у мужчин с высокой концентрацией ФСГ в крови нецелесообразно. Для определения эффективности лечения рекомендуется проводить анализ спермы спустя 4–6 месяцев от начала терапии.

Допинг-тесты могут показать положительные результаты при лечении Меногоном.

Использовать препарат в качестве допинга нельзя из-за вероятной опасности для здоровья.

Готовый раствор содержит незначительное количество натрия – менее 23 мг (1 ммоль) на дозу.

Применение при беременности и лактации

Применение Меногона противопоказано в период беременности и при грудном вскармливании.

Применение в детском возрасте

Показания к применению Меногона у детей и подростков младше 18 лет отсутствуют.

При нарушениях функции почек

Клинические исследования у пациентов с нарушениями функции почек не проводились, поэтому препарат не рекомендуется назначать больным с почечными заболеваниями.

При нарушениях функции печени

Согласно инструкции, Меногон противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью ввиду отсутствия клинического опыта.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами не изучалось.

Меногон нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Совместное применение чМГ с кломифеном может увеличить стимуляцию роста фолликулов.

При одновременном применении с агонистами ГнРГ для достижения оптимальной реакции яичников может потребоваться увеличение дозы чМГ.

Аналоги

Аналогами Меногона являются: Гонадотропин менопаузный, Менопур , Мерионал и другие.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Беречь от детей.

Срок хранения – 3 года. Приготовленный раствор хранить не более 28 суток.

Человеческий менопаузальный гонадотропин наиболее часто используется в цикле экстракорпорального оплодотворения. Его эффективность обусловлена способностью стимулировать созревание фолликулов. Кроме того, препарат стимулирует пролиферативные процессы, происходящие в эндометрии, благодаря чему происходит его подготовка к будущей имплантации эмбрионов.

Что такое менотропины

Менотропины - это группа фармакологических препаратов, которые содержат определенную концентрацию ЛГ и ФСГ. Препараты данной группы применяются с целью стимуляции процессов созревания яйцеклеток, а также у мужчин для стимуляции процессов сперматогенеза. Менотропины применяются комбинированно с препаратами хорионального гонадотропина при подготовке к имплантации яйцеклетки, а также - с целью стимулирования продукции тестостерона у мужчин.

Что происходит при использовании ЧМГ

В результате недельного или двенадцатидневного курса терапии человеческим менопаузальным гонадотропином происходит имитация фолликулярной фазы цикла. Такая терапия назначается при аменорее гипоталамического генеза. Курс такого лечения обеспечивает двукратное повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона, содержание лютеинизирующего гормона повышается в полтора раза.

Курс терапии ЧМГ обусловливает рост и созревание фолликулов. Когда фолликулы готовы к овуляции, производятся инъекции хорионического гонадотропины. Это провоцирует разрыв фолликула (или нескольких) и выход яйцеклетки.

Показания к применению ЧМГ

Терапия человеческим менопаузальным гонадотропином проводится при наличии у женщины дефицита эндогенных гонадотропинов. Такая ситуация возможна при:

гипоталамическом гипогонадизме;
гипофизарном гипогонадизме;
аменорее (первичной, вторичной);
наличии ановуляторного цикла;
поликистозе яичников.

ЧМГ: стимуляция овуляции

Препарат ЧМГ используется в циклах экстракорпорального оплодотворения для проведения стимуляции суперовуляции. Каждый менструальный цикл созревает в большинстве случаев одна яйцеклетка. Но при проведении программы экстракорпорального оплодотворения успех программы зависит и от количества полученных яйцеклеток. С целью пункционного получения нескольких яйцеклеток производится гормональная стимуляция суперовуляции. С этой целью используется курс человеческого менопаузального гонадотропина. После того как методом УЗИ определено, что фолликулы созрели, производится трансвагинальная пункция яичников. Пункция проводится под анестезией. В результате пункции получают несколько яйцеклеток.

Дозировки ЧМГ

В ампуле ЧМГ содержится 150 либо 75 единиц действия ЛГ и ФСГ. Единица действия ЛГ соответствует 0,5 единицам действия ЧХГ. Инъекции данного гормонального препарата производятся внутримышечно. С целью стимуляции суперовуляции ежедневно назначают две ампулы. Продолжительность курса может составлять от пяти до двенадцати дней. Длительность цикла лечения зависит от скорости созревания фолликулов. Это определяется путем ультразвукового исследования. Также проводится определение изменения концентрации эстрадиола. При достижении необходимой степени зрелости фолликулов курс прекращают, после чего наступает овуляция.

Дозировка ЧИГ подбирается индивидуально. Она зависит от клинической ситуации, стартового гормонального фона, ответа организма на инъекции. В клинике репродуктивных технологий опытные специалисты подбирают индивидуальную схему лечения, позволяющую провести успешную программу экстракорпорального оплодотворения.

Человеческие менопаузные гонадотропины (чМГ) - это смесь частично катаболизированных ЛГ и ФСГ, выделенных из мочи женщин, находящихся в периоде постменопаузы. Коммерческие препараты чМГ, или менотропины, так же как и человеческий ФСГ, или урофоллитропин, биологически стандартизируются по содержанию ФСГ и ЛГ. Они используются при бесплодии для стимуляции развития фолликулов у женщин и активизации сперматогенеза у мужчин. Пациентам обоих полов их назначают совместно с лютеинизирующим гормоном, т. е. с человеческим хорионическим гонадотропином (чХГ), для разрешения овуляции и имплантации яйцеклетки у женщин и для выработки тестостерона и полной маскулинизации у мужчин.

Фармакокинетика

После 7-12-дневного курса ежедневного введения чМГ для имитации фолликулярной фазы овариального цикла у женщин, страдающих гипоталамической аменореей, уровень ФСГ постепенно повышается в два раза, а уровень ЛГ - в 1.5 раза по отношению к исходным. Урофоллитропин не влияет на уровни этих гормонов.

Фармакодинамика

Во время чМГ - или ФСГ-терапии у женщин с дефицитом гонадотропина происходит рост и созревание фолликулов в яичниках. После завершения созревания фолликулов для того, чтобы произошла овуляция, требуется назначение хорионического гонадотропина.

У мужчин с дефицитом гонадотропина предварительное введение хорионического гонадотропина вызывает внешнее половое созревание; последующий добавочный курс чМГ стимулирует сперматогенез и способствует фертильности.

Клиническая фармакология

Человеческий менопаузный гонадотропин показан при гипофизарном и гипоталамическом гипогонадизме с бесплодием. Удачное лечение женщин с отсутствием овуляции с помощью чМГ возможно в случаях первичной аменореи, вторичной аменореи, поликистоза яичников и ановуляторного цикла. Как чМГ, так и ФСГ используются в программах искусственного (in vitro) оплодотворения для контролируемой гиперстимуляции яичников.

Более 50 % мужчин с гипогонадотропным гипо-гонадизмом становятся фертильными после назначения чМГ.

Дозирование

Ампулы менотропина содержат 75 или 150 ЕД ФСГ и равное количество ЛГ. 1 ЕД ЛГ приблизительно эквивалентна 0.5 ЕД чХГ. Ампула урофоллитропина содержит 75 ЕД ФСГ и менее 1 ЕД ЛГ. Человеческие менопаузные гонадотропины, ФСГ и чХГ назначаются внутримышечно.

А. Женщины. При гипоталамическом гипогонадизме и при оплодотворении in vitro назначают 1 -2 ампулы ежедневно в течение 5-12 дней до обнаружения признаков адекватного созревания фолликулов. Каждые 1-2 дня необходимо измерять уровень эстрадиола и исследовать шейку матки. При достижении полного созревания фолликулов прекращают введение чМГ или ФСГ; для того чтобы вызвать овуляцию, на следующий день внутримышечно вводят чХГ (5000-10 000 ЕД).

Б. Мужчины. После предварительной терапии (5000 ЕД чХГ 3 раза в неделю в течение нескольких месяцев, до 6, для достижения маскулинизации и нормального уровня тестостерона в крови) назначают менотропины по 1 ампуле 3 раза в неделю в комбинации с чХГ (2000 ЕД два раза в неделю). Обычно требуется не менее четырех месяцев комбинированной терапии до появления сперматозоидов в эякуляте. При отсутствии результатов доза менотропинов может быть удвоена, а доза чХГ не изменяется.

Токсичность и противопоказания

Избыточная стимуляция яичников чМГ приводит к неосложненному увеличению яичников у почти 20% пациентов. Это явление обычно спонтанно исчезает. Более серьезное осложнение - "гиперстимуляционный синдром" - встречается у 0.5-4% больных. Он характеризуется вызванным чМ Гувеличением яичников, асцитом, гидротораксом и гиповолемией, иногда вплоть до появления признаков шока. Возможны кровоизлияния в брюшину (из-за разрыва кисты яичников), лихорадка и артериальные тромбоэмболии.

Частота многоплодных беременностей близка к 20%. Обнаруженная у 25% женщин склонность к самопроизвольным абортам, возможно, объясняется более ранней диагностикой беременности у пациенток, проходящих лечение, по сравнению с не проходящими его, и распознаванием очень ранних абортов. Однако у некоторых пациенток, получающих терапию, существует также вероятность ненормального развития желтого тела с последующей его дегенерацией до наступления периода созревания. У мужчин возможна гинекомастия. Описана связь между раком яичника и фертильными препаратами. Однако причинная связь между использованием фертильных препаратов и возникновением рака не выявлена.

Человеческий менопаузный гонад отропин и урофоллитропин может назначать только врач, имеющий опыт в лечении бесплодия. До лечения женщина должна пройти полное гинекологическое обследование для исключения заболеваний матки, труб и яичников, а также беременности. В случае нерегулярных кровотечений нужно исключить рак матки.

G03 ГОРМОНЫ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ И ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПАТОЛОГИИ ПОЛОВОЙ СФЕРЫ
- G03G ГОНАДОТРОПИНЫ И ПРОЧИЕ СТИМУЛЯТОРЫ ОВУЛЯЦИИ
  - G03GA Гонадотропные гормоны
    - G03GA02 Человеческий менопаузальный гонадотропин

Показания к применению

женское бесплодие, связанное с нарушением процесса созревания фолликулов, на фоне гипо- и нормогонадотропной недостаточности яичников;
индукция овуляции в сочетании с препаратом чХГ;
мужское бесплодие, связанное с нарушением сперматогенеза на фоне гипо- и нормогонадотропного гипогонадизма в сочетании с препаратом чХГ.

Противопоказания

беременность, период лактации;
наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с синдромом поликистозных яичников;
опухоли гипоталамо-гипофизарной области;
гиперпролактинемия;
заболевания щитовидной железы и надпочечников;
синдром поликистозных яичников;
аномалии развития половых органов (несовместимые с нормальным течением беременности);
миома матки;
метроррагия (невыясненной этиологии);
эстрогензависимые опухоли (рак яичников, матки, молочной железы);
первичная недостаточность яичников;
рак предстательной железы;
андрогензависимые опухоли;
повышенная чувствительность к компонентам препарата и растворителя.

Применение с осторожностью

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения бесплодия!

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата противопоказано при беременности и в период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Препарат Меногон вводят внутримышечно или подкожно после растворения в прилагаемом растворителе.
Рекомендуются следующие схемы лечения:

У женщин с целью стимуляции роста фолликулов доза подбирается индивидуально в зависимости от реакции яичников и корректируется по результатам УЗИ и уровню эстрогенов в крови.
При завышенной дозе препарата чМГ наблюдается множественный одно- или двухсторонний рост фолликулов.
Лечение обычно начинают с дозы 75-150 МЕ (1-2 ампулы препарата Меногон) в сутки.
При отсутствии реакции яичников, доза постепенно увеличивается до регистрации повышения уровня эстрогенов в крови или роста фолликулов.
Эта доза сохраняется до момента, когда концентрация эстрогенов достигнет преовуляторного уровня.
При быстром подъеме уровня эстрогенов в начале стимуляции, дозу препарат чМГ следует снизить.
С целью индукции овуляции, через 1-2 дня после последней инъекции чМГ однократно вводят 5 000-10 000 МЕ чХГ.

У мужчин с целью стимуляции сперматогенеза вводят по 1000-3000 МЕ чХГ 3 раза в неделю до нормализации уровня тестостерона в крови. После этого в течение нескольких месяцев 3 раза в неделю вводят препарат Меногон по 75-150 МЕ (1-2 ампулы).

Побочное действие

Лечение препаратами чМГ может приводить к гиперстимуляции яичников, которая клинически проявляется после назначения с целью овуляции человеческого хорионического гонадотропина (чХГ). Это может приводить к образованию кист яичников больших размеров с опасностью их разрыва и возникновения абдоминального кровотечения. Кроме того, при выраженной гиперстимуляции яичников могут наблюдаться также: асцит, гидроторакс, олигурия, гипотензия и явления тромбоэмболии. При длительном применении препарата, в редких случаях, возможно образование антител, что приводит к неэффективности проводимой терапии.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Гиперстимуляция яичников:

гиперстимуляция 1 степени — легкая - лечения не требует, сопровождается незначительным увеличением размеров яичников (до 5-7 см), повышенным уровнем половых стероидов и болью в животе. Пациентку следует проинформировать о ее состоянии и тщательно наблюдать.

гиперстимуляция 2 степени - требует госпитализации и симптоматического лечения, включающего внутривенные инфузии растворов для поддержания ОЦК (в случае повышения концентрации гемоглобина). Кисты яичников размерами до 8-10 см сопровождаются абдоминальными симптомами, тошнотой и рвотой.

для гиперстимуляции 3 степени характерны: кисты яичников размером 10 см и более, асцит, гидроторакс, увеличение и боли в животе, одышка, задержка солей, увеличение концентрации гемоглобина в крови и повышение ее вязкости, сопровождающееся усилением адгезии тромбоцитов с опасностью тромбоэмболии. Требует обязательной госпитализации.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не описано.
Меногон может быть использован в сочетании с препаратом человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) у женщин - с целью индукции овуляции, после стимуляции роста фолликулов, у мужчин - с целью стимуляции сперматогенеза. Препарат не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами!

Производители

Ферринг Арцнаймиттель ГмбХ, Германия

Для индукции овуляции используется несколько классов препаратов, которыми достигаются следующие цели:

стимуляция роста и развития фолликулов
индукция финального созревания ооцита и овуляции (триггеры овуляции)
поддержка функции желтого тела

Для стимуляции роста и развития фолликулов используются прямые и непрямые индукторы.

Прямые индукторы – гонадотропины, непосредственно действующие на фолликул.

Человеческие мочевые гонадотропины (чМГ; 75МЕ)
Рекомбинантные гонадотропины (50 МЕ, 75 МЕ, 100 МЕ)

Непрямые индукторы овуляции – препараты, повышающие продукцию ФСГ гипофизом.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (кломифена цитрат, а также ралоксифен, тамоксифен)
Ингибиторы ароматазы (летрозол, анестрозол) и др.

Также при индукции овуляции могут использоваться вспомогательные препараты:

с целью блокады гипофиза и предупреждения преждевременной овуляции используются агонисты и антагонисты гонадотропин-релизинг гормона
с целью планирования циклов индукции, использования ребаунд-эффекта и профилактики образования кист перед началом стимуляции используются комбинированные эстроген-гестагенные препараты (оральные контрацептивы) и отменяются за 5-6 дней до начала стимуляции
для стимуляции созревания эндометрия иногда, например, у пациенток с гипофизарной недостаточностью, используются препараты эстрадиола на фоне стимуляции овуляции.

В данном методическом пособии мы остановимся, главным образом, на использовании кломифена цитрата и гонадотропинов.

Гонадотропины

Гонадотропины являются прямыми индукторами овуляции. Наиболее выраженным и избирательными стимулирующим действием обладает гормон ФСГ. Поэтому эволюция гонадотропинов шла от применения препаратов человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ), содержащего смесь ФСГ, ЛГ и ХГ, затем к препаратам мочевого ФСГ и, наконец, к препаратам чистого рекомбинатного ФСГ.

В последние годы производство мочевого ФСГ было прекращено, поэтому доступны только препараты мочевых гонадотропинов (чМГ) и рекомбинантного ФСГ (рекФСГ).

Мочевые гонадотропины получают путем очистки мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Технологические ограничения позволяют добиться чистоты, не превышающей 5%, остальные 95% препарата составляют примеси, в том числе биологически активные. В состав препаратов входят помимо ФСГ, гормоны ЛГ и ХГ. Из-за прохождения через кислую среду мочи биологическая активность ФСГ снижена, а непостоянство активности в разных сериях препарата значительное. Это приводит к плохо прогнозируемому ответу на применение препарата, повышенному риску многоплодия и синдрома гиперстимуляции яичников. Нельзя исключить инфицирование препарата. Поэтому ряд компаний отказались от дальнейшего производства чМГ с появлением рекомбинантных гонадотропинов.

Рекомбинантный ФСГ был получен путем генной инженерии, путем внедрения генов альфа и бета субъединиц в культуру клеток китайского хомячка. Это позволило получать чистый ФСГ, лишенный примесей и имеющий высокое постоянство активности.

Таблица 1. Сравнительная характеристика чМГ и рФСГ.

	Рекомбинантный ФСГ (Пурегон)	чМГ
Доля ФСГ	>99%	<2,5%
Чистота	>99%	< 5%
Постоянство активности в разных сериях препаратов и предсказуемость ответа яичников.	Высокое	Непостоянная
Биологическая активность	Нормальная	Сниженная
Риск синдрома гиперстимуляции яичников	Ниже	Выше
Риск многоплодия	Ниже	Выше
Частота наступления беременности в программе ЭКО	Выше	Ниже
Пути введения	Подкожно и внутримышечно	Только внутримышечно
Болезненность инъекций	Слабая	Умеренная
Наличие формы 50 МЕ для индукции овуляции	Да	Нет
Формы выпуска	50МЕ, 100МЕ	75 МЕ

Формы препаратов, содержащие 75 МЕ или 100 МЕ гонадотропинов, из-за большой дозы в ампуле и невозможности деления дозы, больше предназначены для использования в программах ВРТ, где проводится индукция суперовуляции. При индукции монофолликулярного роста, когда наиболее важна точность и минимальная кратность дозы, более целесообразно использование низкодозированных рекомбинатных гонадотропинов, содержащих по 50 МЕ ФСГ в ампуле (ПурегонÒ).

Гонадотропины вводятся в ежедневном режиме, желательно в одно и то же время суток. Период полувыведения препаратов ФСГ составляет 35-36 часов, благодаря чему при ежедневном введении в постоянной дозе концентрация препарата в крови растет первые 4-5 суток, затем постепенно выходя на плато. Это приводит также к тому, что после последней инъекции препарата его концентрация в крови начинает снижаться только спустя 2 суток. Также длительный период полувыведения сделал возможным введение препарата через сутки в тех случаях, когда необходимо снизить дозу.

Гонадотропины вводятся внутримышечно или подкожно. Последний способ введения в область живота или бедра наиболее предпочтителен с точки зрения болезненности и биодоступности препарата, но возможен только для рекомбинантных гонадотропинов. Препараты предоставляются в виде ампул с сухим порошком и ампул с растворителем.

Кломифена цитрат

Кломифена цитрат (клостилбегит, кломид, серофен и др.) относится к классу неселективных модуляторов эстрогеновых рецепторов и является непрямым индуктором овуляции. В силу невысокой стоимости и простоты схемы применения кломифена цитрат является самым часто используемым индуктором овуляции.

Механизм действия трихлорфенилэтилена обусловлен блокадой рецепторов эстрадиола в гипоталамусе, а возможно и в гипофизе, в связи с чем, по механизму отрицательной обратной связи усиливается выброс ГнРГ и усиливается продукция ЛГ и ФСГ, причем ЛГ в большей степени.

Блокада рецепторов эстрадиола наблюдается не только в гипоталамусе, но и в других репродуктивных органах, что приводит к ряду нежелательных эффектов.

Блокада рецепторов эстрадиола в эндометрии сопровождается недостаточной стимуляцией пролиферации эндометрия в фолликулярную фазу, с чем связана часто недостаточная толщина эндометрия и низкая готовность к имплантации.
Блокада рецепторов эстрадиола в цервикальном канале приводит к слабой реакции цервикальной слизи на пик эстрадиола в периовуляторный период и сниженной проходимости слизи для сперматозоидов.
В ряде случаев из-за блокады рецепторов эстрадиола в периовуляторный период гипоталамо-гипофизарная система может не реагировать пиком ЛГ на подъем эстрадиола, зрелый фолликул не овулирует и становится фолликулярной кистой, если не ввести триггеры овуляции.
Применение кломифена цитрата у 10% пациенток сопровождается вазомоторными симптомами дефицита эстрогенов (приливы и др., в том числе случаи ишемической нейропатии).

Сочетание факторов, снижающих вероятность зачатия, приводит к эффекту низкой частоты беременности (около 10%) при высокой частоте овуляции (около 70%).

Кломифена цитрат выводится через печень с желчью, что приводит к обратному всасыванию препарата в кишечнике. Этим объясняется длительный период полувыведения 5 дней. После проведения индукции овуляции в одном цикле, к началу следующего менструального цикла кломифена цитрат циркулирует в крови и при повторном назначении КЦ в каждом менструальном цикле его концентрация в крови возрастает и кумулируются нежелательные эффекты.

Длительным периодом полувыведения, а также существованием в препарате второго, неактивного транс-изомера объясняют такие эффекты КЦ, как онкогенность . Показано, что риск рака яичника при применении кломифена цитрата более чем 12 раз за жизнь женщины увеличивается в 11 раз. В связи с этим не рекомендуется назначать более 6 циклов КЦ за жизнь пациентки.

Кломифена цитрат назначают один раз в день в дозах 50 мг или 100 мг. Согласно инструкции препарат назначают с 5 по 9 д.м.ц., но опыт и логика показывают целесообразность более раннего назначения (со 2 по 6-7 д.м.ц.). Отсутствие овуляции при применении кломифена цитрата в дозе 100 мг называют кломифен-резистентностью. При этом повышать дозу до 150 мг с целью достижения овуляции нежелательно, так как при этом частота имплантации значительно снижается и частота наступления беременности даже при произошедшей овуляции не превышает 5%. При выборе стартовой дозы принимают во внимание вес пациентки, в том случае если индекс массы тела превышает 30 кг/м 2 , дозу увеличивают на 50 МЕ.

Триггеры овуляции

Триггеры овуляции, это препараты, имитирующие или стимулирующие выброс ЛГ, обеспечивают финальное созревание ооцита в доминантном фолликуле и к овуляции.

Триггеры овуляции вводят по достижении фолликулом зрелости и используют во всех протоколах стимуляции, независимо от того, какие индукторы применялись. Наиболее распространено использование человеческого хорионического гонадотропина (чХГ), который по механизму действия совпадает с действием ЛГ, но более длительно циркулирует в крови.

Препараты чХГ (Прегнил и другие) выпускают в форме порошка в ампулах по 1500 или 5000 МЕ, раствор которого вводится вунтримышечно.

Для эффективной индукции овуляторных изменений достаточна доза 5000 МЕ, но поскольку чХГ – препарат мочевого происхождения, для него характерна непостоянность активности в разных сериях, поэтому обычно (для гарантии) используют однократную дозу 10 000 МЕ. Доза препарата не зависит от числа и объема растущих фолликулов.

Формы препарата чХГ 1500 МЕ обычно применяются для поддержки функции желтого тела в течение 2 недель после овуляции.

Иногда в качестве триггера овуляции используют агонисты ГнРГ однократно в недепонированной (ежедневной) форме, например, трипторелин (Диферелин, Декапетил) в дозе 0,2 мг. Агонист ГнРГ вызывает выброс эндогенного ЛГ и программирует овуляцию также, как и чХГ.

Овуляция происходит через 38-44 часа после инъекции триггера овуляции.