М холиномиметические средства механизм действия. М- и Н-холиномиметики (антихолинэстеразные средства). Средства возбуждающие холинорецепторы

Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холи- норецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц, наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствительными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Нн) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Нм), различающиеся по локализации (см. табл. 8.1) и по чувствительности к фармакологическим веществам.
Вещества, которые избирательно блокируют Нн-холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганг- лиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Нм-холинорецеп- торы скелетных мышц - курареподобными средствами.
Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).
Классификация холиномиметиков
М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин.
Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелии.
М, Н-холиномиметики: ацетил холин, карбахолин.
М-холиномиметики
М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М2-, М3-, М4-, М5-). Наиболее хорошо изучены М,-, М2- и М3-холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами (см. гл. «Фармакодинамика»). Так, М2-холинорецепторы мембран кардио-
Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

М-холинорецепторы

м,	ЦНС Энтерохромаффиноподобные клетки желудка	Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка
м2	Сердце Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон	Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий Снижение высвобождения ацетилхолина
м3 (иннер	Круговая мышца радужной оболочки	Сокращение, сужение зрачков
вируе	Цилиарная (ресничная) мышца	Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанав
мые)	глаза Гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки Экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы)	ливается на ближнюю точку видения) Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря Повышение секреции
м3	Эндотелиальные клетки крове	Выделение эндотелиального релаксирующего
(неин- нервиру- емые)	носных сосудов	фактора (N0), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов

Н-холинорецепторы

миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате меньше Са2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,
к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).
М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино- зитол-1,4,5-трифосфат (1Р3), который способствует высвобождению Са2+из саркоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М3-холинорецепторов концентрация Са2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси- наптические) М3-холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.
М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино- рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8.1.
Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержащийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецеп- торов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.
Четвертичные аммониевые соединения Третичные аммониевые соединения
О /СН3
сн3- С - о- сн2- сн2- N - СН3 ХНз


Ацетилхолин

Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna- tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.

Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), которая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).
Спазм аккомодации НОРМА Паралич аккомодации
Рис. 8.2. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости).

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.
Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и закрытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).
В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы и в этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1 - 2 раза в сутки).
Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эффектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.
Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).
Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-хо- линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).
Н-холиномиметики
К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с а-субъе- диницами происходит открытие Ыа+-канала. Ионы Na+ входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).
Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.
Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным амином), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген
ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.
Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение артериального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хронический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.
Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.
Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).
М, Нgt;холиномиметики
Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида. При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холи- норецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального давления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхоли- на на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) проявляется при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как следствие, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуждения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.
В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.
По химической структуре ацетилхолин является четвертичным аммониевым соединением и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС.
В организме ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому оказывает кратковременное действие (несколько минут). По этой причине ацетилхолин почти не используют в качестве лекарственного средства. В основном ацетилхолин применяют при проведении экспериментов.
Карбахол (карбахолин) является аналогом ацетилхолина, но в отличие от него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует более продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологические эффекты. Раствор карбахол а в виде глазных капель изредка используют при глаукоме. amp;

1. Антихолинэстеразные средства

Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу, фермент, который гидролизует ацетилхолин в синаптической щели, и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстераза, псевдохолинэстераза, ложная холинэстераза). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетил холином.
При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие ацетилхолина на М-холинорецепторы приводит к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии (и снижению сердечного выброса), повышению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого пузыря, увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства практически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем, что в сосудах находятся в основном не- иннервируемые (внесинаптические) М-холинорецепторы. Артериальное давление снижается гораздо в меньшей степени, чем при введении М-холиномиметиков (в основном за счет снижения сердечного выброса).
При введении антихолинэстеразных средств из Н-холиномиметических эффектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц.
Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии проявляется в меньшей степени. Однако при введении больших доз антихолинэсте- разных средств стимуляция Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков может привести к возникновению тахикардии и повышению артериального давления.
Антихолинэстеразные средства, проникающие через гематоэнцефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.
а) Антихолинэстеразные средства обратимого действия
Физостигмина салицилат (Эзерина салицилат), неостигмина метилсульфат (Прозерин), пиридостигмина бромид (Калимин), дистигмина бромид (Убретид), ривастигмин (Экселон), галанта- мина гидробромид (Нивалин), донепезила гидрохлорид, эдро- фоний (Тензилон).
Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра - анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод карбонильной группы - с эстеразным центром. В результате происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление ацетильной группы и восстановление активности ацетилхо- линэстеразы происходит очень быстро (весь процесс гидролиза ацетилхолина занимает порядка 100-150 мксек).
Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмин, пиридос- тигмин, дистигмин, ривастигмин и некоторые другие) являются эфирами карба- миновой кислоты (карбаматами). Эти вещества подобно ацетилхолину связываются как с анионным, так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстераза оказывается ковалентно сбйзанной с карбамоильной группой. Гидролиз этой более прочной связи происходит медленнее - от 30 мин до нескольких часов. В основном препараты этой группы ингибируют ацетилхолинэстеразу в течение 3-6 ч. Другие обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний, галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и таким образом препятствуют его взаимодействию с ацетил холином. Так, эдрофоний связывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных электростатических и водородных связей. Этот комплекс существует 5-10 мин, поэтому эдрофоний оказывает кратковременное антихолинэстеразное действие. Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Кроме того, донепезил и галантамин в отличие от эд- рофония являются третичными аминами и проникают через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга.
Неостигмин является синтетическим соединением, содержащим четвертичный атом азота, и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и удлиняя действие ацетилхолина прёимущественно в периферических холинергических синапсах. При применении неостигмина преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приводит к понижению внутриглазного давления (открывается угол передней камеры

Физостигмина салицилат
глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал). Неостигмин вызывает спазм аккомодации (вследствие сокращения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка - хрусталик становится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократительную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Кроме того, из эффектов, связанных со стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечается облегчение нервно-мышечной передачи.
В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.
Основными показаниями к применению неостигмина являются:

• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелетных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости дыхательных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и внутримышечно, при миастеническом кризе - внутривенно;
• послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;
• в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия для снятия остаточного нервно-мышечного блока вводят внутривенно;
• при глаукоме (применяют редко).

После приема внутрь неостигмин плохо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 1-2%. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится в основном почками. Продолжительность действия составляет 2-4 ч. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение артериального давления, повышение тонуса бронхов, подергивание скелетных мышц. Препарат противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме, брадикардии, выраженном атеросклерозе, стенокардии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Неостигмин включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.
Пиридостигмин действует подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). Применяется при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, препарат назначают внутрь и парентерально. Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении - амбенония хлорид (оксазил), оказывает эффект продолжительностью до 10 ч, назначают внутрь. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.
ьДистигмин также является четвертичным аммониевым основанием и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря, реже - при лечении миастении. Действует более продолжительно, чем неостигмин (до 20 ч). Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.
Эдрофоний - короткодействующий препарат (продолжительность действия 5-15 мин), является четвертичным амином и оказывает в основном периферическое действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно. Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является Признаком заболевания. Эдрофоний также используют для диагностики холинергического криза, вызванного передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств вместо ожидаемого улучшения состояния отмечается мышечная слабость, связанная с чрезмерной деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует передаче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяризационный блок). В такой ситуации введение эдрофония не вызывает повышения тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость. Эдрофоний применяют также в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия.
Физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, который стали применять в медицинской практике. Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином, он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и может использоваться как антидот при отравлении центрально действующими холиноблокаторами (например, атропином). Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчающее отток внутриглазной жидкости.
Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофи

ей нейронов коры и подкорковых структур мозга, в том числе подкорковых холинергических нейронов. При этом отмечается снижение концентрации ацетилхо- лина в тканях мозга, что послужило основанием для использования антихолинэ- стеразных средств.
Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяется по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат т а к р и н, ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, в настоящее время имеет ограниченное использование, так как обладает многими побочными эффектами, наиболее серьезным из которых является нарушение функции печени.
Донепезил, галантамин и новый препарат ривастигмин имеют определенные преимущества. Эти вещества в меньшей степени ингибируют аце- тилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов), чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов;. Кроме того, они не обладают характерной для такрина гепатотоксичностью. Препараты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин - 2 раза в сутки). Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично снижает другие проявления болезни Альцгеймера. Среди побочнШх эффектов отмечается тошнота, рвота, диарея, бессонница.
Галантамин, кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связанных с нарушениями ЦНС, например, при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича. Кроме того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, вводят подкожно. Препарат также применяют как антагонист курарегГО- добных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия, вводят внутривенно.
При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия применяют М-холиноблокаторы (например, атропин).
б) Аитихолииэстеразные средства необратимого действия. К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.
В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армии и экотиопат могут быть использованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Экотиопат - гидрофильное полярное соединение - плохо проникает через конъюнктиву и поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия - около 4 сут. В отличие от других ФОС устойчив в водном растворе.
В основном ФОС используются с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС являются боевыми отравляющими веществами (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких и поэтому нередко являются причиной отравлений.
При острых отравлениях ФОС наблюдаются миоз (сужение зрачков), потливость, повышенная саливация, спазм бронхов и повышение секреции бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья, брадикардия, которая сменяется тахикардией, снижение артериального давления, рвота, спастические боли в животе, диарея, психомоторное возбуждение. В более тяжелых случаях - подергивания мышц и судороги, резкое падение артериального давления, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро промыть их 5-6% раствором натрия гидрокарбоната, а при введен

При введении в организм М-холиномиметиков наблюдаются эффекты воз­буждения парасимпатической нервной системы: замедление сердечных со­кращений (брадикардия), снижение артериального давления (кратковремен­ная артериальная гипотензия), бронхоспазм, усиление перистальтики кишечника, потоотделения, слюнотечения, сужение зрачка (миоз), уменьше­ние внутриглазного давления, увеличение выпуклости хрусталика (спазм ак­комодации).

ПИЛОКАРПИНА ГИДРОХЛОРИД - возбуждает периферические М-холинорецепторы, оказывая типичное М-холиномиметическое действие. Пилокарпина гидрохлорид оказывает выраженное действие на глаз: вызывает сокращение круговой мышцы радужки, иннервируемой парасимпатическим нервным волокном (воз­буждает М-холинорецепторы), и суживает зрачок. Пилокарпина гидрохлорид улучшает отток внутри­глазной жидкости через венозный синус склеры и пространство радужно- роговичного угла, благодаря чему снижается внутриглазное давление. Это действие пилокарпина гидрохлорида используется для лечения глаукомы - заболевания, характеризующегося повышением внутриглазного давления и нередко приводящего к слепоте. Пилокарпина гидрохлорид вызывает сокращение ресничной мышцы и расслабление ресничного пояска, что приводит к увеличению выпуклости хрусталика. Пилокарпина гидрохлорид применяют в глазной практике в виде глазных капель, мазей и глазных пленок.

Форма выпуска пилокарпина гидрохлорида : порошок; флаконы по 5 мл 1 % раствора с метилцеллюлозой; тюбик-капельница по 1,5 мл и глазные пленки, содержащие 2,7 мг пилокарпина гидрохлорида. Из Финляндии поступает пилокарпин-офтан - 1 % раствор по 10 мл во флаконе. Список А.

Пример рецепта пилокарпина гидрохлорида на латинском:

Rp.: Sol. Pilocarpini hydrochloridi 1 % 5 ml

D. S. Глазные капли. По 1-2 капли 2 раза в день.

Rp.: Membranullas ophtalmicas cum Pilocarpini hydrochloridi (2,7 mg) N. 30

D. S. Закладывать по пленке за край нижнего века 1 раз в сутки.

АЦЕКЛИДИН - М-холиномиметик, отличающийся от пилокарпина мень­шей токсичностью, в связи с чем применяют не только в глазной практике для лечения глаукомы, но также при атонии (в том числе послеоперацион­ной) кишечника, мочевого пузыря. При парентеральном введении ацеклидина могут наблюдаться побочные действия при применении: понос, потливость, слюнотечение. Ацеклидин проти­вопоказан при бронхиальной астме, склонности к судорогам, беременности, язвенной болезни, атеросклерозе. Форма выпуска ацеклидина : ампулы по 1 мл и 2 мл 0,2 % раствора; глазная мазь 3 % и 5 %. Список А.

Пример рецепта ацеклидина на латинском :

Rp.: Sol. Aceclidini 0,2 % 1 ml

D. t. d. N. 6 in ampull.

S. По 1 мл под кожу 2 раза в день.

Rp.: Ung. Aceclidini 3 % 10,0

D. S. Глазная мазь. Закладывать за веко на всю ночь.

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

Препараты этой группы воспроизводят эффекты медиатора парасимпатической нервной системы — ацетилхолина, обусловленные его взаимодействием с м-холинорецепторами. м-Холинорецепторы локализованы во всех органах, получающих парасимпатическую иннервацию, в месте окончания постганглионарных парасимпатических волокон. м-Холинорецепторы неоднородны. Взаимодействие с м 1 -холинорецепторами ЦНС сопровождается возникновением возбуждения, а с м 1 -рецепторами интрамуральных парасимпатических сплетений ЖКТ — повышением секреции желез ЖКТ.

Эффект активации м 2 -холинорецепторов, локализованных в сердце, проявляется в уменьшении ЧСС и других функций сердца, в т.ч. проводимости.

Наиболее многочисленны эффекты м-холиномиметиков, обусловленные возбуждением м 3 -холинорецепторов гладких мышц и экзокринных желез. Они вызывают бронхоспазм и бронхорею, усиление секреции желез желудка, повышение тонуса ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей. Действие ацеклидина на ЖКТ может использоваться при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Наиболее актуальным аспектом фармакодинамики м-холиномиметиков является их действие на внутриглазное давление: они улучшают отток внутриглазной жидкости и, тем самым, понижают внутриглазное давление. Этот эффект находит применение при лечении внутриглазной гипертензии и глаукомы.

Препараты

Препаратов - 202 ; Торговых названий - 12 ; Действующих веществ - 1

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

7. Н-холиномиметические средства. Применение никотиномиметиков для борьбы с табакокурением.

8. М-холиноблокирующие средства.

9. Ганглиоблокирующие средства.

11. Адреномиметические средства.

14. Средства для общей анестезии. Определение. Детерминанты глубины, скорости развития и выхода из наркоза. Требования к идеальному наркотическому средству.

15. Средства для ингаляционного наркоза.

16. Средства для неингаляционного наркоза.

17. Спирт этиловый. Острое и хроническое отравление. Лечение.

18. Седативно-гипнотические средства. Острое отравление и меры помощи.

19. Общие представления о проблеме боли и обезболивании. Средства, используемые при нейропатических болевых синдромах.

20. Наркотические анальгетики. Острое и хроническое отравление. Принципы и средства лечения.

21. Ненаркотические анальгетики и антипиретики.

22. Противоэпилептические средства.

23. Средства, эффективные при эпилептическом статусе и других судорожных синдромах.

24. Противопаркинсонические средства и средства для лечения спастичности.

32. Средства для предупреждения и купирования бронхоспазма.

33. Отхаркивающие и муколитические средства.

34. Противокашлевые средства.

35. Средства, применяемые при отеке легких.

36. Средства, применяемые при сердечной недостаточности (общая характеристика) Негликозидные кардиотонические средства.

37. Сердечные гликозиды. Интоксикация сердечными гликозидами. Меры помощи.

38. Противоаритмические средства.

39. Антиангинальные средства.

40. Основные принципы лекарственной терапии инфаркта миокарда.

41. Антигипертензивные симпатоплегические и вазорелаксирующие средства.

I. Средства, влияющие на аппетит

II. Средства при снижении секреции желудка

I. Производные сульфонилмочевины

70. Противомикробные средства. Общая характеристика. Основные термины и понятия в области химиотерапии инфекций.

71. Антисептики и дезинфицирующие средства. Общая характеристика. Отличие их от химиотерапевтических средств.

72. Антисептики – соединения металлов, галогенсодержащие вещества. Окислители. Красители.

73. Антисептики алифатического, ароматического и нитрофуранового ряда. Детергенты. Кислоты и щелочи. Полигуанидины.

74. Основные принципы химиотерапии. Принципы классификации антибиотиков.

75. Пенициллины.

76. Цефалоспорины.

77. Карбапенемы и монобактамы

78. Макролиды и азалиды.

79. Тетрациклины и амфениколы.

80. Аминогликозиды.

81. Антибиотики группы линкозамидов. Фузидиевая кислота. Оксазолидиноны.

82. Антибиотики гликопептиды и полипептиды.

83. Побочное действие антибиотиков.

84. Комбинированная антибиотикотерапия. Рациональные комбинации.

85. Сульфаниламидные препараты.

86. Производные нитрофурана, оксихинолина, хинолона, фторхинолона, нитроимидазола.

87. Противотуберкулезные средства.

88. Противоспирохетозные и противовирусные средства.

89. Противомалярийные и противоамебные средства.

90. Средства, применяемые при жиардиазе, трихомониазе, токсоплазмозе, лейшманиозе, пневмоцистозе.

91. Противомикозные средства.

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например, при кандидамикозе)

92. Антигельминтные средства.

93. Противобластомные средства.

94. Средства, применяемые при чесотке и педикулёзе.

6. М-холиномиметические средства.

Локализация М 1

Локализация : нейроны ЦНС, симпатические постганглионарные нейроны, некоторые пресинаптические зоны.

Фармакологические эффекты при стимуляции :

а) активация мышечного сплетения ЖКТ

б) активация потовых желез

Локализация М 2 -холинорецепторов и фармакологические эффекты при их стимуляции.

Локализация : миокард, ГМК, некоторые пресинаптические зоны

Фармакологические эффекты при их стимуляции : уменьшение возбудимости СА узла и уменьшение сократимости сердца

Локализация М 3 -холинорецепторов и фармакологические эффекты при их стимуляции.

Локализация: экзокринные железы, сосуды (ГМК и эндотелий)

Фармакологические эффекты при их стимуляции:

Радужка – сокращение циркулярной мышцы (М 3 -Хр)

Цилиарная мышца – сокращается (М 3 -Хр)

2) ГМК сосудов:

Эндотелий – выделение эндотелиального релаксирующего фактора NO (М 3 -Хр)

3) бронхиолярные ГМК: сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК стенок – сокращаются (М 3 -Хр)

ГМК сфинктеров – расслабляются (М 3 -Хр)

Секреция – повышается (М 3 -Хр)

5) ГМК мочеполовой системы:

Стенки мочевого пузыря – сокращаются (М 3 -Хр)

Сфинктер – расслабляются (М 3 -Хр)

Матка при беременности – сокращается (М 3 -Хр)

препараты из группы М-холиномиметиков.

Пилокарпин, ацеклидин.

механизмы действия и фармакологические эффекты М-холиномиметиков.

Механизм действия : стимуляция М-Хр.

Фармакологические эффекты М-холиномиметиков :

Сокращение m. constrictor pupillae

Сужение зрачка (миоз)

Открытие угла передней камеры глаза

Улучшение оттока жидкости в Шлеммов канал

Сокращение цилиарной мышцы и улучшение оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть

Увеличение кривизны хрусталика (ближний фокус)

2. Действие на ССС:

Уменьшение ЧСС

Уменьшение атриовентрикулярной проводимости

Уменьшение силы сердечных сокращений

Периферическая вазодилатация (опосредуется через внесинаптические М-Хр и высвобождение NO)

3. ЖКТ: увеличение тонуса и амплитуды сокращения кишечника

4. Мочевой пузырь: сокращение детрузора, уменьшение емкости мочевого пузыря.

5. Матка: у человека не чувствительна к М-агонистам.

6. Дыхательная система:

Сокращение мышц бронхиального дерева

Повышение секреции бронхиальных желез

7. ЦНС: паркинсоноподобные эффекты.

побочные эффекты М-холиномиметиков.

При местном применении:

1) головная боль

2) фолликулярный конъюнктивит, контактный дерматит век

3) сильное сужение зрачка

4) инъекция сосудов, ломота и тяжесть в глазу. При приеме внутрь:

1) тошнота, рвота

2) диарея или запор, гастралгия, нарушения пищеварения

3) озноб, усиление потоотделения

4) частое мочеиспускание

5) слезотечение, ринорея

6) нарушения зрения, головокружение, головная боль, приливы жара к лицу, повышение АД

основные показания и противопоказания к применению М-холиномиметиков.

Показания:

атония мочевого пузыря, связанная с нейрогенными расстройствами

атония мускулатуры ЖКТ

пониженный тонус и субинволюция матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде

в качестве диагностического средства при рентгенологическом исследовании пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки

для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме или заболеваниях, приводящих к ней (тромбоз центральной вены сетчаткии т.д.)

для сужения зрачка после инстилляции мидриатиков

гипофункция слюнных желез, сопровождающаяся сухостью слизистой оболочки полости рта

Противопоказания:

заболевания глаз, при которых миоз нежелателен, закрытоугольная глаукома

бронхиальная астма

беременность, лактация (за исключением применения для повышения тонуса миометрия)

повышенная чувствительность к М-холиномиметикам

хроническая сердечная недостаточность II-III стадии, стенокардия

кровотечения из ЖКТ

эпилепсия

ПИЛОКАРПИН (Pilocarpinum).

Алкалоид, добываемый из растения Pilocarus pinnatifolius Jahorandi, произрастающего в Бразилии.

В медицинской практике применяют пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum).

Синонимы: Pilocаrpinum hydrochloridum, Pilocar.

Пилокарпин возбуждает периферические м-холинорецепторы, вызывает усиление секреции пищеварительных и бронхиальных желез, резкое повышение потоотделения, сужение зрачка (с одновременным уменьшением внутриглазного давления и улучшением трофики тканей глаза), повышение тонуса гладких мышц, бронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки. Антагонистами пилокарпина являются атропин и другие м-холинолитические средства.

При приеме внутрь пилокарпин быстро всасывается, однако per os его обычно не назначают. При закапывании в конъюктивальный мешок глаза он в обычных концентрациях мало всасывается и выраженного системного действия не оказывает.

Пилокарпин широко применяется в офтальмологической практике для понижения внутриглазного давления при глаукоме, а также для улучшения трофики глаза при тромбозе центральной вены сетчатки, острой непроходимости артерии сетчатки, при атрофии зрительного нерва, при кровоизлияниях в стекловидное тело.

Пилокарпин применяют также для прекращения мидриатического действия после применения атропина, гоматропина, скополамина или других холинолитических веществ для расширения зрачка при офтальмологических исследованиях.

Назначают пилокарпин в виде водных растворов; растворов с добавлением полимерных соединений (метилцеллюлозы и др.), оказывающих пролонгированное действие; мази и специальных пленок из полимерного материала, содержащих пилокарпин.

Часто применяют пилокарпин в сочетании с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление: ~-адреноблокаторами (см. Тимолол), адреномиметиками и др.

Глазные пленки с пилокарпином целесообразно назначать в случаях, когда для нормализации тонуса глазного яблока требуется более чем 3 - 4 - разовое закапывание растворов пилокарпина в сутки. Пленку закладывают при помощи глазного пинцета за нижнее веко 1 - 2 раза в сутки. Смачиваясь слезной жидкостью, она набухает и удерживается в нижнем конъюнктивальном своде. Непосредственно после закладывания пленки следует удержать глаз в неподвижном состоянии в течение 30 - 60 с, пока произойдет смачивание пленки и переход ее в мягкое (эластичное) состояние.

АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum). 3-Ацетоксихинуклидина салицилат.

Синонимы: Aceclidine, Glaucstat (гидрохлорид), Glaudin, Glaunorm.

Является холиномиметическим веществом, стимулирующим преимущественно холинореактивные системы организма.

По химическому строению ацеклидин относится к производным 3-оксихинуклидина (см. также Оксилидин, Имехин, Темехин).

Он роднит ее с молекулой ацетилхолина и создает условия для связывания ацеклидина с холинорецепторами.

В отличие от ацетилхолина ацеклидин является не четвертичным, а третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновения ацеклидина через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.

При введении в организм ацеклидин вызывает усиление функции органов, имеющих холинергическую иннервацию. Особенно выражена способность препарата повышать тонус и усиливать сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки. При более высоких дозах могут наблюдаться брадикардия, понижение артериального давления, усиление саливации, бронхиолоспазм. Препарат оказывает сильное миотическое действие; сужение зрачка сопровождается понижением внутриглазного давления. Действие ацеклидина снимается и предупреждается при применении атропина и других холинолитических веществ.

Препарат легко всасывается при разных путях введения, в том числе при закапывании в конъюнктивальный мешок.

Применяют ацеклидин главным образом как средство, предупреждающее и устраняющее атонию мочевого пузыря, особенно при увеличении количества мочи, связанном с нейрогенными расстройствами мочевого пузыря, при атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта, а также в акушерско-гинекологической практике - при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде.

В офтальмологической практике применяют растворы ацеклидина для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления при глаукоме.

Ацеклидин - ценное фармакологическое средство для рентгенологического исследования пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Для выявления ахалазии пищевода, обусловленной парасимпатической денервацией. Для уточнения характера поражений желудка и двенадцатиперстной кишки.

Ацеклидин не уступает по эффективности морфину, не оказывает побочного действия.

В офтальмологической практике ацеклидин назначают в виде глазных капель.

Ацеклидин может применяться в комбинации с другими миотиками. 5 % раствором можно пользоваться для снятия мидриаза, вызванного гоматропином; при мидриазе от атропина и скополамина ацеклидин недостаточно эффективен.

В терапевтических дозах ацеклидин хорошо переносится. В отдельных случаях при введении раствора в конъюктивальный мешок могут появиться небольшое раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов; иногда развиваются неприятные субъективные ощущения (ломота и тяжесть в глазу). Эти явления проходят самостоятельно. Так же как после применения других миотических средств, рекомендуется после закапывания ацеклидина прижать на 2-3 мин область слезного мешка, чтобы предупредить попадание раствора в слезный канал и полость носа.

При передозировке ацеклидина (при применении в виде инъекций) или при повышенной индивидуальной чувствительности могут наблюдаться слюнотечение, потливость, понос и другие явления связанные с возбуждением холинореактивных систем. Эти явления быстро купируются введением атропина, метацина или других холинолитиков.

Применение ацеклидина противопоказано при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях сердца, стенокардии, кровотечениях из желудочно-кишечного тракта, эпилепсии, гиперкинезах, при беременности (если препарат не назначают для повышения тонуса мускулатуры матки), а также при воспалительных процессах в брюшной полости до оперативного вмешательства.

Препараты этой группы осуществляют возбуждающее действие на различные виды холинорецепторов.

Фармакомаркетинг

Классификация и препараты

В зависимости от того, на какой вид холинорецепторов проявляется действие, все холиномимегикы делятся на:

М-холиномиметики;

Н-холиномиметики;

М-Н-холиномиметики;

Рис. 14

механизм действия

Холинорецепторы - это генетически детерминированы мобильные липопротеидные, белковые или гликопротеидный молекулы. Холинорецепторы постоянно разрушаются и вновь ресинтезуються. Длительность существования холинорецептора составляет около семи дней. Кроме двух основных типов, мускаринового и никотинового, существует несколько их подтипов. Внутриклеточными посредниками (мессенджерами) в формировании реакции на возбуждение холинорецептора является цГМФ, Са 2+ , Na + , К + . Они тесно связаны с аденилатциклазы, кальциевыми, натриевыми или калиевыми каналами.

М-хопиномиметикы возбуждают М-холинорецепторы; Н хопиномиметикы - Н-холинорецепторы, тогда как М-Н-хапиномиметикы возбуждают как М, так и Н-холинорецепторы. В сократительной механизме гладкомышечных волокон при возбуждении холинорецепторов играет роль активация связанного внутриклеточного Са 2+ , мембранной гуанилатциклазы и рост количества внутриклеточного медиатора - циклического 3,5 гуанозинмонофосфата (цГМФ).

Рис. 15

Холинорецептор действует по механизму увеличения концентрации цГМФ (циклического гуанидинмонофосфата).

При возбуждении холинорецептора он связывается с G - белком, который состоит из 3 субъединиц (α, β, γ).

Освобождается а - субъединица, которая активирует гуанилатциклаза (ГЦ). ГЦ расщепляет гуанидинтрифосфат (ГТФ) в цГМФ.

Фармакологические

Рис. 16

При введении их в организме преобладают эффект, связанный с возбуждением парасимпатических нервов. Наибольший практический интерес вызывает действие М-ходиномиметикив на глаз. Вследствие местного действия на глаз они снижают внуг- ришньоочний давление, вызывают миоз и спазм аккомодации. (Рис. I).

Механизм этих изменений заключается в возбуждении хопиио- рецепторов и сокращении внутренних мышц глаза, которые получают парасимпатическую иннервацию. Так, за счет сокращения мышцы радужки сужается зрачок (миоз). Отток жидкости из передней камеры улучшается благодаря открытию фонтанов пространства, который лежит в основе радужки и шлейового канала.

Рис. 17

Внутреннее давление глаза снижается сильно и надолго. Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается его утолщением и перемещением брюшка мышцы (к которому прикрепляется Цинов связи) ближе к хрусталика. Вследствие расслабления Цинов связи капсула хрусталика не растягивается, и он в силу своей эластичности приобретает более выпуклой формы. Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации).

В результате резорбтивного действия холиномиметикив наблюдается бронхоспазм, брадикардия (даже может быть остановка сердца), повышение тонуса непосмугованих мышц желудочно-кишечного тракта, матки, желчного и мочевого пузыря, повышается секреция слюнных, бронхиальных, желудочно-кишечных и потовых желез.

Ацетилхолин выполняет также метаболическую функцию как местный гормон, например, в неиннервованих структурах плаценты и в ресничных эпителиоцитах.

Таким образом, М-холиномиметики повышают тонус кишечника, мышцы мочевого пузыря, матки, бронхов, снижают внутриглазное давление, расширяют периферические сосуды.

Н-холиномиметики рефлекторно стимулируют центр дыхания. Возникает тахикардия и артериальная гипертензия как признаки возбуждения ацетилхолином Н-холинорецепторов симпатических узлов, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и хеморецепторов сонного клубочка.

Показания к применению и взаимозаменяемость

При глаукоме применяют карбахолин и все М-холиномиметики (местное действие).

При атонии кишечника, мочевого пузыря принимают М-Н-холиномиметики, ацекпидин.

При рефлекторной остановке дыхания применяются Н-хопиномиметикы.

При слабости родовой деятельности назначают ацеклидин.

При эндартериите иногда используют ацетилхолин.

Для рентгенодиагностики заболеваний желудка, кишечника применяют ацеклидин, ацетилхолин.

Побочное действие

При больших дозах холиномиметикив могут наблюдаться брадикардия, снижение артериального давления, усиление саливации, бронхоспазм.

При применении карбахолин иногда появляется жажда, слюнотечение, тошнота.

При введении раствора ацеклидина в конъюнктивальный мешок может появиться небольшое раздражение конъюнктивы.

Противопоказания

М-холиномиметики противопоказаны при бронхиальной астме, при тяжелых заболеваниях сердца, беременности, эпилепсии, гиперкинезах.

Фармакобезпека

Холиномиметики несовместимы с антипаркинсоническими, противосудорожным, антидепрессантами, антиаритмическими, нейролептиками, антигистаминными, β-адреноблокаторами, глюкокортикостероидами, аминогликоз идамы, местными анестетиками.

Ацетилхолин несовместим с мезатоном.

Введение в вену ацетилхолина невозможно потому, что может быть резкое снижение артериального давления и остановка сердца.

Сравнительная характеристика препаратов

М-Н-ходиномшетикы

Ацетилхолин не устойчив и быстро омилюегься в тканях благодаря действию холинэстеразы. Его быстрое разрушение имеет важное физиологическое значение, поскольку этим обеспечивается гибкость нервной регуляции функций органов.

Как лекарственное средство ацетилхолин широкого применения не имеет. При приеме внутрь препарат неэффективен из-за того, что быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой. При введении парентерально дает быстрый, резкий, но непродолжительный эффект. Как и другие четвертичные соединения, ацетилхолин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС. Иногда пользуются ацетилхолином как сосудорасширяющим средством при спазмах периферических сосудов.

Карбахолин по химическому строению и фармакологическим свойствам близок к ацетилхолина, но более активен и проявляет более длительное действие, поскольку не гидролизуется холинэстеразой. Устойчивость препарата позволяет пользоваться им не только для парентерального введения, но и для приема внутрь.

М-холиномиметики

Пилокарпин - алкалоид получаемый из Pilocarpus laborandi, что растет в Бразилии. Используется только местное действие - при глаукоме.

Ацеклидин стимулирует преимущественно М-холинорецепторы кишечника, мочевого пузыря, матки. Миоз и снижение внутриглазного давления выражены больше, чем после введения пилокарпина. В хирургической и акушерско-гинекологической практике используют для предупреждения и устранения послеоперационной атонии мускулатуры желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, при понижении тонуса и субинволюции матки, для остановки кровоизлияний в послеродовой период. Ацеклидин - ценный фармакологическое средство для рентгенологического исследования пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

Н-халинамиметикы

Лобелин и цититон по механизму действия относятся к этой группе, а по фармакодинамики к рефлекторным дыхательных аналептиков.

Практически не используется только их способность возбуждать Н холинорецепторы каротидных синусов и таким образом рефлекторно стимулировать робоиу дыхательного центра. Сгимулювальний эффект их очень сильный, но кратковременный (2-5 минут при внутривенном введении). Основными показаниями к применению лобелину и цититон является отравление углерода оксидом, морфином, асфиксия новорожденных.

перечень препаратов