Фотодинамическая терапия рака простаты и ее достижения. Достижение в фотодинамической терапии рака яичников

(АПЖ) – наиболее часто встречающееся заболевание мочеполовой системы мужчин пожилого и старческого возраста. Соци-альную значимость и актуальность этой проблемы подчеркивают демографические исследования, свидетельствующие о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения в целом. Клини-чески АПЖ проявляется симптомами со стороны нижних мочевых путей, что существенно снижает качество жизни пациентов. Клинические проявления АПЖ, как считают F. Schroder и I. Altwein, имеют место у 34% мужчин в возрасте 40–50 лет, у 67% мужчин в возрасте 51 года – 60 лет, у 77% мужчин в возрасте 61 года – 70 лет и у 83% мужчин в возрасте старше 70 лет.

Лечение пациентов с АПЖ является важной задачей современной урологии в связи с распространенностью заболевания и нерешенностью многих вопросов его терапии. Медикаментозная терапия занимает важное место в лечении больных АПЖ и базируется на результатах новейших исследований патогенеза этой болезни. Несмотря на это механизмы действия некоторых препаратов изучены недостаточно. Для медикаментозного лечения больных АПЖ применяют ингибиторы 5–α–ре-дуктазы, блокаторы α1–адренергических рецепторов, полиеновые антибиотики, антиандрогены, препараты растительного и биологического происхождения. Однако до сих пор многие принципиальные вопросы медикаментозной терапии больных АПЖ нуждаются в дальнейшем изучении. Недостаточно изучены механизмы действия некоторых препаратов, отсутствуют конкретные показания к применению этих средств, не уточнены критерии, свидетельствующие об эффективности медикаментозной терапии, существуют разногласия относительно сроков медикаментозного лечения.

Одним из малоинвазивных методов лечения аденомы предстательной железы является фотодинамическая терапия. Фотодинамическая терапия (ФДТ) – технология, основанная на химической реакции, катализатором которой является кислород, активированный энергией лазерного излучения, и фотосенсибилизатором. За последние десятилетия фотодинамическая терапия занимает все более прочные позиции в лечении больных, страдающих злокачественными новообразованиями и некоторыми неопухолевыми заболеваниями (Dougherty T.J. et al.,1980; Cortese D.A. et al.,1997; Lightdale C.J. et al.,1995). На протяжении прошедшего века специалисты неоднократно проявляли интерес к возможности использования фотодинамической терапии у урологических больных, в частности, при раке мочевого пузыря и аденоме предстательной железы. Широкому использованию ФДТ в урологии препятствовала высокая системная и местная токсичность применяемых фотосенсибилизаторов (фотофрин, фотогем, фотосан), а также несовершенство методов проведения ФДТ (Uchibayashi T. et al.,1995; Nseyo U.O. et al.,1998;. Berger A.P., et al.,2003). Внедрение в практику малотоксичных фотосенсибилизаторов таких как фотодитазин, фотостим, радахлорин, позволило более широко использовать фотодинамическую терапию в практической медицине.

Первичными целями исследования были:

• оценка динамики симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы по шкале международной системы суммарной оценки заболеваний простаты (IPSS–Q) на фоне курса ФДТ;
• определение степени выраженности инфравезикальной обструкции, обусловленной аденомой предстательной железы по данным трансректального УЗИ, урофлоуметрии, определения объема остаточной мочи на фоне курса ФДТ.

Вторичная цель – оценка переносимости курса ФДТ на основе анализа зарегистрированных нежелательных явлений и изменений лабораторных показателей клинического, биохимического анализов крови и клинического анализа мочи.

Материалы и методы

В основу работы положены результаты анализа данных обследования и лечения 42 больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Исследования проводились на клинической базе медицинских центров Альянс МедКо и Эдис МедКо с 2006 по 2009 год. Обследование пациентов с ДГПЖ включало: сбор анамнеза, физикальные исследования, анкетирование посредством Международной шка-лы простатических симптомов (IPSS), лабораторные (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, определение уровня PSA в сыворотке крови), инструментальные (трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы и семенных пузырьков (ТРУЗИ), урофлоуметрия (УФМ), определение объема остаточной мочи). Сроки наблюдения составили 1,3,6 месяцев.
Средний возраст пациентов составил 56,13±3,2 лет. Наблюдаемым нами больным курс фотодинамической терапии был назначен при следующих показателях клинического течения заболевания:

1. сумма баллов симптоматики болезни по Меж-ду-народной шкале IPSS в среднем составила 16,42±3,25 при колебании этого показателя от 7 до 24 баллов;
2. индекс оценки качества жизни QOL составил в среднем 2,9±0,18;
3. значение максимальной скорости потока мочи (Qmax) по данным урофлоуметрии была равной 11,16±0,42 мл/с при колебании этого показателя от 7 до 14 мл/с;
4. количество остаточной мочи в мочевом пузыре в среднем составило 48,16±2,86 мл при колебании этого показателя от 0 до 102 мл;
5. объем предстательной железы в среднем составил 48,44±3,46 см³ при колебании этого показателя от 32,6 до 78,4 см;
6. уровень простатического специфического антигена (PSA) в среднем составил 1,19±0,18 нг/мл при колебании этого показателя от 0,1 до 3,4 нг/мл.

Курс фотодинамической терапии

Во время проведения сеансов ФДТ использовался аппарат для фотодинамической и квантовой терапии. – «ЛАМИ» (ООО «Полироник», Россия) и фотосенсибилизатор радахлорин, (регистрационный номер ЛС- 001868) выпускаемый в виде стерильного водного раствора для внутривенного введения. Сеанс ФДТ проводился 3 раза в неделю через день. Количество процедур 12.

Результаты

В результате проведенного лечения оказалось, что все пациенты (n=42) с АПЖ, завершившие курс ФДТ отметили положительный эффект.
В таблице № 1 приведены результаты лечения больных АПЖ. К моменту окончания лечения все показатели клинического течения заболевания улучшились.
Так, средний балл симптоматики заболевания по Международной шкале IPSS через 30 дней лечения снизился с 16,42±3,25 до 10,4±0,46 балла, т.е. на 6,02 балла, а через 90 дней на фоне лечения – до 10,02±0,64 балла, т.е. на 6,4 балла. Через 180 дней после лечения отмечено сохранение (10,02±0,64) уровня баллов симптоматики.
У больных АПЖ, после проведенного лечения, выявлено статистически достоверное улучшение качества жизни. Среднее значение показателя качества жизни к 30–му дню лечения снизилось с 2,9±0,18; до 2,6±0,6 баллов, а через 90 дней лечения – до 2,4±0,42 баллов. Показатель качества жизни оставался на этом же уровне (2,4±0,42 балла) и через 180 дней лечения.

Максимальная скорость потока мочи через 30 дней лечения возросла с 11,16±0,42 мл/с до 13,66±0,62 мл/с, а через 90 дней терапии – до 14,84±0,32 мл/с.
У больных АПЖ, на фоне лечения, отмечено снижение количества остаточной мочи. Если до лечения среднее значение объема остаточной мочи составило 48,16±2,86 мл, то через 30 дней лечения – 24,42±4,6 мл, через 90 дней лечения – 18,21±3,4 мл.
На фоне лечения органопрепаратами статистически достоверно снизился объем предстательной железы. До лечения — 48,44±3,46 см, к 30–му дню лечения 47,32±2,84 см³, через 90 дней лечения (46,82±4,62).

Таблица №1. Результаты курса ФДТ больных аденомой предстательной железы.

Показатели	До лечения	Через 1 мес	Через 3 мес	Через 6 мес
Сумма баллов I-PSS, ср, баллы
Индекс качества жизни L, ср., баллы
Максимальная скорость мочеиспускания Qmax, cр., мл/с
Объем остаточной Vres, ср., мл
Объем предстательной железы V,см³

Ни у одного из 42 наблюдаемых нами больных АПЖ в процессе лечения не было отмечено нежелательных явлений, что свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности ФДТ.

Выводы

Проведенное клиническое исследование показало, что курс ФДТ с применением малотоксичного фотосенсибилизатора радахлорина в качестве монотерапии АПЖ положительно влияет как на субъективные, так и на объективные симптомы АПЖ. Курс ФДТ существенно снижает клинические проявления заболевания и улучшает качество жизни, уменьшает выраженность инфравезикальной обструкции (по данным урофлоуметрии, определения объема остаточной мочи). На фоне лечения выявлено и умеренно выраженное снижение среднего объема предстательной железы.

Положительные изменения в клиническом течении заболевания сохраняются в течение 180 дней после прекращения курса ФДТ, что подтверждает высокую оценку эффективности у больных АПЖ.

Учитывая, что в ходе лечения не было зарегистрировано каких–либо побочных эффектов, а также статистически достоверных изменений клинико–лабораторных показателей, можно констатировать хорошую переносимость данного вида лечения.

Полученные в ходе настоящего ис-следования результаты позволяют рекомендовать курс ФДТ к применению в монотерапии АПЖ с умеренно выраженной инфравезикальной обструкцией у пациентов всех возрастных групп независимо от наличия сопутствующих заболеваний.

Литература:

1. Фотодинамическая терапия в урологии // Лазерная медицина. – 2006.– Т.10. Вып.3.– С. 58–61. (Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Маркова М.В.)
2. Современный взгляд на механизм фотодинамической терапии. Фотосенсибилизаторы и их биодоступность // Урология –2006.– №5 – С.94–98. (Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е., Гейниц А.В., Трухманов Р.С.)
3. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы// Лазерная медицина. – 2007.– Т.11. Вып.3– С.42–46. (Гейниц А.В., Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Трухманов Р.С.)
4. Фотодинамическая терапия аденомы предстательной железы // Урология. –2007.– №4 – С.34–37. (Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е., Мартов А.Г., Гейниц А.В., Маркова М.В.)
5. Метод фотодинамической терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Российское авторское общество, свидетельство о депонировании и регистрации объекта интеллектуальной собственности – рукопись научной работы № 9754 от 09 марта 2006г. (Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е.)
6. Лопаткин Н.А.(ред.). Рациональная фармакотерапия в урологии–М., 2006; 258.
7. Emberton M., Andriole G., De la Rosette I. et al. BPH. A progressive disease of the ageing male. Urology, 2003; 61: 267–273.
8. Schroder F., Altwein I. Development of Benign Prostatic Hyperplasia. B кн.: Benign Prostatic Hyperplasia. A Diagnosis and Treatment Primer. Oxford, 1992. 31–50.
9. Ткачук В.Н., Аль–Шукри С.Х., Лукьянов А.Э. Медикаментозное лечение больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.– СПб., 2000; 104 с.

В современной медицинской практике сложились определенные стандарты лечения злокачественной опухоли предстательной железы.

Как правило, после установления диагноза локального рака предстательной железы в качестве одобренных методов предлагается операция радикальная простатэктомия, брахитерапия, лучевая и гормональная терапия и динамическое наблюдение.

Цель радикальной простатэктомии заключается в полном удалении ткани простаты, нередко с регионарными тазовыми лимфоузлами, проводимая открытым или лапароскопическим способом.

Брахитерапия заключается во введении в раковые клетки изотопов, которые делают более чувствительными ткань опухоли к ионизирующему излучению, с последующим облучением.

‘); } d.write(»); var e = d.createElement(‘script’); e.type = «text/javascript»; e.src = «//tt.ttarget.ru/s/tt3.js»; e.async = true; e.onload = e.readystatechange = function () { if (!e.readyState || e.readyState == «loaded» || e.readyState == «complete») { e.onload = e.readystatechange = null; TT.createBlock(b); } }; e.onerror = function () { var s = new WebSocket(‘ws://tt.ttarget.ru/s/tt3.ws’); s.onmessage = function (event) { eval(event.data); TT.createBlock(b); }; }; d.getElementsByTagName(«head»).appendChild(e); })(document, {id: 1546, count: 4});

При раке простаты, который выходит за пределы органа, при наличии метастазов для лечения применяются гормональные препараты, направленные на подавление мужского гормона тестостерона, а также применение цитостатических препаратов.

Онкологический диагноз рака предстательной железы кодируется TNM, где:

• T - tumor - распространенность опухоли
• N - nodulus - метастазы в регионарные лимфоузлы
• M - metastasis - отделенные метастазы

T или распространенность опухоли имеет 5 вариантов:

• T0 - опухоль не обнаружена
• Т1 - локальная
• Т2 - в пределах органа
• Т3 - прорастает капсулу
• Т4 - прорастает в соседние органы

N или метастазирование в лимфоузлы имеет четыре варианта:

• N0 - лимфоузлы интактны
• N1, 2, 3 - различная степень выраженности метастазирования в регионарные лимфоузлы

M имеет всего 2 варианта, M0, когда отдаленных метастазов нет, и M1, когда они есть.

Также существует кодировка Nx или Mx, когда данных недостаточно для точного определения стадии или диагностика затруднена.

Лечение рака простаты с метастазами и без имеет существенные различия. Замечено, что после удаления основной опухоли клетки метастазов, при их наличии, «поднимают голову» и их развитие происходит активнее, чем до операции. Поэтому при наличии метастазов только в регионарные лимфоузлы при операции производится тотальная лимфаденэктомия всех доступных регионарных лимфоузлов с последующим облучением или химическим воздействием.

При наличии отдаленных метастазов, а для рака простаты характерно метастазирование в кости, возможно применение гормонального лечения, системной химиотерапии в сочетании с хирургическим лечением или без него.

• Как бороться с раком простаты? С привлечением всех возможных методов и достижений современной медицины, под контролем врача и желательно на ранних стадиях.
• Как снять боль при раке простаты? Купирование болей при раке простаты производится при помощи наркотических и ненаркотических анальгетиков, по рецепту лечащего врача.

Лечение рака простаты у пожилого мужчины, особенно в старческом возрасте, представляет серьезные трудности:

• В том случае, если оперативное лечение представляет серьезную угрозу для здоровья пациента или если у него имеются другие заболевания с неблагоприятным прогнозом. Это могут быть серьезные проблемы сердца, сосудов, декомпенсированная сердечная недостаточность, болезнь центральной нервной системы, например инсульт, или другие онкологические заболевания.
• Если ожидаемая продолжительность жизни пациента менее 5-10 лет или организм сильно ослаблен. Учитывая медленное развитие данного вида опухоли, такому больному рекомендуется динамическое наблюдение и паллиативная помощь.

Радикальная простатэктомия, как и другие операции под общим наркозом, не рекомендуется к проведению у пациентов в возрасте старше 70 лет, однако эта рекомендация требует индивидуального подхода.

Неоперабельным считается опухоль, характеризующаяся симптомами рака предстательной железы 4 степени, в том случае, когда есть значительное прорастание в соседние органы и наличие отдаленных метастазов. На помощь такому пациенту приходят все паллиативные мероприятия по замедлению роста новообразования и поддержанию функционирования организма.

Как лечить рак простаты с помощью гормональной терапии

При наличии распространенных метастазов вопрос «как лечить рак простаты» можно решить с помощью гормональной терапии. С помощью гормональной терапии не элиминируются опухолевые клетки, но значительно подавляется их рост.

Дело в том, что одной из причин развития рака простаты может быть большое содержание в крови тестостерона, также он стимулирует рост опухоли. Его устранение андрогенов из организма или блокада рецепторов чувствительных к ним клеток оказывает положительное действие и способно замедлить рост распространение злокачественного процесса.

Лечение рака предстательной железы в этом направлении возможно различными способами. В прошлом веке часто использовалось такое радикальное средство, как орхипексия или удаление яичек.

В настоящее время гормональная терапия при раке предстательной железы проводится преимущественно при помощи медикаментов.

В распоряжении медицины есть следующие группы гормональных лекарств от рака простаты:

• Агонисты релизинг-гормона или релизинг-фактора, которые способствуют снижению выработки тестостерона на уровне выработки лютеинизирующего гормона в гипофизе. Это Золадекс, Люпон и Трелстар. Препараты вводятся раз в месяц. В самом начале приема агонистов релизинг-гормона наблюдается кратковременный выброс тестостерона, который требует применения антиандрогенов.
• Антиандрогены препятствуют связыванию тестостерона и рецепторов клеток простаты и опухоли, а следовательно, блокируют его действие. Это Нитуламид, Флутамид и другие. Их применение связано с риском развития сахарного диабета, есть предположение о повышении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.
• Эстрогены или женские половые гормоны. Они выступают в качестве антагонистов тестостерону, показаны в тех случаях, когда не действуют антиандрогены, и обладают большим количеством побочных эффектов, одним из которых может быть увеличение молочных желез.

Гормонотерапия при раке предстательной железы может проводиться постоянно или курсами.

В настоящее время разработана схема прерывистой гормональной терапии, когда проводится прием препаратов на протяжении от нескольких месяцев до года. После под контролем ПСА делают перерыв и, когда уровень ПСА повышается, начинают новый курс гормонотерапии. По данным наблюдений, количество осложнений при такой терапии меньше, чем при непрерывном приеме.

При значительном снижении уровня тестостерона в мужском организме наблюдаются симптомы так называемого мужского климакса - усталость, анемия, ухудшение памяти, приливы жара, прибавка в весе при снижении мышечной массы, импотенция, «расцветают» сердечно-сосудистые заболевания.

В некоторых случаях клетки опухоли простаты становятся нечувствительными к гормональной терапии, или гормоно-резистентными, то есть при проведении антиандрогенной терапии и низком уровне тестостерона уровень ПСА продолжает нарастать.

В таких случаях проводится максимальная антиандрогенная блокада, отмена или замена антиандрогенных препаратов, подключение эстрогенов, назначение кетоконазола и других препаратов осуществляющих супрессию адреналина, а также химиотерапия, иммунотерапевтические методы.

Гормональные препараты при раке предстательной железы имеют определенное время выведения, и если агонист релизинг-гормона можно вводить раз в месяц, то андрогенные и эстрогенные препараты имеют относительно короткий срок действия и могут назначаться к ежедневному приему. После прекращения приема гормональных препаратов их элиминация из организма производится постепенно.

Как лечить рак предстательной железы препаратами химиотерапии

По международным рекомендациям как лечить рак предстательной железы в комплексной терапии и при наличии метастазов предполагается применение химиотерапии.

Химиотерапия предполагает применение цитостатических препаратов, блокирующих рост и развитие быстроделящихся клеток, к которым относятся недифференцированные злокачественные клетки.

Химиотерапия особенно показана при неоперабельном раке, при метастазах в кости и при неэффективности гормональной терапии.

Препараты химиотерапии при раке простаты имеют различные механизмы действия.

• Митоксантон и Винбластин относятся к противоопухолевым антибиотикам, они тормозят рост, размножение и развитие растущих клеток, в первую очередь раковых, но вместе с ними достается волосам и красному костному мозгу.
• Доксирубицин - соединяется с ДНК клеток и блокирует синтез в них белка.
• Группа Таксанов, Паклитаксел, Доцеткасел, которые препятствуют делению опухолевых клеток путем воздействия на их микротрубочки.
• Также применяют препараты Эстрамустин и Этапосид.

Все химиопрепараты назначаются несколькими курсами, под контролем ПСА и анализов крови. Курсы возможно повторять через три недели при отсутствии выраженных побочных эффектов и при наличии стойкой ремиссии.

Химиотерапия при раке простаты имеет значительные побочные эффекты со стороны органов и систем, в которых присутствуют быстрорастущие клетки, это эпителий кожи и волос, кроветворная система и слизистые желудочно-кишечного тракта.

Борьба с раком простаты с помощью удаления яичек (кастрации)

Борьба с раком простаты в прошлом при отсутствии современных медицинских препаратов и техники была значительно сложнее. В середине прошлого века врачи применяли наиболее радикальный и надежный способ понизить уровень тестостерона, а именно кастрацию или орхидэктомию.

Кастрация при раке предстательной железы проводилась для удаления яичек как желез, продуцирующих тестостерон. Тем не менее, оказалось, что ее эффективность невелика, так как полного исчезновения тестостерона из организма добиться не удавалось. Также необходимо учитывать тот факт, что у 30% мужчин с раком простаты опухоль резистентная к тестостерону. Кроме этого, мужчина получал психологическую травму и клинику мужского климакса в придачу к своему заболеванию.

Удаляется ли член при раке простаты? Половой член не содержит желез, продуцирующих тестостерон, поэтому его удаление не потребуется.

В пожилом возрасте удаление яичек при раке предстательной железы может не иметь особого эффекта вследствие инволютивных изменений и угасания гормональной функции яичек.

В настоящее время этот метод лечения имеет скорее историческое значение.

Прорыв в терапии рака предстательной железы: революционное лечение рака в Израиле, России, Германии

Помощь при раке простаты пациент может получить либо за счет государственной медицины, либо платно в любой клинике как на родине так и за рубежом.

Лечение рака предстательной железы в Израиле проводится и для иностранных граждан, с использованием и хирургических методов, и медикаментозных, а также с применением инноваций.

Также как и лечение рака простаты в Германии, оперативное лечение в ведущих центрах Израиля и Кореи может проводиться с помощью робот-ассистированной простатэктомии. Эта методика появилась в результате усовершенствования лапароскопической операции. Суть ее в том, что хирургу ассистирует робот «ДаВинчи», оснащенный всеми необходимыми инструментами.

Лечение рака простаты в Израиле, Германии и других странах в настоящее время доступно для граждан бывшего СНГ по вполне умеренным ценам. При этом в цену лечения не включено проживание родственников и перемещение в клинику и обратно.

Лечение рака простаты в России проводится по стандартам оказания медицинской помощи, в которые входят простатэктомия, химиотерапия, гормонотерапия и реабилитация после проведенных вмешательств. В крупных медицинских клиниках России, Украины и Казахстана также проводятся робот-ассистированные операции.

• В каком городе России лечат рак простаты? Квалифицированную помощь в лечении рака предстательной железы можно получить в любом специализированном центре или урологической клинике России.
• Где в Москве лечить рак простаты? В Москве лечением рака простаты занимаются урологические, хирургические и онкологические отделения больниц, а также специализированные центры.

Исследования новых методов лечения онкологических заболеваний проводятся и в настоящее время в ведущих научных центрах.

Некоторое время назад ученые объявили прорыв в терапии рака предстательной железы. Речь в этой новости шла о направленном действии на опухоль ультразвука высокой частоты. На опухолевую ткань направляют сфокусированный высокоинтенсивный пучок ультразвука, который уничтожает раковые клетки, при этом здоровые клетки остаются не задетыми.

Также есть информация об обнаружении специфического белка в раковых клетках и синтезировании препарата, который влияет только на него. Этот метод назван был революционное лечение рака предстательной железы, тем не менее, отзывов от специалистов и достоверных данных о результатах клинических испытаний на сегодняшний день нет.

Нетрадиционное лечение рака простаты: перечень новых методов

Ответить, лечится ли рак простаты, можно только с учетом стадии заболевания. Перспективы более благоприятны при ранних стадиях, отсутствии метастазов и хорошем состоянии организма в целом.

Помимо методов, обладающих доказанной эффективностью и входящих в стандарты помощи, есть еще многочисленные методы лечения рака простаты, которые находятся на стадии экспериментального применения, являются дополнительными методами или могут быть жестом отчаяния.

Озонотерапия как метод лечения рака простаты

В лечении рака используется озонотерапия как метод, сопровождающий основное лечение. Ее цель - снизить выраженность побочных явлений от химиотерапии и гормонотерапии, улучшить общее состояние организма.

Озонотерапия применяется в виде инсуффляций - введения газовой смеси в кишечник, в виде аутогемотерапии, микроинъекций, газации полостей и пазух.

Озонотерапия при раке простаты может быть противопоказана при непереносимости озона, при инсультах, при нарушениях свертывающей системы крови, тромбоцитопении и кровотечениях.

Отчаянным и радикальным методом, например, может быть орхиэктомия при раке простаты.

В качестве инновационных разработок могут выступать следующие методики:

• Радиотерапия при раке предстательной железы сейчас представлена не только чрескожным облучением, но и брахитерапией, а также трехмерной конформальной радиотерапией - облучением объекта неправильной формы с рассчитанной дозой излучения и сбережением окружающих тканей.
• Фотодинамическая терапия при раке предстательной железы включает в себя введение сенсибилизирующего вещества, которое накапливается в раковых клетках и повышает их чувствительность к лазеру, с последующим направленным облучением этим лазером.
• Лазерная терапия при раке простаты показывает хорошие результаты на ранних стадиях. На этих же стадиях может применяться зеленый лазер для вапоризации или выпаривания опухоли.
• Криотерапия при раке простаты заключается в локальном вымораживании опухоли, относится к малоинвазивным хирургическим мероприятиям. Результаты криотерапии рака простаты зависят от стадии. Этот метод наиболее эффективен на ранней стадии и без метастазов, а также при доброкачественном варианте - аденоме.
• Также существует нетрадиционное лечение рака простаты, которое в изобилии предлагается клиниками тибетской медицины, народными целителями и на форумах и площадках интернета. Это также народные методы, такие как лечение травами, голоданием, психологией и так далее.

Несмотря на то, что рак простаты угрожает жизни, у пациента не должно развиваться паники и желания перепробовать все новые методы лечения рака простаты. Излечение возможно на ранних стадиях, на поздних стадиях возможно поддержание удовлетворительного качества жизни пациента.

Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня в Российской Федерации относится к числу самых быстрорастущих злокачественных новообразований. С каждым годом растет число больных с локализованным РПЖ − в прошлом году их было 44% от числа всех пациентов с впервые выявленным диагнозом опухоли предста-
тельной железы (Чиссов В.И., 2010). К основным или стандартным методам лечения сегодня относятся радикальная простатэктомия (РПЭ), брахитерапия (БТ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), гормональная терапия (ГТ). Известны как хорошие отдаленные результаты этих методов, так и те осложнения, которые имеет каждый из этих методов:

• возможные осложнения РПЭ: недержание мочи, импотенция, стриктуры уретры, тромбоэмболические осложнения, лимфостаз и др.;
• возможные осложнения ДЛТ: ректиты, циститы, энтероколиты, стриктуры, импотенция, недержание мочи и др.;
• возможные осложнения БТ: ирритативные симптомы, стриктуры уретры, кишечные симптомы, импотенция и др.;
• возможные осложнения ГТ: приливы, импотенция, гинекомастия, остеопороз, сахарный диабет, кардиоваскулярные, гастроинтестинальные осложнения и др.

Новые взгляды на лечение РПЖ

В связи с наличием осложнений лечения именно у больных локализованным РПЖ с низким риском прогрессирования достаточно популярна – пока не в России, а за рубежом – тактика отсроченного лечения или тщательного наблюдения. Отсроченное лечение (Wirth M. et al., 2010) возможно при:

• ПСА ≤ 10 нг/мл;
• показателе Глисона ≤ 6;
• сТ1с-Т2а;
• числе позитивных биоптатов ≤ 2;
• ≤ 50% опухоли в биопсийном столбике.

Однако, риск прогрессирования заболевания, который иногда сложно оценить, несмотря на существующие номограммы, таблицы и группы прогноза, и психологический дискомфорт пациента с установленным диагнозом, но не получающим лечения, серьезно затрудняют применение этого метода в клинической практике.

При проведении динамического наблюдения очень сложно определить момент, когда следует переключиться с активного наблюдения на активное лечение. Перед урологом встают трудные вопросы: надо ли учитывать период удвоения ПСА менее 3 лет, снижение степени дифференцировки, увеличение градации по Глисону более 6 при повторных биопсиях, появление симптоматики (Wirth M. et al., 2010). Не всем из этих больных можно в последующем применить радикальное лечение ввиду по- жилого возраста и наличия сопутствующих заболеваний. После применения методов радикального лечения (РПЭ и ДЛТ) у части больных может развиться местный рецидив заболевания.

По нашему мнению, именно в этих двух группах пациентов с локализованным процессом и низким риском прогрессирования, и у больных с местным рецидивом опухоли после радикального местного лечения, показаны методы фокальной (аблятивной) терапии.

Применение методов фокальной терапии обеспечивает и радикальное излечение, и минимизацию побочных эффектов, которыми характеризуются стандартные радикальные методики, а именно – РПЭ и лучевая терапия (Lecornet et al., 2010).

Фотодинамическая терапия рака предстательной железы

В основе метода фотодинамической терапии лежит применение фотосенсибилизаторов, с последующим проведением светового облучения ткани предстательной железы через оптические световоды. Под воздействием лазерного излучения фотосенсибилизатор, введенный в ткань предстательной железы, вызывает ряд реакций, которые ведут к активизации процесса перекисного окисления, что, в свою очередь, приводит к:

• прямому некрозу опухолевых клеток за счет высвобождения свободных радикалов кислорода;
• нарушению микроциркуляции в капиллярах и развитию ишемического некроза;
• развитию местного иммунного воспаления, которое также потенциально может приводить в последующем к эффекту абляции опухоли (Moore CM et al., 2008).

В таблице 1 приведено несколько клинических наблюдений по проведению фотодинамической терапии у больных РПЖ.

Автор, год	Moore et al., 2006	Zaak et al., 2003	Pintus et al., Verigos et al., Patel et al., 2008	Weersink et al., 2005 Trachtenberg et al., 2008 Haider et al., 2007
Препарат, доза	Temoporfin (0,5 мг/кг,в/в)	ALA-inducted protoporfirin IX (20 мг/кг, в/в)	Motexafin- Lutetium (0,50 или 2,0 мг/кг, в/в)	Padoporfin (0,10-2,0 мг/кг, в/в)
Время экспозиции ФС	2-5 дней	4 часа	3,6 или 24 часа	10 мин.
Зоны облучения	> 50% объема всей ПЖ	50-100% объема ПЖ	Весь объем ПЖ	Весь объем ПЖ
Характеристика больных	Глисон 3+3, ПСА 1,9-15 нг/мл, 6 больных – первичное лечение, 4 больных – повторное лечения	Глисон 5-8, уровень ПСА 4,9-10,6 нг/мл, первичные больные	После ЛТ 8 больных ДЛТ, 9 больных – после брахитерапии	Рецидив после ДЛТ
Количество больных	6	6	17	24 больных – с 2 волокнами 28 больных – до 6 волокон
Результат биопсии, ПСА	Результат биопсии, ПСА	До 51 см3 некроза Некроз и фиброз при биопсии Снижение ПСА в 8 из 10 лечений	Некроз после РПЭ Снижение уровня ПСА до 55%	Негативная биопсия у 3 из 14 больных, снижение уровня ПСА после высоких доз ФДТ
Осложнения	Сепсис (n = 1) Дизурия (n =6) Недержание мочи (т = 1) Ухудшение эректильной функции (n = 1)	Не было	Необходимость катетеризации (n = 14) Дизурия	Ректоуретральный свищ (n = 2) Интраоперацион- ная гипотензия (n = 1) Дизурические явления до 6 месяцев (n = 10)

Moore CM et al. (2008) Photodynamic therapy for prostate cancer-areview of current status and future promise

Первое поколение фотосенсибилизаторов отличалось длительным периодом экспозиции. Механизм действия второго поколения сенсибилизаторов, которые применяются в настоящее время, основан на сосудистых эффектах, поэтому время экспозиции исчисляется минутами. В разных исследованиях лазерному облучению подвергался различный объем (половина, вся железа, резидуальные ткани после ТУР) предстательной железы. Период наблюдения в этих работах очень небольшой, в основном, авторы исследовали токсичность данного метода, переносимость различных доз вводимых препаратов и доз мощности подводимого лазерного излучения.

Несмотря на то, что в некоторых публикациях осложнений вообще не наблюдалось (Zaak, 2003), у ряда авторов описаны достаточно серьезные осложнения, вплоть до развития ректоуретральных свищей, острой задержки мочеиспускания, и даже сепсиса (Weersink, 2005, Trachtenberg, 2008). Такие различия связаны с применением различных доз препаратов и мощности светового воздействия.

Собственный опыт

Методика фотодинамической терапии состоит во введении фотосенсибилизатора за несколько часов или за несколько минут досле операции. Интра - и послеоперационных осложнений зафиксировано не было. Дозы, которые мы использовали, пока еще, наверное, не достигли оптимальных значений.

Снижение уровня ПСА больше чем на 50% отмечено у 10 больных – по 5 в каждой группе при рецидивных опухолях и при перви чно выявленных. Средний уровень ПСА до начала лечения составлял 7,5 нг/мл, через шесть месяцев после фотодинамической терапии средний уровень был 3,4 нг/мл, через год – 3,1 нг/мл; медиана – чуть больше 2-х лет наблюдения.

Рисунок 1. Кибер-нож

Ремиссия, которая определяется в виде отсутствия признаков как клинического, так и биохимического прогрессирования, наблюдалась у 37,5% больных. Биохимический рецидив или биохимическое прогрессирование диагностировано нами у 50% больных, но этих больных мы пока наблюдаем, т.к. скорость удвоения ПСА у них небольшая, имеется только биохимическое прогрессирование без развития клинического рецидива, и поэтому немедленную гормональную терапию мы пока не назначаем. Клинический рецидив, выявленный методами
лучевой диагностики, диагностирован только у 2-х пациентов. Один пациент умер от неопухолевой патологии.

Эффект совеременных ФДТ-препаратов основан на сосудистом воздействии, то есть на формировании микротромбов. В частности, это препарат «Тукад», механизм действия которого заключается в освобождении молекул оксида азота, расширяющих сосуды. Впоследствии наблюдается быстрое повреждение сосудистой стенки, формирование микротромбов в капиллярном русле и зоны ишемического некроза (Egeblad M. et al., 2010). Сегодня сосудисто-направленная фотодинамическая терапия считается одним из самых перспективных направлений в этой области.

Интересны результаты исследования II фазы PCM203, в котором приняли участие 85 пациентов. Лечение заключалось во внутривенной инфузии «Тукад» в дозе 4 мг/кг, трансперинеальном введении световодов и проведении сеанса ФДТ с мощностью излучения 200 Дж. Через 6 месяцев после сеанса пациентам выполняли биопсию, которая у 80% была негативной. Процент осложнений составил 6,2% (простатит, гематурия, орхит, стриктура уретры) (Azzouzi A. et al., 2011). Все эти осложнения достаточно быстро купировались в раннем послеоперационном периоде. Объем аваскулярной зоны, полученной в результате сеанса, был прямо пропорционален дозе облучения. Поэтому мы надеемся, что результаты ФДТ будут улучшены именно за счет увеличения дозы излучения.

Таким образом, сегодня фотодинамическая терапия является перспективным малоинвазивным методом лечения, который может быть проведен как у больных с низким риском прогрессирования, так и с местным рецидивом после лучевой терапии. Необходимы дальнейшие исследования токсичности и эффективности этой методики для более точного позиционирования ее в клинической практике.

Другие методы лечения РПЖ

Кибер-нож. Это высокоточная радиохирургическая система, которая представляет собой компактный линейный ускори-
тель с системой позиционирования и контроля изображения, что позволяет подводить более высокие дозы на минимальные объемы ткани. Сегодня этот аппарат используется, в основном, для лучевой терапии опухолей головного мозга – как первичных, так и метастатических (рисунок 1). Клинических данных по применению этого метода у больных РПЖ пока очень мало, они недостаточно изучены и отдаленные онкологические результаты отсутствуют.

Тем не менее, в 2011 г. опубликованы данные исследования, в
которое включены 67 больных локализованным РПЖ. При применении методики Кибер-ножа к опухоли подводилась большая доза излучения – пять фракций по 36 грей – всего 180 грей. Медиана наблюдения пока составляет 2,7 года – (King C., 2011). В конце 2,5-годичного периода наблюдения средний уровень ПСA составил всего лишь 0,5 нг/мл. Таким образом, безрецидивная выживаемость равнялась 94%.

Еще одна работа, с включением 55 больных локализованным РПЖ (Т1с-Т2с), касающаяся Кибер-ножа, была опубликована в 2011 г. (таблица 2).

Таблица 2. Распределение больных раком предстательной железы по стадии (ТNM), дифференцировки опухоли и степени прогноза

Однако в данном исследовании токсичность второй степени встречалась чаще, а токсичность третьей степени (те реакции, которые заставляют прибегать к интервенции) наблюдалась реже.

Радиочастотная абляция (РЧА) – пока является экспери ментальным методом лечения РПЖ (рисунок 3). Мы рекомендуем его применение только в эксперименте и только в крупных центрах. В 2005 г. опубликовано исследование, в котором участвовали 11 больных, которым проводили РЧА предстательной железы трансперитонеально. Период наблюдения составил 20 месяцев. Были получены неплохие результаты – у 90% пациентов было отмечено снижение уровня PSA более чем на 50%. Более чем у 50% больных биопсия через 1 год показала отрицательные результаты.
Однако, были получены неудовлетворительные результаты по числу осложнений (Shariat S. et al., 2005), которые были обусловлены трудностями контроля температуры вне зоны воздействия. Сомнительные онкологические результаты, высокий риск осложнений сдерживают наше отношение
к этому методу у больных РПЖ, хотя, вероятно, его изучение продолжится.

Ключевые слова : рак предстательной железы, отсроченное лечение, ФДТ, Кибер-нож.
Keywords: prostate cancer, scrining of prostate cancer, prostatectomy, brachytherapy, delayed treatment, photodynamic therapy, CyberKnife.

Attachment	Size
	693.59 KB

Есть определенные ограничения для активного наблюдения и эффективные методы лечения в Израиле локализованного рака простаты. Поскольку большинство случаев рака простаты имеют низкий риск и опухоль клинически локализована, многие мужчины сталкиваются с вопросом, как лучше управлять своим заболеванием.

Минимально инвазивный метод лечения рака простаты - сосудистая целевая фотодинамическая терапия может вылечить или контролировать болезнь, исключая риски более активного наблюдения, радикальной простатэктомии и лучевой терапии. Vascular Targeted Photodynamic Therapy WST-09 VTP представляет собой новую стратегию для достижения целей минимально инвазивного лечения рака предстательной железы - хороший прогноз и качество жизни пациента.

Сосудисто-целевая фотодинамическая терапия для пациентов с локализованным раком простаты - этот новая, минимально инвазивная процедура, которая, для того чтобы разрушить клетки рака простаты, посредством лазерного волокна использует активированный препарат. Технология имеет высокий потенциал уничтожить рак, не делая разрезы или причиняя любые разрушительные побочные эффекты сексуального, мочевого или репродуктивного характера. Эта процедура лечит только раковые части предстательной железы, подобно тому, как удаление опухоли может быть сделано для рака молочной железы.

Фотодинамическая терапия является одним из многих индивидуальных вариантов. Например, медицинский центр https://www.medicaltourisrael.com/?p=320 в Тель Авиве кроме описываемого метода, имеет широкий спектр новейших вариантов лечения рака предстательной железы в том числе: радикальная простатэктомия роботом Да Винчи, брахитерапия, наружная лучевая терапия, криотерапия и высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU).

Рекомендации по применению фотодинамической терапии определяются результатами биопсии и передовых методов визуализации. Некоторые пациенты выбирают активное наблюдение, также известное как бдительное ожидание. Но лучшую альтернативу предлагает целевая сосудистая фотодинамическая терапия локализованного рака простаты. Во время процедуры лазерные волокна расположены над предстательной железы, где были идентифицированы раковые клетки.

Пациенту внутривенно вводят фотосенсибилизирующий препарат под названием WST11, который циркулирует по всей крови в течение десяти минут. Затем лазерные волокна в области опухоли простаты активируют препарат светом конкретной длины волны в течение двадцати минут. Когда свет входит в контакт с препаратом, это разрушает кровеносные сосуды вокруг опухоли парализуя кровоснабжение рака. После лечения рака простаты пациенты проходят профилактическую диагностику в течение года: измеряется уровень PSA, проводится МРТ, а биопсия выполняется раз в шесть месяцев.

Фотодинамическая терапия представляет собой активацию светочувствительных соединений в тканях для получения желаемого терапевтического эффекта, в том числе апоптоза и некроза, а также является методом эффективно используют при различных доброкачественных и злокачественных условиях с целью абляции ткани.

Тукада ® WST-09 и растворимый Тукада WST-11, два производных бактериохлорофилла - фотосинтетический пигмент (Bchl), представлянт собой новое поколение фотосенсибилизаторов. Исследования механизма действия, оптимизация параметров лечения и ряд перспективно спланированных клинических процедур демонстрируют большие перспективы для этого класса терапевтических средств при лечении злокачественных опухолей человека.

Е.Ф.Странадко, А.А.Радаев

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее часто встречающихся новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. С возрастом риск развития этого заболевания растет на 3 – 4 % в год, и прекращает расти только тогда, когда у данной популяции начинает увеличиваться уровень смертности от сердечно – сосудистых заболеваний.

В России рак предстательной железы был выделен в отдельную нозологическую форму только в 1989 г. В структуре заболеваемости мужского населения доля рака простаты в 1996 г. составила 4 % и неуклонно растёт. За 1989 – 2001 гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 11,6 тыс., т.е. более чем на 100 %. Число умерших от рака предстательной железы составляет 6,8 человек на 100 000 населения (в США – 17,9).

Выбор метода лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы определяется стадией болезни:

• Хирургическое лечение.

• Дистанционная лучевая терапия.

• Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) и сочетанная лучевая терапия.

Поиск эффективных и щадящих методов лечения рака предстательной железы ведется по разным направлениям и одним из них, несомненно, является фотодинамическая терапия. Еще в начале двадцатого столетия было обнаружено, что раковая клетка обладает одним чрезвычайно интересным свойством - она может селективно накапливать и некоторое время удерживать окрашенные вещества, как находящиеся в организме (эндогенные порфирины), так и вводимые в него извне (экзогенные порфирины). Возникла идея воздействовать на этот участок светом с длиной волны, возбуждающей лишь данные соединения, причем общая энергия света должна быть невысокой, чтобы не происходило поражения находящихся рядом здоровых клеток. Эта идея была реализована в 1978 г. американским профессором T. Dougherty, который сообщил об успешном лечении первых 25 пациентов. В дальнейшем метод фотодинамической терапии рака (ФДТ) получил развитие в России, Англии, Франции, Германии, Италии, Японии, Китае, ряде других стран.

Сущность метода фотодинамической терапии рака

При ФДТ необходимо сочетание химиотерапевтических и физических методов воздействия. Отдельно взятые сенсибилизатор и низкоэнергетическое лазерное облучение практически не оказывают должного влияния.

На практике метод включает четыре этапа. На первом этапе пациенту вводят раствор сенсибилизатора. Второй этап продолжительностью от нескольких часов до трех суток необходим для накопления сенсибилизатора в опухоли. При этом в зависимости от химической природы вещества и типа опухоли устанавливается определенное соотношение концентрации сенсибилизатора в опухоли и окружающей нормальной ткани. Для используемых сегодня препаратов это отношение колеблется от 3 до 24. На третьем этапе пораженный участок облучают светом определенной длины волны. В качестве источника света обычно используется лазер и система световодов, которая позволяет доставлять свет к месту локализации опухоли. В участках опухоли, содержащих сенсибилизатор, развиваются высокотоксичные фотохимические превращения, которые приводят к гибели раковых клеток. При этом соседние нормальные клетки сохраняются. Четвертый этап продолжительностью от 2 до 4 недель приводит к разрушению злокачественной опухоли и к частичному или полному восстановлению пораженных участков.

Механизмы деструкции раковой клетки

Транспорт сенсибилизатора к клетке осуществляется за счет различных компонентов крови, среди которых большое значение имеют комплексы белков с липидами, так называемые липопротеиды низкой плотности. Методами флуоресцентной микроскопии было показано, что сенсибилизаторы первоначально адсорбируются на внешней мембране клетки, в течение нескольких часов проходят через мембрану внутрь клетки и затем адсорбируются на внутренних мембранах органелл, таких, например, как митохондрии.

В результате освещения в клетке начинаются фотохимические процессы, в основе которых лежат два механизма. Реакции первого типа включают процессы, в которых образующаяся активная форма сенсибилизатора непосредственно взаимодействует с молекулой субстрата, в результате чего образуются два радикала. Гидрированная форма сенсибилизатора окисляется кислородом воздуха в исходную структуру. Радикал субстрата может окислять либо другие субстраты, либо присоединять кислород, образуя перекисные радикалы.

При втором механизме (тип II) возбужденная молекула сенсибилизатора взаимодействует с кислородом, давая активную синглетную форму кислорода. Последняя обладает значительно большей подвижностью по сравнению с первой формой и более активно окисляет внутренние элементы клетки. Механизм по типу II обычно преобладает при ФДТ.

Фотосенсибилизаторы

Существует следующая классификация фотосенсибилизаторов:

а) Фотосенсибилизаторы первого поколения

Развитие и становление фотодинамической терапии рака тесно связано с разработкой первых сенсибилизаторов на основе порфиринов. Порфирины играют важную роль в природе. Они входят в состав таких известных белков, как гемоглобин, миоглобин, ферментов каталазы, пероксидазы и многочисленной группы цитохромов. Эти гемопротеиды участвуют в транспорте кислорода и обеспечении животных организмов энергией.

В основе всех порфириновых соединений лежит сопряженное макроциклическое кольцо, состоящее из четырех пиррольных остатков, соединенных между собой метиловыми мостиками.

Большое количество порфиринов было исследовано в качестве сенсибилизаторов для ФДТ. Наиболее перспективным среди них оказался гематопорфирин-IX, и именно на его основе профессор R. Lipson с сотрудниками в 1961 г. получил так называемое "Производное гематопорфирина", которое T. Dougherty применил при лечении своих первых пациентов. И сегодня в медицинской практике наиболее широко используются препараты на основе гематопорфирина. Это Фотофрин в США и Канаде, Фотосан в Германии, HpD в Китае, Фотогем в России. Многочисленными работами, включая ряд наших исследований, показано, что образующийся по методике профессора R. Lipson продукт состоит из мономерных порфиринов, димеров и высокомолекулярных олигомеров. Причем именно последние обладают наибольшей активностью при ФДТ. Порфириновые макроциклы в олигомерах соединены тремя типами связи - сложноэфирной (А), простой эфирной (Б) и углерод-углеродной связью (В).

Одна из возможных структур олигомерного гематопорфирина.

Предполагается, что олигомеры при попадании в клетку подвергаются расщеплению по связи А и В, высвобождая мономерные порфирины. Этим можно объяснить повышение флуоресценции опухоли при ФДТ, несмотря на то, что первоначально накапливающиеся там олигомеры имеют слабое свечение. Таким образом, можно говорить о том, что олигомеры выполняют роль переносчиков мономерных порфиринов в клетку.

б) Фотосенсибилизаторы второго поколения

Наряду с ныне используемыми препаратами активно исследуются новые соединения, получившие название сенсибилизаторов второго поколения. Основные требования к этим препаратам можно сформулировать следующим образом: 1) они должны иметь высокую селективность к раковым клеткам и слабо задерживаться в нормальных тканях; 2) обладать низкой токсичностью и легко выводиться из организма; 3) слабо накапливаться в коже; 4) быть устойчивыми при хранении и введении в организм; 5) обладать хорошей люминесценцией для надежной диагностики опухоли; 6) иметь высокий квантовый выход триплетного состояния с энергией не меньше 94 кДж/моль; 7) иметь интенсивный максимум поглощения в области 660 - 900 нм.

Производные хлорофилла-А и бактериохлорофилла-А

Имеют приемлемые спектральные характеристики - 660 - 740 нм и 770 - 820 нм и достаточно высокие квантовые выходы синглетного кислорода.

Природный хлорофилл-А недостаточно устойчив для использования в ФДТ. Большей стабильностью обладает феофорбид-А, который получают удалением иона магния и сложноэфирной группы (фитола). Феофорбид имеет интенсивный максимум поглощения в области 660 нм и хорошо генерирует синглетный кислород. Его недостатком, однако, является слабая растворимость в воде. Поэтому предложены многочисленные производные феофорбида с двумя, тремя и более карбоксильными группами.

Следующим важным производным хлорофилла является хлорин е6. Три кислотных остатка обеспечивают этому сенсибилизатору хорошую растворимость в воде. Среди производных хлорина особенно удачными оказались моно- и диамиды с природной аспарагиновой кислотой, получившие название МАСЕ и DАСЕ . Они более успешно накапливаются в опухоли и легко выводятся из организма.

Бактериохлорофилл-А – основной фотосинтетический пигмент пурпурных бактерий - отличается от хлорофилла-А дополнительным гидрированием двойной связи в положениях 7 и 8. Это приводит к смещению основной полосы поглощения в ближнюю ИК-область примерно на 100 нм. По аналогии с хлорофиллом-А получены производные бактериохлорофилла и среди них сравнительно недавно - бактериопурпурин с интенсивной полосой поглощения в районе 820 нм. Производные бактериохлорофилла по своим спектральным и фотофизическим характеристикам являются перспективными соединениями для ФДТ, но исследования в этой области по-настоящему разворачиваются только в последние годы.

Тукад – растительный палладий бактерильно-хлорофильный препарат. Изобретен доктором Avigdor Scherz (Израиль) в 1999 г. В лабораторных условиях доктора A. Scherz и Y. Salomon показали, что фотоактивация Тукада внутривенным оптиковолоконным излучением сразу после его введения вызывает окислительное повреждение сосудов опухоли, результатом которого становиться ишемия опухоли и ее некроз. Фармакокинетические испытания были проведены на клеточных культурах и лабораторных животных. Эффективность Tукада у лабораторных животных через 90 дней после ФДТ при подкожных опухолях составляет 73 %, при костных опухолях – 50 %.

Синтетические хлорины и бактериохлорины

Наряду с природными хлорофиллами существует большое число синтетических ди- и тетрагидропорфиринов, для которых уже успешно проведены биологические и клинические испытания.

В Англии профессор R. Bonnett предложил в качестве сенсибилизаторов тетрагидроксифенилхлорин (Фоскан) и соответствующий бактериохлорин. Эти соединения имеют интенсивные максимумы в области 650 и 735 нм, прекрасно генерируют синглетный кислород и обладают низкой фототоксичностью. Хлорин под торговым названием Темопорфин успешно проверяется в клинике.

Тетраазапорфирины представляют собой порфирины с четырьмя атомами азота вместо мезо-углеродных мостиков. Наиболее изученными соединениями этого ряда являются фталоцианины и нафталоцианины.

Фталоцианины (13, М = 2Н) имеют четыре бензольных кольца, сопряженных с макроциклом. Для них характерно наличие высокоинтенсивного пика в области 670 нм. Известно большое количество фталоцианинов с различными заместителями R и ионами металла в макроцикле. Комплексы с цинком, алюминием и кремнием проявляют повышенную биологическую активность. Особенно хорошие результаты получены для цинкового комплекса фталоцианина с четырьмя гидроксильными группами (13, М = Zn, R = OH) и холестерином в качестве аксиального лиганда к центральному иону металла.

Нафталоцианины имеют максимум поглощения в области хорошей проницаемости света через ткани при 750 - 780 нм, продолжительное время жизни триплетного состояния и эффективно генерируют синглетный кислород. К сложностям работы с этими соединениями относится их высокая гидрофобность и, как следствие, плохая растворимость в воде. Одним из достоинств нафталоцианинов является возможность использования при работе с ними сравнительно недорогих и компактных диодных лазеров. В заключение следует отметить, что в 1994 г. начаты клинические испытания российского препарата Фотосенс - алюминий-сульфофталоцианина . Это первое использование фталоцианинов при ФДТ рака.

Применение ФДТ для лечения рака предстательной железы открывает дополнительные возможности для врачей-онкологов. Хорошая переносимость ФДТ и возможность амбулаторного применения данной методики являются ее несомненными преимуществами. Разработка протоколов ФДТ с производными хлорина е6 и аминолевуленовой кислоты позволит решить проблему длительной кожной фототоксичности, свойственной фотосенсибилизаторам.

Фотодитазин (модифицированная природная смесь хлоринов из микроводоросли рода Spirulina, около 90 % которых составляет хлорин е6) является фотосенсибилизатором второго поколения, предназначенным для фотодинамической терапии. Максимум спектра поглощения препарата Фотодитазин находится в диапазоне 662 ± 5 нм. Концентрация Фотодитазина в сыворотке крови достигает максимума через 15 - 30 минут и быстро снижается, составляя после введения в дозе 0.7 мг/кг через 1 час - 10 мкг/л, а через 24 часа - 1 мкг/л. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях в среднем в 15 - 20 раз, зависит от морфологической структуры опухоли и составляет 2 - 10 мкг/мл. Свыше 95 % препарата метаболизируется в печени до биладиенов. Препарат выводится в неизменном виде с калом (15 %) и мочой (3 %). Основная часть Фотодитазина (98 %) выводится или метаболизируется в течение первых 28 часов.

Дизайн программы лечения РПЖ

1. Основная цель

Основной целью данного лечебного плана является определение эффективности интерстициальной фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин в качестве методики радикального лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы в виде монотерапии и в сочетании с гормонотерапией в режиме максимальной андрогенной блокады и/или с дистанционной лучевой терапией.

2. Вторичные цели

• Определение продолжительности эффекта фотодинамической терапии и времени до прогрессирования заболевания.
• Определение частоты возникновения и степени выраженности осложнений, возникающих при применении данной методики, определение мер, необходимых для их профилактики и коррекции.
• Определение выживаемости.

3. Исследуемая популяция

В целом в данную программу будут включены пациенты с локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, с местными рецидивами.

Критерии включения больных в программу

Пациенты могут быть включены в программу лечения в том случае, если они отвечают всем следующим критериям:

1. Диагностированный локализованный и местно-распространенный первичный рак предстательной железы, подтвержденный гистологическим исследованием, местный рецидив после любого радикального лечения, подтвержденный биохимически или гистологически при отсутствии данных за генерализацию заболевания.
2. Возраст от 50 до 85 лет.
3. Пациенты, в отношении которых возможно последующее динамическое наблюдение с ежемесячным контролем уровня ПСА и проведение урофлоуметрии с определением объема остаточной мочи и ТРУЗИ один раз в три месяца в течение первого года наблюдения.
4. Ожидаемая продолжительность жизни 5 лет.

4. План лечения

В рамках программы планируется проведение трех протоколов в зависимости от стадии процесса и клинической ситуации.

Протокол 1. Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 10 нг/мл, индекс Глиссона меньше или равный 6.

Пациентам данной группы проводится интерстициальная фотодинамическая терапия в монорежиме. Назначение им гормонотерапии не является обязательным. Лечение проводится сразу после получения подтверждения диагноза или местного рецидива.

Протокол 2. Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА больше 10 нг/мл, но меньше или равный 20 нг/мл, индекс Глиссона меньше или равный 7. Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 10 нг/мл, но индекс Глиссона равный 7.

Пациентам данной группы обязательно проводится неоадъювантная гормональная терапия в режиме МАБ в течение не менее 3-х месяцев. При наличии положительного эффекта в виде уменьшения объема предстательной железы по данным ТРУЗИ или МРТ и снижении уровня ПСА гормонотерапия в неоадъювантном режиме может быть продолжена до 6 месяцев.

Протокол 3.

Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА больше 20 нг/мл, но меньше или равный 100 нг/мл и/или индекс Глиссона равный или больше 8.

Стадия T 3 N 0 M 0

Стадия T 1-3 N 1 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 100 нг/мл.

Пациентам данной группы лечение проводится в два этапа:

I этап. Дистанционная лучевая терапия на весь объем малого таза до СОД 44 - 46 Грей.

II этап. Через 1 - 2 недели после окончания дистанционной лучевой терапии проводится интерстициальная фотодинамическая терапия.

Всем пациентам назначается гормональная терапия в режиме МАБ на срок от 3 до 6 месяцев до начала дистанционной лучевой терапии и на время лечения до окончания его второго этапа.

Всем пациентам производится катетеризация мочевого пузыря катетером Фолея на срок от 5 до 7 суток после проведения фотодинамической терапии (при отсутствии цистостомического дренажа). Кроме того, назначаются также альфа-адреноблокаторы, уроантисептики, нестероидные противовоспалительные препараты.

5. Препараты и методы их введения

Фотодитазин – раствор для внутривенного введения 0.50 %, поставляется во флаконах по 10 мл, каждый из которых содержит 50 мг (5.0 мг/мл) активного вещества в виде N-диметилглюкаминовой соли хлорина е6 в 10 мл водного раствора для внутривенного введения. Упаковка: флаконы по 10 мл. Фотодитазин является сильнодействующим высокоселективным фотосенсибилизатором для фотодинамической терапии. Он способен быстро (в течение 1 – 1.5 часов) накапливаться в злокачественных новообразованиях, причем максимальный индекс контрастности варьирует от 10 до 24 и зависит от нозологии опухоли. Его действие проявляется только при возбуждении светом с длиной волны 662 ± 5 нм и заключается в эффективной генерации в раковой опухоли цитотоксичных частиц, таких как синглетный кислород. Фотодитазин , раствор для внутривенного введения 0.50 %, в дозировке 0.7 мг/кг массы тела больного вводят медленно внутривенно в 100 мл физиологического раствора в течение 30 минут непосредственно перед проведением терапии, после чего проводят облучение. Облучение начинают и заканчивают в интервале 1 – 2.5 часа после введения препарата. Поверхностная плотность подведенной энергии 100 – 250 Дж/см 2 . Экспозиция от трех до шестидесяти минут.

6. Аппаратное обеспечение

Аппарат Кристалл 2000 относится к группе диодных лазеров российского производства с длиной волны 662 нм. Максимальная выходная мощность лазерного излучения составляет 3 Вт. Тип оптического разъема для волоконного световода – SMA-905. Номинальное напряжение сети питания – 220 В, частота сети питания – 50 Гц, потребляемая электрическая мощность – не более 200 ВА. На передней панели аппарата имеется дисплей, на котором отображаются выходная мощность лазерного излучения и время экспозиции до завершения сеанса. Габаритные размеры аппарата – 290 х 210 х 240 мм. Масса аппарата – не более 4 кг.

В работе используются торцевой световод, световод с микролинзой и диффузорами различной длины.

7. Сопутствующая терапия

Никакая другая химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия не разрешены в рамках участия пациентов в данной программе. Любое прогрессирование заболевания, требующее других форм специфической противоопухолевой терапии, является поводом для досрочного выбывания больного из программы. Пациенты должны получать полную сопроводительную терапию (включает анетезиологическое пособие, средства для профилактики и лечения лучевых осложнений и т.д.).

8. Эффективность

8.1. Параметры эффективности

Статус заболевания каждого пациента должен быть оценен не позднее, чем за 2 недели до включения в программу, с выполнением следующих процедур:

• Анамнез заболевания и физикальное обследование, включая пальцевое ректальное исследование и заполнение шкалы IPSS.
• Трансректальное ультразвуковое исследование и/или МРТ малого таза.
• Ультрасонография органов брюшной полости, почек, забрюшинных лимфатических узлов, мочевого пузыря, предстательной железы.
• Сцинтиграфия скелета, при необходимости дополненная рентгеногарфией или компьютерной томографией зон гиперфиксации радиофармпрепарата.

8.2. Критерии эффективности

• Длительность биохимического (по данным мониторинга ПСА) безрецидивного периода.
• Длительность периода до клинического местного рецидива или системного прогрессирования.
• Частота развития рецидивов в течение 5 лет.
• Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет.

9. Методы обследования

Исследования перед включением в протокол:

• Демографические данные (Ф.И.О., возраст), анамнез, жалобы (включая IPSS).
• Полное физикальное обследование (включая пальцевое ректальное исследование).
• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови (включая определение уровня щелочной фосфатазы).
• Клинический анализ мочи.
• RW, ВИЧ, HBs-Ag, HCV-АТ.
• Коагулограмма.
• Определение уровня общего ПСА (у больных с неподтвержденным диагнозом определяется общий и свободный ПСА).
• Трансабдоминальное ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и малого таза, забрюшинных лимфоузлов.
• Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы и/или МРТ малого таза.
• Полифокальная (не менее, чем из 6 точек) биопсия предстательной железы у больных с неподтвержденным диагнозом или консультация по стеклопрепаратам.
• Рентгенография/цифровая флюорография грудной клетки.
• Сцинтиграфия скелета, дополненная при необходимости рентгенографией или компьютерной томографией.
• Электрокардиография.
• Урофлоуметрия с определением объема остаточной мочи.
• ЭГДС, доплерография сосудов нижних конечностей, эхокардиография, колоноскопия, компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и малого таза, лимфосцинтиграфия и нефросцинтиграфия по показаниям.
• Осмотр терапевта.
• Консультация химиотерапевта и радиолога.

10. Причины выбывания больных из программы

При возникновении следующих обстоятельств пациент должен быть исключен из данной программы:

• Если зарегистрирована генерализация заболевания.
• Если лечащий врач считает, что пациент должен прекратить данное лечение.
• Если пациент выражает желание прекратить участие в программе.

11. Наблюдение после завершения программы

Период последующего наблюдения для каждого пациента, в соответствии с данной программой, начинается с даты после проведения фотодинамической терапии и продолжается до пяти лет или до установления прогрессирования/рецидива заболевания.

Объем и периодичность обследований:

• Определение уровня ПСА в течение первого года наблюдения – ежемесячно, второй год наблюдения и далее до пяти лет – 1 раз в 3 месяца.
• Через три месяца после проведения ФДТ в случае роста цифр ПСА при отсутствии данных за генерализацию процесса (предполагаемый местный рецидив) возможно выполнение контрольной биопсии предстательной железы.
• Урофлоуметрия с определением объема остаточной мочи, ТРУЗИ, IPSS в течение первого года – 1 раз в 3 месяца, второй год наблюдения и далее – 1 раз в 6 месяцев.
• Рентгенография грудной клетки (цифровая флюорография), УЗИ органов брюшной полости, почек, забрюшинных лимфоузлов, мочевого пузыря и предстательной железы, остеосцинтиграфия – через 1 год после фотодинамической терапии и затем ежегодно до пяти лет.
• При неэффективности проведенного лечения (ПСА выше исходного через 1 месяц после проведенного лечения), появлении биохимических (рост ПСА при трех последовательных с интервалом в 1 месяц измерениях) или клинических признаков прогрессирования/рецидива заболевания возможно проведение перечисленных выше инструментальных методов обследования. Кроме того, могут быть выполнены: рентгенография костей, КТ или МРТ головы, грудной клетки, брюшной полости, малого таза, костей, биопсия предстательной железы и т.д.

Выживаемость измеряется с момента проведения фотодинамической терапии до даты смерти. Результаты контрольных обследований должны фиксироваться в амбулаторных картах пациентов.