Карциноид двенадцатиперстной кишки. Карциноид: что это такое, продолжительность жизни с карциноидной опухолью. Химическая и лучевая терапия

– потенциально злокачественные новообразования из группы нейроэндокринных опухолей, поражающие различные отделы пищеварительного тракта — от желудка до прямой кишки. Проявляются болями, ощущением переполнения желудка, тошнотой, рвотой, запорами и диареей. У некоторых пациентов возникает карциноидный синдром, возможны кишечная непроходимость и желудочно-кишечные кровотечения. Диагноз устанавливается с учетом жалоб, истории болезни, данных осмотра, инструментальных исследований и лабораторных анализов. Лечение – операция (резекция пораженного участка или гемиколэктомия), симптоматическая терапия.

Карциноидные опухоли ЖКТ – неоплазии из клеток диффузной нейроэндокринной системы (апудоцитов), расположенных в желудке и кишечнике. Отличаются относительно медленным ростом, но склонны к метастазированию, поэтому рассматриваются как потенциально злокачественные. Чаще развиваются на четвертом или пятом десятилетии жизни. Причины возникновения не установлены, в некоторых случаях прослеживается связь с синдромом Вернера (мутацией гена супрессии опухолей, расположенного в 11 хромосоме).

Согласно статистическим данным, карциноидные опухоли ЖКТ составляют 0,4-1% от общего количества неоплазий ЖКТ и 60-70% от общего числа карциноидов. Могут локализоваться в разных отделах желудочно-кишечного тракта. В тонкой кишке располагается 39% новообразований этого типа, в аппендиксе – 26%, в прямой кишке – 15%, в толстой кишке – от 1 до 5%, в желудке – от 2 до 4%. Остальные карциноиды локализуются за пределами желудочно-кишечного тракта, в бронхах, печени и поджелудочной железе. У 20% больных карциноидными опухолями ЖКТ выявляются другие неоплазии желудка и кишечника. Лечение проводят специалисты в сфере онкологии, абдоминальной хирургии и гастроэнтерологии.

Классификация карциноидных опухолей ЖКТ

Наиболее популярным делением неоплазий данной группы является классификация, составленная с учетом особенностей эмбриогенеза. Выделяют три группы карциноидов ЖКТ:

• Новообразования из передних отделов пищеварительной трубки (расположенные в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке). Отличаются низким содержанием серотонина. Иногда выделяют АКТГ и 5-окситриптофан. Могут метастазировать в кости. Аргентафинная реакция отрицательная.
• Карциноидные опухоли ЖКТ из средних отделов пищеварительной трубки (расположенные в тонком кишечнике и правых отделах толстого кишечника). Отличаются высоким содержанием серотонина. Секреция АКТГ наблюдается редко. Обычно не склонны к метастазированию. Аргентафинная реакция положительная.
• Неоплазии из задних отделов пищеварительной трубки (расположенные в поперечной ободочной кишке и нижележащих отделах кишечника, включая прямую кишку). Редко продуцируют АКТГ и серотонин. Могут давать метастазы в кости. Аргентафинная реакция отрицательная.

С учетом уровня дифференцировки клеток и степени злокачественности также выделяют три группы карциноидных опухолей ЖКТ:

• С высоким уровнем дифференцировки клеток, протекающие доброкачественно
• С высоким уровнем дифференцировки клеток и низкой степенью злокачественности
• С низким уровнем дифференцировки клеток и высокой степенью злокачественности.

С учетом наличия или отсутствия карциноидного синдрома различают две группы карциноидных опухолей ЖКТ: функционирующие и нефункционирующие. Функционирующие неоплазии составляют 30-50% от общего количества карциноидов. Диагностируются проще нефункционирующих благодаря наличию характерных симптомов (приливов, диареи и т. д.). Нефункционирующие карциноидные опухоли ЖКТ склонны к бессимптомному или малосимптомному течению, зачастую обнаруживаются только при развитии осложнений (кровотечений, кишечной непроходимости) или нарушении функций других органов вследствие отдаленного метастазирования.

Симптомы карциноидных опухолей ЖКТ

Карциноиды желудка

Карциноиды желудка – редко встречающиеся карциноидные опухоли ЖКТ. По течению нередко напоминают язвенную болезнь желудка, могут проявляться изжогой и болями в эпигастральной области. Возможна диарея. В отдельных случаях наблюдаются желудочные кровотечения, сопровождающиеся меленой или кровавой рвотой. Карциноидный синдром развивается редко. Дифференцируют четыре типа таких опухолей, различающихся по клиническому течению, уровню злокачественности, наличию или отсутствию других патологических состояний.

Первый тип составляет около 70% от общего количества карциноидов желудка. Ассоциирован с пернициозной анемией, одним из симптомов которой является желудочная ахилия. Повышение риска развития карциноидов при пернициозной анемии обусловлено постоянной стимуляцией слизистой оболочки желудка гастрином с последующим увеличением количества эндохромафинных клеток. При проведении эндоскопии обычно обнаруживается несколько мелких новообразований. Риск инвазии незначительный. Метастазы в печени и лимфоузлах выявляются редко. Прогноз благоприятный.

Второй тип карциноидных опухолей ЖКТ данной локализации выявляется при множественной нейроэндокринной неоплазии. Составляет 8% от общего количества карциноидов желудка. Опухоли обычно не превышают 1 см в диаметре, множественные, располагаются в дне и теле желудка. Характерен высокий уровень дифференцировки клеток, медленный рост и низкая склонность к инвазии. Наряду с карциноидом, у пациентов выявляются другие новообразования, расположенные в железах внутренней секреции. Летальный исход наблюдается очень редко.

Третий тип карциноидных опухолей ЖКТ развивается при отсутствии других патологических состояний (МЭН-1, пернициозной анемии). Составляет 20% от общего числа карциноидов желудка. Уровень гастрина в норме. Опухоли обычно одиночные, крупные. Характерны агрессивный рост и высокая вероятность метастазирования. Средняя пятилетняя выживаемость составляет менее 75%. Четвертый тип карциноидных опухолей ЖКТ – мелкоклеточные низкодифференцированные карциномы. Быстро растут, рано метастазируют. У большинства пациентов возможно только паллиативное лечение, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза составляет около 8 месяцев.

Карциноиды тонкого кишечника

Для карциноидов тонкого кишечника характерен высокий уровень дифференцировки клеток. Средний возраст пациентов на момент первого обращения к врачу составляет около 60 лет. Неоплазии чаще локализуются в дистальном отделе тощей кишки или в подвздошной кишке, могут быть как одиночными, так и множественными. При карциноидных опухолях ЖКТ размером более 2 см всегда выявляется метастазирование в печень, регионарные лимфоузлы и брыжейку тонкой кишки.

У 50% пациентов заболевание протекает бессимптомно. У остальных больных отмечается достаточно неопределенный кишечный дискомфорт (периодические боли в животе, ощущение вздутия). Карциноидный синдром возникает всего в 5% случаев. Как правило, развивается на поздних стадиях болезни и свидетельствует о наличии метастазов. Карциноидные опухоли ЖКТ большого размера могут становиться источником кровотечений и причиной развития кишечной непроходимости. До пяти лет с момента выявления карциноида удается дожить 58% больных.

Карциноиды толстого кишечника

Карциноиды аппендикса – часто встречающиеся карциноидные опухоли ЖКТ. Нередко развиваются раньше аналогичных новообразований других локализаций (в возрасте до 40 лет). Более чем в 70% случаев страдают женщины. Могут протекать бессимптомно. Иногда клиническая картина напоминает хронический аппендицит. Часть опухолей становится случайной находкой при исследовании аппендикса, удаленного в связи с подозрением на острый аппендицит. Течение благоприятное. Средняя пятилетняя выживаемость превышает 90%.

Карциноиды ободочной кишки встречаются редко, являются самыми злокачественными карциноидными опухолями ЖКТ. Обладают высокой склонностью к метастазированию в лимфоузлы и отдаленные органы. Поражают преимущественно пациентов пожилого возраста. Чаще диагностируются у женщин. Обычно проявляются болями в животе. Почти у 40% больных при пальпации обнаруживается опухолевидное образование. Карциноидные опухоли ЖКТ могут достигать больших размеров (5 см и более), иногда становятся причиной развития обтурационной кишечной непроходимости. Карциноидный синдром наблюдается редко даже при метастатическом поражении печени.

Карциноиды сигмовидной и прямой кишки обычно представляют собой небольшие новообразования трабекулярного строения. Часто протекают бессимптомно. Могут проявляться запорами, ощущением неполного опорожнения кишечника, примесями крови и слизи в каловых массах. Возможны кровотечения. Отмечается частое отдаленное метастазирование. Карциноидный синдром развивается редко. Прогноз неблагоприятный.

Диагностика карциноидных опухолей ЖКТ

Из-за частого бессимптомного течения и низкой частоты развития карциноидного синдрома диагностика этой патологии может быть затруднительной. В 20-25% случаев диагноз карциноидной опухоли ЖКТ выставляется только по результатам аутопсии или гистологического исследования материала после проведения хирургического вмешательства в связи с другим диагнозом (например, после аппендэктомии при подозрении на острый аппендицит). Опухолевидные образования выявляют, используя УЗИ, КТ и МРТ брюшной полости.

При поражении желудка и толстой кишки осуществляют гастроскопию и колоноскопию. В ряде случаев карциноидную опухоль ЖКТ удается подтвердить на основании лабораторных исследований (повышения уровня 5-оксииндолуксусной кислоты в моче и 5-гидрокситриптамина в моче). Для выявления метастазов назначают КТ и УЗИ печени, рентгенографию и сцинтиграфию костей скелета и другие исследования. Дифференциальный диагноз проводят с другими онкологическими процессами, хроническим гастритом, острым и хроническим аппендицитом, геморроем и прочими заболеваниями с аналогичной симптоматикой (в зависимости от расположения карциноида).

Лечение карциноидных опухолей ЖКТ

Методом выбора является радикальное хирургическое вмешательство. Объем операции определяется локализацией и распространенностью новообразования. При небольших доброкачественно текущих карциноидах желудка возможно эндоскопическое удаление карциноидной опухоли ЖКТ, при агрессивных неоплазиях объем вмешательства может расширяться до гастрэктомии. При карциноидах тонкого кишечника выполняют резекцию кишки вместе с участком брыжейки и регионарными лимфоузлами.

При доброкачественных новообразованиях аппендикса проводят аппендэктомию, при распространенных злокачественных – правостороннюю гемиколэктомию. При опухолях толстого кишечника осуществляют гемиколэктомию. При одиночных метастазах в печень возможна резекция органа. При множественном метастатическом поражении печени могут использоваться криодеструкция, радиодеструкция или эмболизация печеночных артерий. По показаниям назначают симптоматическую терапию. Химиотерапия при карциноидных опухолях ЖКТ малоэффективна и назначается только при распространенных процессах.

Что такое карциноид? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Леднев А. Н., хирурга со стажем в 3 года.

Определение болезни. Причины заболевания

Карциноид (карциноидная или нейроэндокринная опухоль) - медленно растущий тип злокачественных опухолей, происходящий из клеток нейроэндокринной системы.

Нейроэндокринная система (НЭС) - отдел эндокринной системы, клетки которой рассеяны по всему организму и выполняют регуляторную функцию органов и систем посредством выработки гормонально-активных веществ.

Карциноидные опухоли могут развиваться в любых органах, но чаще локализуются в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ - желудок, тонкий и толстый кишечник), лёгких, тимусе, поджелудочной железе и почках.

Ввиду высокой гормональной активности клеток НЭС, при развитии опухолевого процесса (неконтролируемого деления клеток), в кровь поступает большое количество гормонально-активных веществ. В медицине эта ситуация носит название “Карциноидный синдром” и может проявляться в виде:

• приливов;
• персистирующей диареи (то есть, затяжной - более 14 дней);
• фиброзного поражения правой половины сердца;
• болей в животе;
• бронхоспазма.

Точные причины, вызывающие карциноидные опухоли, не известны. Однако есть ряд факторов, предполагающих повышенный риск развития данного заболевания:

• Пол - женщины имеют более высокую вероятность развития карциноидной опухоли, чем мужчины.
• Возраст - в большинстве случаев карциноидные опухоли диагностируются в возрасте от 40 до 50 лет.
• Наследственность - наличие множественной эндокринной неоплазии (опухоли) I типа (MEN I) у ближайших родственников увеличивает риск развития карциноидных опухолей. У пациентов с MEN I происходит развитие множественных опухолей в железах эндокринной системы.

Симптомы карциноида

Само по себе развитие карциноидной опухоли редко имеет клинические проявления. Все основные симптомы связаны с высвобождением большого количества гормонально-активных веществ в кровь, то есть с карциноидным синдромом.

Основными проявлениями карциноидного синдрома являются:

• приливы;
• диарея;
• боль в животе;
• одышка;
• поражение сердечных клапанов;
• кожная сыпь.

Зачастую пациентов с диагнозом «Карциноидный синдром» наблюдает невролог или психиатр. Причиной тому служит характер жалоб, свидетельствующий о нарушениях в работе центральной нервной системы.

Покраснение лица и шеи - самый частый симптом данной болезни.

Начало типичного прилива внезапное. Ему характерно:

• красное окрашивание лица и верхней части туловища;
• потливость, длящаяся несколько минут.

В течение дня приступ может возникать несколько раз. Иногда он может сопровождаться обильным слезоотделением и провоцироваться приёмом алкоголя или пищи, которая содержит тирамин (шоколад, орехи, бананы). Часто данное состояние расценивается как менопаузальные приливы и остаётся без особого внимания.

Иногда встречаются и редкие симптомы карциноидного синдрома, являющиеся следствием опухолей отдельных типов клеток НЭС, чётко ассоциированные с различными органами.

В поджелудочной железе выделяют:

• гастриномы (синдром Золлингера - Эллисона);
• инсулиномы;
• випомы (синдром Вернера - Моррисона);
• глюкагономы.

Также существует ряд опухолей, которые секретируют (вырабатывают) эктопические гормоны, то есть помимо основного органа в организме, производящего определённый гормон, в организме развивается опухоль, параллельно выделяющая тот же гормон.

Наиболее часто встречается эктопическая продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ), вследствие чего пациенты приобретают внешний вид, характерный для больных с . Однако на практике данные опухоли встречаются редко и имеют специфическую клиническую картину.

Патогенез карциноида

Основное звено в патогенезе всех онкологических заболеваний - бесконтрольное деление клеток. Однако при развитии опухоли в нейроэндокринной системе основное отличие заключается в том, что клетки этой ткани имеют способность вырабатывать гормонально-активные вещества.

НЭС представляет собой широкую клеточную сеть, рассеянную по всему организму, которая, выделяя гормонально-активные вещества, участвует в регуляции работы органов и систем. При развитии опухоли и неконтролируемом делении данные клетки начинают продуцировать повышенное количество гормонально-активных веществ.

Основное продуцируемое вазоактивное вещество - серотонин. Однако приливы чаще происходят в результате секреции калликреина. Это фермент (ускоритель), который участвует в образовании лизил-брадикинина. Далее этот полипептид превращается в брадикинин - один из самых мощных сосудорасширяющих веществ.

Другими компонентами карциноидного синдрома являются:

• диарея (связана с повышенной продукцией серотонина, который значительно увеличивает перистальтику (сокращение полых органов), оставляя меньше времени для всасывания жидкости в кишечнике);
• фиброзное поражений сердечной мышцы (особенно правых отделов, что приводит к недостаточности клапанов сердца);
• бронхоспазм .

Патогенез поражения сердечной мышцы и бронхоспазма сложен и включает активацию рецепторов серотонина 5-НТ2В.

При нахождении первичной опухоли в ЖКТ серотонин и калликреин распадаются в печени, и проявления карциноидного синдрома не возникают до тех пор, пока в печени не появляются метастазы, или же карциноидная опухоль не сопровождается печёночной недостаточностью (циррозом).

Карциноидные новообразования бронхолёгочной локализации могут провоцировать развитие карциноидного синдрома и без метастазов в печени. Данные различия связаны с особенностью кровоснабжения, при котором отток крови от органов ЖКТ происходит через печень и фильтруется в ней, а отток крови от органов грудной клетки происходит сразу в системный кровоток.

Классификация и стадии развития карциноида

Классификация карциноидов основана на оценке различных факторов.

I. По локализации

В зависимости от расположения первичной опухоли выделяют:

II. По степени дифференцировки и потенциала злокачественности

Сравнение классификаций ВОЗ 1980, 2000 и 2010 гг.

Опухоли ЖКТ подразделяются на:

• высокодифференцированные образования с доброкачественным течением или неопределённой степенью злокачественности;
• высокодифференцированные опухоли НЭС с низким потенциалом злокачественности;
• низкодифференцированные новообразования с высоким потенциалом злокачественности.

Опухоли бронхолёгочной локализации подразделяются на:

• типичный карциноид (низкий потенциал злокачественности);
• атипичный карциноид (средниё потенциал злокачественности);
• крупноклеточные нейроэндокринные карциномы (высокий потенциал злокачественности);
• мелкоклеточный рак лёгкого (крайне высокий потенциал злокачественности).

III. По функциональной активности

В зависимости от функциональной активности выделяют следующие карциноиды;

• функционирующие (выделяющие гормонально-актвиные вещества);
• нефункционирующие (бессимптомные).

Стадии злокачественности

По международной классификации онкологических заболеваний TNM происходит стадирование заболевания, оцениваются следующие показатели:

• T1-4 - размер и характеристики опухоли;
• N1-2 - поражение регионарных и отдаленных лимфоузлов;
• M0-1 - наличие метастазов (вторичного поражения здоровых тканей и органов).

Осложнения карциноида

Основной причиной развития осложнений является наличие длительно персистирующего карциноидного синдрома, который может вызывать следующие осложнения:

Диагностика карциноида

Первым и основным диагностическим приёмом является подробный сбор жалоб и анамнеза.

В связи с разнообразием синдромов болезнь может долгое время скрываться под маской других заболеваний, тем самым затрудняя постановку верного диагноза. Нефункционирующие опухоли довольно долго могут протекать без симптомов и зачастую обнаруживаются случайно.

После общеклинического обследования, включающего стандартные анализы крови, мочи, рентгенографию. При подозрении на наличие карциноидной опухоли врач прибегает к следующим лабораторным и инструментальным методам диагностики:

• оценка уровня хромогранина А в крови - маркера нейроэндокринных опухолей;
• оценка уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в суточной моче - продукт метаболизма серотонина;
• рентгенография с пероральным контрастным препаратом (внутрь);
• эзофагогастроскопия (ЭФГДС) с биопсией;

• колоноскопия с биопсией;
• капсульная эндоскопия;
• бронхоскопия с биопсией;
• УЗИ брюшной полости;
• МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости с контрастным усилением;
• МРТ головного мозга;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ);
• радиоизотопная сцинтиграфия с аналогами соматостатина.

По данным вышеуказанных исследований, нацеленных на определение наличия опухоли и поиск её локализации, врачу необходимо выставить клиническую стадию заболевания и определить распространённость опухолевого процесса (наличие метастазов).

Основным диагностическим моментом после установления наличия опухоли является морфологическое исследование опухолевых тканей после выполнения биопсии или исследование удалённых тканей после операции. На основании этого исследования устанавливается гистологическая природа опухоли, степень злокачественности, поражение лимфоузлов и стадия заболевания. Всё это играет прямую роль в определении последующего лечения и прогноза заболевания.

Лечение карциноида

Схема лечения пациентов с карциноидными опухолями зависит от стадии заболевания и распространённости процесса.

Основными компонентами лечения являются хирургия, химиотерапия, лучевая и симптоматическая терапия.

Оперативное лечение

Хирургические операции при карциноидных опухолях выполняются при соблюдении основных онкологических принципов:

• радикализм (удаление злокачественной опухоли);
• абластика (предотвращение рецидива и метостазирования) ;
• лимфодиссекция (удаление лимфоузлов).

Возможные варианты хирургического лечения определяются размерами и локализацией опухоли, её морфологической картиной, наличием метастазов и осложнений основного заболевания.

Основная цель радикального лечения карциноидной опухоли - её удаление в пределах здоровых тканей. При локальном опухолевом процессе в пределах одного органа операция способна полностью избавить человека от заболевания, однако иногда для этого могут потребоваться большие по объему хирургические вмешательства с резекцией (удалением) нескольких органов.

При далеко зашедшем опухолевом процессе и распространении метастатических клеток по организму хирургическое лечение не приносит желаемого успеха. В данном случае требуется системный подход.

Химиотерапия

Этот метод предполагает лечение с помощью лекарственных препаратов и назначается после результатов морфологического исследования. Цель химиотерапии - подавление роста и уничтожение опухолевых клеток.

При приёме данных препаратов действующее вещество попадает непосредственно в кровь и наносит системное воздействие на все ткани организма (системная химиотерапия).

Существуют методики проведения региональной химиотерапии, когда препарат вводится в орган, полость или часть организма. Данный подход применятся для локального воздействия на поражённые ткани и используется в качестве компонента комбинированного лечения.

Лучевая терапия

Лучевая терапия - это метод лечения онкологических заболеваний с применением высокоэнергетических рентгеновских лучей (гамма-лучи). Он направлен на уничтожение опухолевых клеток и предотвращение их роста.

Такой метод леченя карциноидных опухолей проводится, если проведение оперативного лечения невозможно (тяжёлое общее состояние или обострение/декомпенсация хронических сопутствующих заболеваний может явится противопоказанием к выполнению операции и назначению химиотерапии), или при циторедуктивных вмешательствах (когда не удалось полностью удалить опухоль).

Излучение возникает в результате работы медицинского линейного ускорителя (специальный медицинский прибор). Он располагается снаружи тела пациента и нацеливается на область локализации опухоли. Весь энергетический поток рентгеновского излучения воздействует на зону опухоли, разрушая её клетки.

На сегодняшний день медицинская аппаратура и знания об этом методе лечения шагнули вперед. При правильном планировании процедуры эффект радиотерапии максимально нацелен на массу опухоли без значимого воздействия гамма-лучей на здоровые окружающие ткани.

Возможны различные модификации применения лучевой терапии в зависимости от способов доставки гамма-лучей к опухоли.

Помимо наружной лучевой терапии на сегодняшний день существуют методы воздействия на опухоль изнутри, с близкого расстояния, максимально минуя вредное воздействие на здоровые ткани.

При внутренней лучевой терапии (брахитерапия) используется радиоактивное вещество, которое помещается непосредственно в опухолевую массу или рядом с ней.

Симптоматическое лечение карциноидного синдрома

Отдельным компонентом лечения является лечение непосредственно карциноидного синдрома как проявления опухоли с целью повышения качества жизни и предотвращения осложнений.

Для подавления выработки повышенного количества гормонально-активных веществ применяются:

• аналоги соматостатина;
• α-интерфероны.

Эти препараты воздействуют на главное звено патогенеза, подавляя повышенную секрецию гормонов и тем самым смягчают клинические проявления болезни.

Результат хирургического лечения пациента с диагнозом «Нейроэндокринная опухоль (типичный карциноид)» легкого ассоциированный с АКТГ-эктопическим синдромом.

Фото сделаны до операции и спустя шесть месяцев после хирургического лечения.

Прогноз. Профилактика

Прогноз заболевания относительно благоприятный при условии раннего выявления новообразования, отсутствия отдалённых метастазов и успешного радикального хирургического вмешательства.

Проанализировано, что у радикально оперированных больных 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 94%. Общая 5-летняя выживаемость всех карциноидных опухолей (независимо от локализации или стадии) колеблется в пределах от 70% до 80%.

Прогнозирование зависит от стадии заболевания. Лучшая 5-летняя выживаемость зарегистрирована при локализованной форме болезни и возможности радикального лечения (93%). В группе при распространённой форме с метастатическим поражением показатели значительно ниже - 20-30%. Наиболее высокие общие показатели 5-летней выживаемости наблюдаются у пациентов с карциноидной опухолью аппендикса и лёгких (95% и 80% соответственно) вследствие низкой скорости инвазивного роста и развития метастатической болезни.

При распространённых формах карциноида возможен летальный исход. Причинами гибели пацинетов в таком случае обычно являются:

• , возникающая по причине поражения трикуспидального клапана;
• кишечная непроходимость в результате спаечного процесса в брюшной полости;
• раковая кахексия (крайняя степень истощения организма) или дисфункция различных органов (зачастую печени), связанные с отдалёнными метастазами.

Специфических профилактических мер по предупреждению карциноида не существует.

Список литературы

• 1. Maroun J, Kocha W, Kvols L, et al. Guidelines for the diagnosis and management of carcinoid tumors. Part 1: The gastrointestinal tract. A statement from a Canadian National Carcinoid Expert Group // Curr Oncol. - 2006; 13(2): 67-76.
• 2. Cunningham JL, Janson ET. The biological hallmarks of ileal carcinoids // European Journal of Clinical Investigation. - 2011; 41(12): 1353-60.
• 3. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors // Cancer. - 2003; 97:934–959.
• 4. Орлова Р.В., Новик А.В. Современные подходы лекарственного лечения генерализованных форм нейроэндокринных опухолей. Симптоматическая терапия синдромов при нейроэндокринных неоплазиях // Практическая онкология. - 2005. - Т. 6, № 4.
• 5. Norton J.A., Fraker D.L., Alexander H.R. et al. Surgery to cure the Zollinger - Ellison syn-drome // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 635.
• 6. Taal BG, Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours // Neuroendocrinology. - 2004; 80(1):3-7.
• 7. Кубрышкин В.А., Кочатков А.В., Константинова М.М., Кригер А.Г. Нейроэндокринная неоплазия поджелудочной железы: терминология, классификации и стадирование // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2012. - № 6. - С. 4-8.

С.Л. Гуторов

Учитывая особенности морфологических характеристик и клинического течения, среди собирательного понятия «нейроэндокринные опухоли» следует отдельно рассматривать карциноиды. Эта нозология тоже объединяет достаточно разнородные опухоли, что определяет необходимость различных вариантов лечения. Обычно морфологи описывают либо типичный карциноид – высокодифференцированную нейроэндокринную опухоль, либо атипичный, или анапластический, карциноид, являющийся по своей сути нейроэндокринным раком, для которого характерна более выраженная клеточная атипия с высокой митотической активностью и наличием очагов некроза. Уже исходя из этого видно, что до сих пор не определена грань между карциноидом и нейроэндокринной опухолью (раком), что зачастую является причиной проведения неадекватного лечения.
В последние годы отмечается существенный рост заболеваемости карциноидом, причины которого остаются неизвестными. В целом, карциноид это относительно редкая и достаточно доброкачественно текущая опухоль. Первичная опухоль в 74 % случаев выявляется в желудочно-кишечном тракте; чаще всего в тонкой (42 %) и прямой кишке (27 %), желудке (9 %) .
Различают верхние, средние и нижние (концевые) карциноиды в соответствии с развитием из тех или иных отделов эмбриональной кишечной трубки. К верхним относят опухоли легкого, тимуса, желудка, поджелудочной железы. Для этой локализации характерна низкая секреция серотонина, повышенная секреция гистамина и различных гормонов, что клинически проявляется атипичным течением карциноидного синдрома, часто выявляются метастазы в кости. Средние карциноиды локализуются в тонкой и правых отделах толстой кишки, обычно сопровождаются карциноидным синдромом вследствие гиперсекреции серотонина и других вазоактивных субстанций. При нижних карциноидах опухоль выявляется в левой половине ободочной кишки или в прямой кишке. Для этой локализации не характерен карциноидный синдром, но очень высока частота выявления метастазов в печень .
Пятилетняя выживаемость при карциноиде составляет, в среднем, 50-67 %. Лучшая медиана выживаемости бывает при локализации опухоли в прямой кишке (88 %), бронхе (74 %) и в аппендиксе (71 %).
Тем не менее, к моменту установления диагноза примерно у 13 % больных имеются отдаленные метастазы. В ряде случаев наблюдается агрессивное течение процесса с первичной резистентностью к лечению. Возможно, эту ситуацию следует интерпретировать как нейроэндокринный рак, что должно определить дальнейшую тактику лечения.
С учетом клинических проявлений, особенностей течения и осложнений болезни, строения опухоли различают функционирующий и нефункционирующий карциноид. Нефункционирующему в большинстве случаев характерен медленный, мало симптомный рост и манифестация болезни опухолевой массой. В зависимости от локализации, последняя определяет и первые клинические проявления (обструкцию или перфорацию полого органа, сдавление подлежащих структур, кровотечение, перифокальную пневмонию и кровохаркание при локализации в бронхе и т. д.). Как правило, диагноз устанавливают после морфологического исследования .
При функционирующем карциноиде продуцируется ряд биологически активных субстанций, включая серотонин, гистамин, простагландины, адренокортикотропный гормон, гастрин, кальцитонин, гормоны роста и другие биогенные пептиды. Присутствие в крови той или иной комбинации нейропептидов и определяет специфическую клинику карциноидного синдрома. Принято считать, что ключевую роль в клинике и патогенезе карциноидного синдрома играет серотонин. Выраженность проявлений синдрома прямо коррелирует с размером опухоли и наличием метастазов (особенно при их локализации в печени). Основными проявлениями синдрома являются приливы, диарея, боли в животе, бронхоспазм и тремор. Характерно развитие белковой недостаточности как следствия перерасхода триптофана на синтез серотонина.
К функционирующим следует отнести также карциноиды со «скрытым синдромом», при котором повышение биохимических маркеров не сопровождается клиническими проявлениями.
Наиболее опасным следствием функционирующего карциноида являются характерные поражения сердца – карциноидный кардиальный синдром (синдром Хедингера), который в ряде случаев имеет фатальные последствия. Повреждения сердца при карциноидном синдроме диагностируются более чем в 50 % случаев. Воздействие высоких концентраций биологически активных субстанций, продуцируемых опухолью, на мышечную и соединительную ткань сердца приводит к развитию фиброзных изменений в эндо- и миокарде правых отделов сердца, недостаточности его клапанов и последующей сердечной недостаточности. Характерны стеноз и недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии. Однако основной причиной гибели больных является недостаточность правого желудочка.
Необходимо отметить, что повреждения сердца наблюдаются при скрытом синдроме у больных со значительным повышением уровня 5-гидроксииндолилуксусной кислоты (5-ГИУК). Вероятность повреждения сердца высока в тех случаях, когда значимо повышенный (более 75 мг/сут) уровень 5-ГИУК определяется в моче в течение длительного времени, и маловероятна, если суточная экскреция 5-ГИУК низкая (менее 50 мг/сут).
Всем больным с карциноидным синдромом в обязательном порядке должна быть выполнена эхокардиография, которая позволит не только выявить развитие повреждений сердца на ранних этапах, но и вовремя начать соответствующее лечение.
Примерно у половины больных карциноидом, особенно при наличии синдрома, наблюдается избыточное образование фиброзной ткани с развитием интроабдоминального и ретроперитонеального фиброза, болезни Пейрони, артропатий и тромбоза мезентериальных сосудов. Спаечная болезнь как следствие интраабдоминального фиброза гораздо чаще, чем первичная опухоль, является причиной развития кишечной непроходимости. Осложнениями ретроперитонеального фиброза является мезентериальная ишемия, спаечная стриктура мочеточников. Развившийся фиброз может затруднять объективную оценку размеров опухоли. Более редко развивается легочный фиброз . Эффективных препаратов для лечения этих осложнений не существует, поэтому значительную роль играет своевременное назначение Октреотида, который потенциально снижает темпы развития фиброза.
Одним из осложнений функционирующего карциноида, угрожающим жизни больного, является карциноидный криз. Клиническая картина включает резкие изменения артериального давления, стридорозное дыхание, приливы, спутанность сознания вплоть до развития комы. Криз может возникнуть спонтанно, но чаще во время выполнения диагностической манипуляции, оперативном вмешательстве и анестезии.
Диагноз функционирующего карциноида базируется на определении специфических биохимических маркеров, каковыми являются 5-ГИУК и хромогранин А (ХГ-А).
По уровню 5-ГИУК в суточной моче можно судить об уровне циркулирующего в крови серотонина. В диагностике карциноида чувствительность метода составляет 73 % и специфичность – 100 %. Уровень 5-ГИУК прямо коррелирует с выраженностью симптомов карциноида и является маркером эффективности лечения. Выявление повышенного уровня 5 ГИУК у больных со скрытым карциноидным синдромом позволяет своевременно назначить лекарственное лечение и предотвратить или приостановить развитие кардиальных и фиброзных изменений.
Определение уровня 5-ГИУК у всех больных карциноидом считается обязательным. При стабильном течении болезни уровень 5-ГИУК определяется до начала лечения, каждые 3-4 месяца в течение первого и каждые 6 месяцев в течение второго года, при нестабильном – в зависимости от клинической ситуации. Если у больного выполнена радикальная операция, то выполнение исследования один раз в год считается достаточным.
ХГ-А при карциноиде повышен в 85-100 % случаев и не зависит от функционального статуса опухоли. Его уровень, как правило, коррелирует с размером опухоли и не связан с выраженностью симптомов болезни. Чувствительность метода – 63 % и специфичность – 98 %. Определение маркера имеет особенно важное значение в случаях отсутствия экспрессии 5-ГИУК. При стабильном течении болезни исследование ХГ-А выполняется каждые три месяца в течение первого года.
Необходимо помнить, что экспрессия ХГ-А не столь специфична, как 5-ГИУК, что повышенный уровень ХГ-А может выявляться при воспалительных изменениях и/или почечной недостаточности. Гастрит типа А и прием ингибиторов протонной помпы могут также влиять на повышение уровня ХГ-А. Помимо этого возможны трудно объяснимые временные колебания уровня ХГ-А.
В целом, на основе определения только ХГ-А интерпретация клинической ситуации неправомочна. Для рутинной практики составляет проблему и доступность теста.
К другому маркеру, принципиально влияющему на тактику лечения, необходимо отнести Ki-67: белок ядра клетки, экспрессируемый активно пролиферирующими клетками. Он определяется при иммунногистохимическом исследовании ткани опухоли и расценивается как надежный индекс пролиферации клеток. При экспрессии Ki 67 более 2 % уровень считается высоким, а опухоль – активно пролиферирующей и потенциально чувствительной к химиотерапии. При низком уровне пролиферации (Ki 67 В конечном итоге решающую роль в определении тактики лечения играет адекватная морфологическая интерпретация опухоли, позволяющая дифференцировать карциноид, нейроэндокринную опухоль и нейроэндокринный рак; определить степень дифференцировки и злокачественности опухолевых клеток, их принадлежность к типу и т. д.
Основная цель лечения карциноида – контроль симптомов болезни, биохимический контроль (в частности, серотонина), достижение объективного ответа со стороны опухоли и сохранение качества жизни больного. К настоящему времени оперативное лечение является единственным излечивающим методом. Было показано, что у радикально оперированных больных 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 94 % .
Тем не менее, в связи с распространенностью болезни на момент установления диагноза частота выполнения радикальной операции не превышает 20 % . Последнее никаким образом не снижает ведущую роль хирургического лечения.
Доказано, что резекция первичной опухоли при карциноиде из средних отделов кишечной трубки даже при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы или печень существенно улучшает выживаемость больных. При этом откладывание резекции первичной опухоли из-за наличия метастазов усложняет последующую операцию.
Если резекция не может быть радикальной, ее следует выполнять в паллиативных целях. Циторедуктивные операции снижают число рецепторов серотонина, что улучшает клиническую ситуацию. Мета-анализ циторедуктивных резекций печени при карциноиде показал, что пять лет переживают 30-71 % больных, при этом в 86-90 % случаев была отмечена полная регрессия проявлений карциноидного синдрома на сроки от 4 до 120 месяцев . Имеются сообщения об отдельных случаях успешной трансплантации печени при карциноиде . Помимо контроля симптомов при диссеминированной болезни циторедуктивные вмешательства закономерно облегчают проведение последующего лекарственного лечения.
Если проведение хирургического вмешательства при метастазах в печень нецелесообразно, рассматривают возможность выполнения эмболизации (или хемоэмболизации) сосудов печени в сочетании с химиотерапией или без нее. В качестве последней используют 5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С. Биохимический эффект достигается у 70-90 % больных, контроль симптомов болезни – у 50-75 %, значимая редукция опухоли с симптоматическим эффектом – у 30-50 % больных длительностью 15-30 месяцев .
Несмотря на привлекательность метода, необходимо помнить, что развившиеся осложнения приводят к летальному исходу как минимум в 7 % случаев .
Таким образом, с учетом значимого влияния на общую выживаемость больных, хирургическая тактика должна быть максимально агрессивной.
В настоящее время лекарственное лечение карциноида направлено на увеличение продолжительности жизни больного, снижение выраженности проявлений болезни, купирование и профилактику развития жизнеопасных состояний, связанных с опухолевым ростом.
Первыми препаратами, оказавшими при карциноиде существенное лечебное действие, были аналоги соматостатина – Октреотид и его пролонгированные формы. Их применение контролирует симптомы болезни у 65-85 % больных, снижает риск развития карциноидных кризов, специфического фиброза и других осложнений .
Введение Октреотида снижает темпы опухолевого роста, особенно в случаях длительного использования высоких доз. Так, введение Октреотида по 500 мкг трижды в день у 43 % больных приводило к стабилизации болезни в течение года .
В настоящее время Октреотид является препаратом первой линии при карциноидном синдроме. У больных с инсуломой и гастриномой он может быть успешно применен также во второй и третьей линиях лекарственного лечения. Помимо этого, показано его применение у больных с нефункционирующим карциноидом при прогрессировании болезни. С целью профилактики карциноидного криза необходимо его назначение перед хирургическим или диагностическим вмешательством.
В целом, эффективность терапии аналогами соматостатина нельзя признать удовлетворительной. Обобщенные данные 14 исследований, включивших 400 больных, показали низкую непосредственную эффективность Октреотида: объективный эффект не превышал 9 %, биохимический ответ достигал 37 %. Наилучший эффект заключался в снижении степени выраженности симптомов болезни: диареи и приливов у 71 % больных (цит. по ).
При плохой переносимости Октреотида назначают его пролонгированные аналоги, обладающие равной с ним эффективностью: более распространенный в России Октреотид-депо или сандостатин ЛАР или в Европе – ланреотид каждые 10-14 дней .
В среднем частота биохимического эффекта ланреотида достигает 42 % и объективного – порядка 9 %. В сравнении с Октреотидом ланреотид несколько чаще приводит к стабилизации опухоли (46 % против 81 %) и в равной степени (75 % против 80 %) уменьшает выраженность карциноидного синдрома: диареи и приливов .
Препараты «короткого» и пролонгированного действия не обладают перекрестной резистентностью и с успехом заменяют друг друга. Показано также, что резистентность опухоли к Октреотиду не определяет таковую к другим видам лекарственного лечения.
Развитие резистентности к аналогам соматостатина наблюдается, как правило, к 12 месяцам лечения. Возможно, этот эффект удастся преодолеть при замене его на пролонгированные формы.
Для неотложной помощи назначают Октреотид по 150 мкг 3 раза в день, подкожно. При хорошей переносимости и наличии лечебного эффекта препарат вводят в течение 3-7 дней, затем 20-30 мг (до 60 мг) препарата пролонгированного действия – один раз в месяц.
Выполнение хирургического вмешательства или эмболизации на фоне терапии пролонгированной формой Октреотида требует введения дополнительной дозы препарата за один-два часа до вмешательства. В случае возникновения неотложной хирургической ситуации за один-два часа перед операцией вводят болюсно Октреотид 500-1000 мкг или 500 мкг подкожно с последующей (во время операции) внутривенной инфузией 50-200 мг/ч .
Во время удаления опухоли в брюшной полости выполнение профилактической холецистэктомии снижает риск осложнений со стороны билиарного тракта при последующем применении аналогов соматостатина.
В целом препараты хорошо переносятся. Побочные эффекты включают тошноту, судороги, стеаторею, нарушения ритма сердечных сокращений, эндокринные нарушения и атонию желудка . Образование камней в желчном пузыре и увеличение густоты желчи наблюдается более чем в 50 % случаев, но развитие ситуаций, требующих оперативного лечения, не превышает 3 % .
Учитывая значимое снижение риска развития специфического фиброза, Октреотид следует назначать всем больным, у которых содержание в суточной моче 5-ГИУК превышает 50 мг.
Обычно аналоги соматостатина «короткого действия» назначают каждые 6-12 часов: Октреотид (Сандостатин) 100-150 мкг 3 раза в день. Пролонгированные формы (Октреотид-депо или Сандостатин-ЛАР) применяют в дозе 10-30 мг (до 60 мг) каждые 3-4 недели.
Стандартный режим выглядит следующим образом: в течение первых двух недель Октреотид вводят по100 мкг 3 раза в день. При удовлетворительной переносимости (и наличии эффекта) вводят Октреотид-депо или Сандостатин-ЛАР 20 мг и в течение ближайших двух недель продолжают введение Октреотида в прежней дозе. При сохранении эффекта Октреотид отменяют и продолжают лечение пролонгированной формой.
Необходимо упомянуть о новом методе лечения радиоактивным Октреотидом (111 In октреотид), который избирательно захватывается опухолевой клеткой и подавляет ее пролиферативную активность. Подобная избирательность позволяет отнести данный метод к целевой или таргетной терапии. Приведены данные о 50 % пятилетней выживаемости у 400 больных, получивших радиоактивный Октреотид . Недостатком метода является его малая доступность. В настоящее время отечественная компания ЗАО «Фарм-синтез» ведет научные разработки по выпуску на фармрынок радиоактивного октреотида (октреотид 111 In) под торговым названием Октреотид-ДТПА.
Другая группа препаратов, обладающих клинической эффективностью при карциноиде, – интерфероны. В отличие от Октреотида интерфероны несколько чаще индуцируют объективный противоопухолевый эффект, который достигается примерно в 15 % случаев . При этом симптоматический эффект лечения наблюдается в 40-60 % случаев, биохимический – в 30-60 %, стабилизация роста опухоли (на срок более 36 месяцев) – у 40-60 % больных. Медиана выживаемости при применении интерферона составляет примерно 20 месяцев .
Интерферон альфа показан в первой линии лечения при низкой пролиферативной активности карциноида из средних отделов кишечной трубки. Помимо этого имеются сообщения о 77 % эффективности интерферона во второй линии при неэффективности цитостатической химиотерапии .
При совместном применении аналоги соматостатина и интерферон обладают аддитивным эффектом и, возможно, синергизмом. Было показано, что интерферон стимулирует экспрессию рецепторов к соматостатину, повышая вероятность лечебного эффекта Октреотида. Аналоги соматостатина, в свою очередь, снижают частоту побочных эффектов альфа-интерферона .
Тем не менее, небольшое число исследований и достаточно противоречивые результаты не позволяют рекомендовать совместное применение препаратов для повседневной практики. Возможно, комбинация целесообразна при опухолях с низкой пролиферативной активностью при функционирующем карциноиде. Стандартным принято назначение интерферона альфа в дозе 3-5 МЕ от 3 до 5 раз в неделю. Более высокие дозы не приводили к увеличению эффективности.
С учетом удобства для больного представляется перспективным применение пегелированных форм интерферона (обычно 75-150 мг в неделю), самостоятельно или в комбинации с пролонгированными формами Октреотида и/или производными 5-фторурацила для приема внутрь. Учитывая отсутствие перекрестной резистентности с аналогами соматостатина, интерферон является препаратом выбора второй линии лекарственной терапии.
До настоящего времени нет единого мнения о месте химиотерапии в лечении карциноида. Обычно химиотерапия назначается при высокой пролиферативной активности (Ki 67 > 5-10 %). Химиотерапия в первой линии консервативного лечения улучшает прогноз и показана при карциноиде из верхнего отдела кишечной трубки – тимуса, бронха, желудка и поджелудочной железы, если Ki 67 превышает 10 %. В противоположность – при карциноидах из средних отделов кишечной трубки лечебные эффекты химиотерапии незначительны .
Несмотря на успешное внедрение в онкологическую практику химиопрепаратов нового поколения, существенных сдвигов в химиотерапии карциноида не наблюдается. Сохраняет свои позиции стрептозотоцин, имеющий лечебный эффект при самостоятельном применении до 46 %; доксорубицин, эффективный в 20 % случаев .
В целом однокомпонентная химиотерапия обладает минимальной активностью с непосредственным объективным ответом менее 30 %.
Комбинация стрептозотоцина и доксорубицина позволяет получить объективный эффект в 69 % случаев, с 5-фторурацилом – в 45 % .
При опухолях поджелудочной железы эффективность комбинации стрептозотоцина, 5-фторурацила и доксорубицина превышает 50 %. При локализации первичной опухоли в легком, прямой и толстой кишке и классическом среднем карциноиде эта комбинация малоактивна.
При низкодифференцированных карциноидах верхних отделов кишечной трубки (легкое, тимус) и мелкоклеточных формах нейроэндокринной опухоли толстой и прямой кишки с высокой пролиферативной активностью (Ki 67 > 15 %) химиотерапия проводится в режимах, эффективных при мелкоклеточном раке легкого. Хорошие лечебные результаты достигаются при совместном применении цисплатина (параплатина) и вепезида. Введение цисплатина в дозе 75-100 мг/м2 в первый день и вепезида в дозе 100-120 мг/м2 с первого по пятый дни каждого трехнедельного курса эффективны в 67 % случаев. Тем не менее, несмотря на частоту реализации объективных эффектов, высокая агрессивность этих опухолей предопределяет плохой прогноз: двухлетняя выживаемость составляет мене 20 % .
Судить о вероятности достижения лечебного эффекта химиотерапии возможно и по результатам радиоизотопного определения рецепторов соматостатина. Показано, что при высоком уровне накопления препарата эффективность химиотерапии не превышает 10 %, а при негативных значениях – в 70 % . Эти комбинации являются основными и рекомендуются для повседневной практики.
В настоящее время активно изучаются режимы с включением иринотекана, препаратов таргетной группы, включая иматиниб, антиангиогенные препараты, ингибиторы тирозинкиназы и др. Результаты этих клинических исследований ожидаются в ближайшее время.
Для оценки эффекта лечения карциноидов необходимо использовать комплексный подход с изучением опухолевых маркеров, секреции гормонов, динамики опухоль-ассоциированных симптомов и оценки функции органов, вовлеченных в опухолевый процесс. Использования методов только лучевой диагностики недостаточно, так как развитие фиброза может затруднять интепретацию данных.
Таким образом, выбор рациональной тактики лекарственного лечения карциноида основан в первую очередь на современных методах морфологической диагностики опухоли и определении ее маркеров. Своевременное применение современных хирургических методов и лекарственной терапии позволяет значимо увеличить продолжительность и качество жизни больных.

Литература
1. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors // Cancer. 2003;97:934-959.
2. Barakat M.T., Meeran K., Bloom S.R. Neuroendocrine tumours // Endocrin. Relat. Cancer. 2004. Vol. 11. P. 1-18.
3. Kaltsas, G. A., Besser, G. M., Grossman, A. B. (2004). The Diagnosis and Medical Man-agement of Advanced Neuroendocrine Tumors. Endocr Rev 25: 458-511.
4. Kulke M.H. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease // Cancer Treat. Rev. 2003. Vol. 29. P. 363-370.
5. Modlin IM, Shapiro MD, Kidd M. Carcinoid tumors and fibrosis: a relation with little ex-planation // Am J Gastroenterol 2004;99:1-13.
6. Norton J.A., Fraker D.L., Alexander H.R. et al. Surgery to cure the Zollinger – Ellison syn-drome // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 635.
7. Modlin IM, Kidd M, Latich I. Current status of gastrointestinal carcinoids // Gastroenterol-ogy. 2005;128:1717-1751.
8. Plockinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neu-roendocrine gastrointestinal tumours // Neuroendocrinology.2005;80:394-424.
9. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al. Surgical treatment of neuroendocrine metasta-ses to the liver: A plea for resection to increase survival // J Am Coll Surg. 2003;197:29-37.
10. Jamil A, Taylor-Robinson S, Millson C, et al. Orthotopic liver transplantation for the treatment of metastatic neuroendocrine tumours – analysis of all UK patients. Gut 2001;49.
11. Drougas JG, Anthony LB, Blair TK, et al. Hepatic artery chemoembolization for manage-ment of patients with advanced metastatic carcinoid tumors // Am J Surg. 1998;175:408-412.
12. Saltz L., Trochanowski B., Buckley M. et al. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors // Cancer. 1993. Vol. 72. Р. 244-248.
13. Bajetta E., Carnagi С., Ferrari L. et al. The role of somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors // Digest. 1996. Vol. 57 (Suppl. 1). Р. 72-77.
14. Erikkson B., Renstrup J., Iman H. et al. High_dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: Clinical and biological effects // Ann. Oncol. 1997. Vol. 8. Р. 1041-1044.
15. O’Toole D., Ducreux M., Bommelaer G. et al. Treatment of carcinoid syndrome: a pro-spective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance // Cancer. 2000. Vol. 88 (4). Р. 770-776.
16. Faiss S., Rath U., Mansmann U. et al. Ultra high dose lanreotide treatment in patients with metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours // Digest. 1999. Vol. 60. Р. 469-476.
17. Bassi C, Falconi M, Lombardi D, et al. Prophylaxis of complications after pancreatic sur-gery: results of a multicenter trial in Italy. Italian Study Group. Digestion 1994; 55(suppl 1):41-47.
18. Sarmiento JM, Que FG. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors // Surg Oncol Clin N Am 2003;12:231-42.
19. Lamberts SW, van der Lely AJ, Hofland LJ. New somatostatin analogs: Will they fulfill old promises? // Eur J Endocrinol. 2002;146:701-705.
20. Krenning E. Radiotherapy in NET. An Educational Conference of the European Neuroen-docrine Tumor Network «Current Status of the Diagnosis and Treatment of Hereditary and Sporadic Neuroendocrine Tumors of the Gastroenteropancreatic System», 2004.
21. Kaltsas G., Rockall A., Papadogias D. et al. Recent advances in radiological and radionu-clide imaging and therapy of neuroendocrine tumours // Europ. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. P. 5-27.
22. Oberg K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP_tumors // Digest. 2000. Vol. 62 (Suppl. 1). Р. 92-97.
23. Bajetta E, Zilembo N, Di Bartolomeo M, et al. Treatment of metastatic carcinoids and other neuroendocrine tumors with recombinant interferon-alpha-2a: A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. // Cancer. 1993;72:3099-3105.
24. Eriksson В., Oberg K. Interferon therapy of malignant endocrine pancreatic tumors // En-docrine tumors of the pancreas: Recent Advanced in Research and Management, 1995. Р. 451-460.
25. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12 (Suppl. 2). Р. 111-114.
26. Creutzfeldt W, Bartsch HH, Jacubaschke U, et al. Treatment of gastrointestinal endocrine tumours with interferon-alpha and octreotide // Acta Oncol. 1991; 30: 529-535.
27. Jensen R.T. and Doherty J.M. Carcinoid Tumors and the Carcinoid Syndrome // Cancer: Principles and Practice of Oncology on CD_ROM._6 edition. 2000. Chapter 38.6.
28. Wiedenmann B, Pape UF. From basic to clinical research in gastroenteropancreatic neu-roendocrine tumor disease – The clinician-scientist perspective // Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):94-98.
29. Kvols L.K., Buck M. Chemotherapy of the metastatic carcinoid and islet cell tumors: a re-view // Amer. J. Med. 1987. Vol. 82. Р. 77.
30. Moertel C.G., Lavin P.T., Hahn R.G. Phase II trial of doxorubicin for advanced islet cell carcinoma // Cancer. Treat. Rep. 1982. Vol. 66. Р. 1567.
31. Moertel C.G., Lefkopoulo M., Lipsitz S. et al. Streptozotocin_doxorubicin, streptozoto-cin_fluorouracil, or chlorozotocin in the treatment of advanced islet cell carcinoma // New Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. Р. 519.
32. Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ, et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms // Cancer 1991;68:227-32.

Карциноидный синдром – симптомокомплекс, возникающий при наличии нейроэндокринных опухолей в организме. Характеризуется он выбросом в кровь продуктов секреции карциноидов – БАВ, к которым можно отнести серотонин, простагландины, брадикинин, гистамин и пр. Чем больше гормонов выбрасывает карциноид, тем ярче проявления синдрома. Частота развития синдрома — 20% больных с карциноидами. Такая карциноидная опухоль практически способна локализоваться везде, она отличается медленным ростом. Следовательно, при условии раннего обнаружения такого синдрома может наступить полное излечение.

Впервые опухоль обнаружена на тонком кишечнике и описана Лангансом в 1867 г. при вскрытии трупа. В 50-е годы 20 века опухоли были подробно описаны и выявлено возникновение при них карциноидного синдрома. Карциноиды долго считались доброкачественными, но в последние 10-15 лет доказана их злокачественность.

Если говорить о проценте локализаций карцином, картина выглядит следующим образом:

• 39% приходится на тонкий кишечник;
• 26% — червеобразный отросток;
• 15% — ректум;
• до 5% — колокарциномы;
• по 2-4% — желудок и поджелудочная железа;
• 1% — на поражение печени;
• 10% — легкие.

Карциноидлегких составляет 1-2 % всех легочных опухолей. Он бывает по форме типичным и атипичным.

Типичный карциноид легких вырабатывает мало БАВ, часто протекает без симптомов. 10 % его обнаруживаются случайно при вскрытии. Отдаленные метастазы дает редко.

Симптоматика карциноида легких зависит от его локализации: в центральной, средней или периферической зоне паренхимы. Периферический карциноид легких симптомов практически не имеет и может обнаружиться при флюорографии.

Центральный поражает крупные бронхи, его проявления — не проходящий кашель, торакалгии, затруднения дыхания и кашель с кровью.

Атипичный карциноид составляет 10 % от всех карциноидов легких. Сопровождается карциноидным синдромом у 7% таких больных. Атипичность проявлена в его агрессивности и малигнизации; в 86% случаев рано метастазирует в печень и медиастинальные лимфоузлы. Чаще он локализован на периферии легких. Карциноидный синдром не делает половых различий, заболевают в 50-60 лет.

Этиология явления

Предрасполагающие факторы:

• наследственная предрасположенность (наличие множественных эндокринных неоплазий);
• мужской пол;
• спиртное и курение;
• нейфиброматоз;
• желудочные патологии.

Возраст роли не играет.

Формы заболевания

По своим клиническим симптомам синдром делится на:

• латентный карциноидный синдром — при этом клиники нет, но в моче и крови есть изменения;
• карциноидный синдром без определения первичной неоплазмы и ее метастазов;
• синдром + выявленная карцинома и метастазы.

Главная основа появления синдрома – гормональная активность тканей карцином; они сами происходят из апудоцитов. Это диффузная нейроэндокринная система, имеющая 60 типов своих клеток и встречающаяся в любой ткани организма.

Выраженность симптомов зависит от колебаний концентрации секрета карцином. Больше всего выделяется серотонина. Синдром не является обязательной составляющей при нейроэндокринных опухолях. Например, при карциномах кишечника он возникает уже после печеночных метастазов.

При карциномах в других органах (например, карциноид легкого, яичников, поджелудочной железы) синдром возникает рано, еще до метастазирования. Это происходит потому, что кровь из них через воротную вену не проходит и не очищается от секреции карцином.

Симптомы синдрома и их обусловленность

Повышенный серотонин вызывает диарею (в 75% случаях), приступы абдоминальных болей, нарушение всасывания питательных веществ в тонком кишечнике и поражение сердечной мышцы. Эндокард правой половины сердца перерождается и заменяется фиброзной тканью.

Редкое поражение левой половины происходит потому, что кровь с серотонином проходит через легкие, где серотонин разрушается. Фиброзные изменения эндокарда приводят к несостоятельности трехстворчатого и легочного клапанов и вызывает сужение a. рulmonalis.

Все это ведет к развитию СН и явлений застоя крови в аортальном круге. Это выражается в развитии асцита, отечности ног, печеночно-болевым синдромом из-за гепатомегалии, пульсировании и набухании яремных вен. Увеличение концентрации гистамина и брадикинина – виновно в появлении приливов. Данный симптом возникает у 90% больных. Роль некоторых других БАВ до конца неясна.

Приливы – чем-то напоминают приливы при климаксе. Выражаются они во внезапном периодическом появлении резкого покраснения верхней половины тела.

Особенно ярко это проявляется на лице, сопровождается краснотой склер и выраженным слезотечением. Гиперемия идет также на затылке, шее. Появляется одновременно чувство жара, жжения и онемения. АД падает, пульс учащается.

Кровь отливает от мозга, возможны головокружения. Сначала частота появления приливов ограничивается однократностью в неделю. Затем число увеличивается до 10-20 ежесуточно. Приступ прилива может держаться до нескольких часов.

Есть их определенные факторы-провокаторы: прием спиртного, пряностей, острой и жирной пищи, повышение психо-физических нагрузок, лечение ЛС, повышающих серотонин. Спонтанно приливы бывают редко.

Диарея – ее появление связано с тем, что серотонин усиливает перистальтику интестинума. Диарея становится постоянной, но разной по выраженности. Из-за мальабсорбции всасывания питательных веществ возникают гиповитаминозы.

Боли в животе – их причиной может стать и растущая карцинома, создающая механическое препятствие для продвижения пищевого комка.

При длительном течении карциноидного синдрома возникают сонливость, снижение тонуса мышц; нарастает утомляемость, снижается вес, появляется сухость кожи и жажда. В запущенных ухудшается трофика кожи, возникают отеки, признаки малокровия, снижается минерализация костей.

В 10% случаев синдром проявляется бронхоспазмом, экспираторной одышкой, когда затруднен выдох. Аускультативно — свистящие хрипы.

Карциноидный синдром может проявить себя с очень грозной стороны в виде карциноидного криза во время каких-либо операций.

При этом резко падает АД, возникает тахикардия, бронхоспазм и гипергликемия. Такой шок может закончиться летально.

Итак, подводя итоги и суммируя все симптомы, карциноид кишечника дает проявления синдрома в виде: приступообразных абдоминальных болей, тошнотой, возможной рвотой, поносами, асцитом; карциноид аппендикса — синдром регрессирует при аппендэктомии. Карцинома желудка — встречается чаще всех и бывает 3 типов. Опухоль достаточно агрессивна в плане метастазов.

I тип – размер опухоли меньше 1 см; чаще всего она бывает доброкачественной и имеет хороший прогноз.

II тип – размер образования меньше 2 см; перерождение редко.

III тип – самый частый; величина карциномы до 3 см. Она злокачественная, метастазы частые. Даже при раннем обнаружении прогноз плохой. Если образование обнаружено рано, лечение может продлить жизнь на 10-15 лет, что очень ценно при онкологии.

Другие локализации карцином сразу дают карциноидный синдром. Надо отметить, что признаки синдрома не специфичны, большого диагностического значения не имеют. Это не касается только приливов. Они возникают только при климаксе, или это карциноидный синдром.

В последнем случае приливы бывают 4 типов:

• 1 тип – длительность приступа несколько минут; краснеет только лицо и шея;
• 2 тип – лицо цианотично, распухает и синеет нос, длится до 10 минут;
• 3 тип – длится часами и днями, добавляется гиперемия склер, слезотечение, глубокие морщины на лице;
• 4 тип – возникает гипертермия, красные пятна разной формы обнаруживаются на руках и шее.

Диагностические мероприятия

Представляет трудности при отсутствии самых характерных симптомов – гиперемии кожи и приливов. Биохимия крови определяет высокое содержание серотонина в крови и повышение 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче.

(5-ОИУК) — показатель обмена серотонина в организме. При карциноидах он повышается.

Для правильного проведения анализа следует отказаться от включения в рацион продуктов-источников серотонина за 3 дня до сдачи крови: бананы, орехи, помидоры, шоколад, авокадо и др.; не принимать ЛС.

В сомнительных случаях провоцируют приливы искусственно приемом спиртного, введения глюконата Са. Также проводится КТ, МРТ (как самые информативные) органов брюшной полости, сцинтиграфия, рентген, гастро-, колоно-, бронхоскопия и пр.

Возможные осложнения:

Карциноидный криз – он может провоцироваться операциями и анестезией; инструментальной диагностикой; химиотерапией; стрессом.

Признаки карциноидного криза: скачки АД в любую сторону; ухудшение общего состояния; учащение дыхания с затрудненностью; пульс почти не определяется, тахикардия; потеря сознания. При отсутствии лечения развивается кома.

Принципы лечения

Лечение карциноидного синдрома – это, прежде всего, лечение опухоли, которая является первопричиной. Выбор ее лечения определяется при диагностике, когда выявляется ее стадия, размер и локализация. Способы лечения заболевания: операция, химио- и лучевая терапия; симптоматическое лечение.

Основа лечения – проведение операции. Иссечение неоплазм бывает радикальным, малоинвазивным и паллиативным. При радикальном иссечении подразумевается удаление карциномы с окружающими ее тканями и лимфоузлами.

При поражении интестинума – производят резекцию пораженного участка с прилегающей брыжейкой.

При карциноиде толстого кишечника – правостороннюю гемиколэктомию.

Паллиативные операции проводят уже при метастазах рака. Удаляют крупные очаги для снижения эндокринной активности карциномы и выраженности синдрома.

Также уменьшить проявления симптомов можно при эмболизации или лигировании печеночной артерии – это малоинвазивные вмешательства.

Карциноид – это опухолевое новообразование, которое относится к категории потенциально злокачественных. Одной из особенностей данной опухоли является возможность выделять гормоны (серотонин) и другие биологические вещества (простагландины, брадикинин). Также, для новообразования характерны сравнительно невысокие темпы роста.

Разновидности поражения

Карционоиды различаются по локализации. Из всех опухолевых образований органов пищеварительного тракта до 10 % приходится именно на данную разновидность. Наиболее часто наблюдается карциноид червеобразного отростка. На злокачественный карциноид аппендикса приходится до половины клинических случаев. Примерно 30% приходится на поражение тонкого кишечника.

Значительно реже встречаются такие разновидности нейроэндокринной опухоли, как:

• карциноид легкого;
• условно-злокачественное новообразование бронхов;
• карциноид желудка;
• опухоль поджелудочной железы;
• поражение яичников;
• опухоль желчного пузыря.

Причины возникновения карциноида

Опухоли данного типа, как правило, развиваются из клеток, продуцирующих гормоны. Что является «пусковым механизмом» для развития злокачественного новообразования, в настоящее время неизвестно.

Признаки и симптомы

Наиболее ярко выраженная симптоматика, связанная с продуцированием гормона, отмечается при карциноиде кишечника. Серотонин преимущественно продуцируется опухолями, которые локализованы тощей и подвздошной кишке.

У пациента может развиваться так называемый карциноидный синдром, для которого характерны следующие симптомы:

• выраженные приливы с гиперемией или посинением области лица и шеи;
• локальное чувство жжения и онемения;
• тахикардия;
• отек лица;
• покраснение глаз;
• усиленное слезоотделение;
• пониженное артериальное давление;
• бронхоспазм;
• боли в абдоминальной области;
• ярко выраженные диспепсические расстройства.

На фоне диареи, характерной для метастазирования в печень, у больных развиваются:

• гиповолемия;
• гипонатриемия;
• гипокалиемия;
• гипокальциемия;
• гипопротеинемия;
• гипохлоремия.

Обезвоживание и недостаток жизненно важных электролитов могут в свою очередь привести к дополнительным нарушениям со стороны ряда органов и систем.

Приступы могут быть спровоцированы физическими или эмоциональными нагрузками, а также приемом пищи и (или) алкоголя. В начальном периоде развития патологии приступы могут отмечаться всего раз в несколько месяцев, но с течением времени и при отсутствии адекватного лечения частота приливов может доходить уже до 10-20 в сутки. Длиться каждый приступ может до 10 минут.

Тем не менее, у большинства пациентов с локализацией карциноида в тонком или толстом кишечнике клинические проявления сводятся к спастическим болям в абдоминальной области и запорам, что характерно и для других злокачественных новообразований кишечника.

Для карциноида прямой кишки характерно выделение алой крови при дефекации.

По мере прогрессирования заболевания у пациента могут отмечаться:

• похудание (до кахексии);
• гепатомегалия (при метастазах в печени);
• поражение правых отделов сердца (недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз устья легочной артерии).
• фиброз эндокарда.

Достаточно продолжительное время практически бессимптомно может протекать поражение желудка. Это обусловлено тем, что биологически активные вещества, синтезируемые новообразованием, быстро разрушаются под действием печеночных энзимов.

Раньше всего обнаруживает себя карциноид легкого и опухоль яичников, поскольку в данном случае гормоны попадают в системный кровоток, минуя печень.

Диагностика карциноида

Основанием для постановки диагноза являются данные анамнеза, а также результаты, полученные в ходе дополнительных исследований.

Аппаратные методы диагностики карциноида

Аппаратные методы, применяемые при диагностике:

• компьтерная томография;
• магнитно-резонансная томография;
• ангиография;
• рентгенологическое исследование.

Пациенту также обязательно проводится эндоскопическое исследование (эзофагоскопия, гастродуоденоскопия, колоноскопия).

Анализы и инъекционные пробы

Весьма информативным является биохимический анализ мочи (выявляется уровень содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты, которая является одним из продуктов биотрансформации серотонина). Исследуется количество данного вещества в суточном объеме мочи.

В ряде случаев для уточнения диагноза прибегают к провокационным пробам. Спровоцировать прилив могут инъекции таких веществ, как пентагастрин, катехоламины, глюконат кальция или спирт.

Для уточнения локализации и распространенности патологического процесс нередко прибегают к диагностическому хирургическому вмешательству.

Дифференциальная диагностика

В очень редких случаях карциноидный синдром может развиваться на фоне опухолей клеток т.н «островков Лангерганса» поджелудочной железы, а также при мелкоклеточной карциноме легкого и медуллярной опухоли щитовидной железы.

Лечение

Лечение карциноида подразумевает комплекс мероприятий,ключающий как консервативные, так и оперативные методы воздействия

Медикаментозное лечение

Несколько замедлить темпы роста карциноида помогают такие препараты, как Тамоксифен и Интерферон альфа.

Хирургическое лечение карциноида

При четкой локализации новообразования единственным надежным методом лечения является оперативное вмешательство, в ходе которого убирается новообразование в границах здоровых тканей, а также метастазы.

Наименее эффективна операция при метастазах в печени, но данное вмешательство позволяет несколько продлить жизнь пациента.

Химическая и лучевая терапия

Лучевая терапия и химиотерапия признаны малоэффективными.

Симптоматическое лечение карциноида

При ярко выраженной клинической картине показан Преднизолон (10-20 мг в сутки). Против диареи назначают Кодеин и Ципрогептадин. Для уменьшения АД показаны гипотензивные средства.

Возможные осложнения

Основным осложнением данной потенциально злокачественной опухоли является метастазирование.

Важно: метастазирование отмечается в 30-70% случаев. Т. н. 5-летняя выживаемость пациентов с диагностированным карциноидом составляет более половины случаев. Несмотря на неблагоприятный прогноз больные даже без лечения могут прожить свыше 10 лет.

Выздоровление возможно только при успешном хирургическом лечении и отсутствия метастазирования опухоли в другие органы и ткани.

Причиной летального исхода в большинстве случаев становятся сердечная недостаточность, множественные метастазы, кишечная непроходимость, а также крайнее истощение (кахексия).

Профилактика

Поскольку этиология этого тяжелого заболевания неясна, то и специальных рекомендаций по профилактике не разработано. Можно посоветовать по возможности минимизировать воздействие на организм отдельных внешних факторов, которые могут выступить в роли канцерогенов.

Диета, питание

Риск развития злокачественных опухолей кишечника существенно понижен у людей, не злоупотребляющих спиртными напитками и потребляющими минимальное количество т.н. «красного мяса».