Главная » Энциклопедия » Что такое дифференцировка рака? Недифференцированный (аденогенный) рак желудка Рак с высокой дифференцировкой клеток

Что такое дифференцировка рака? Недифференцированный (аденогенный) рак желудка Рак с высокой дифференцировкой клеток

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Плоскоклеточный рак представляет собой разновидность злокачественных опухолей, развивающихся из онкологически переродившихся клеток плоского эпителия. Поскольку эпителий в организме человека встречается во многих органах, то и локализация плоскоклеточного рака может быть различной. Данная разновидность злокачественных опухолей характеризуется быстрым прогрессированием и весьма агрессивным течением, то есть, рак растет очень быстро, в короткие сроки прорастая все слои кожи или стенки внутренних органов, покрытых эпителием, и давая метастазы в лимфатические узлы, откуда они могут с током лимфы разноситься в другие органы и ткани. Чаще всего плоскоклеточный рак различной локализации развивается у людей старше 65 лет, причем у мужчин несколько чаще, чем у женщин.

Плоскоклеточный рак – общая характеристика, определение и механизм развития

Чтобы понимать сущность плоскоклеточного рака, а также представлять себе, почему данная разновидность опухолей растет очень быстро и может поразить любой орган, следует знать, какой смысл вкладывают в слова "плоскоклеточный" и "рак" ученые и практикующие врачи. Итак, рассмотрим основные характеристики плоскоклеточного рака и понятия, необходимые для описания данных характеристик.

Во-первых, следует знать, что раком называется быстро растущая опухоль из переродившихся клеток, которые получили возможность быстро и постоянно делиться, то есть, размножаться. Именно такое постоянное, ничем не контролируемое и не останавливаемое деление и обеспечивает быстрый и непрерывный рост злокачественной опухоли. То есть, переродившиеся клетки растут и размножаются постоянно, вследствие чего сначала образуют компактную опухоль, которой в определенный момент перестает хватать места в области ее локализации, и тогда она начинает попросту "прорастать" сквозь ткани, поражая все на своем пути – кровеносные сосуды, соседние органы, лимфатические узлы и т.д. Нормальные органы и ткани не могут противостоять росту злокачественной опухоли, поскольку их клетки размножаются и делятся строго дозированно – новые клеточные элементы образуются взамен старых и отмерших.

Клетки злокачественной опухоли постоянно делятся, вследствие чего по ее периферии в непрерывном режиме образуются новые элементы, сдавливающие нормальные клетки органа или ткани, которые в результате такого агрессивного воздействия просто погибают. Освободившееся после погибших клеток место быстро занимает опухоль, поскольку она растет несравненно быстрее, чем любая нормальная ткань в организме человека. В результате нормальные клетки в тканях и органах постепенно замещаются перерожденными, а сама злокачественная опухоль растет в размерах.

В определенный момент от опухоли начинают отшнуровываться отдельные раковые клетки, которые в первую очередь попадают в лимфатические узлы, формируя в них первые метастазы. Через некоторое время с током лимфы опухолевые клетки распространяются по всему организму и попадают в другие органы, где также дают начало метастазам. На последних стадиях раковые клетки, дающие начало метастатическому росту в различных органах, могут распространяться и с током крови.

Ключевым моментом в развитии любых злокачественных опухолей является момент образования первой раковой клетки, которая даст начало безудержному росту новообразования. Данная раковая клетка также называется переродившейся, поскольку она теряется свойства нормальных клеточных структур и приобретает ряд новых, позволяющих ей дать начало и поддерживать рост и существование злокачественной опухоли. Такая переродившаяся раковая клетка всегда имеет родоначальницу – какую-либо нормальную клеточную структуру, которая под воздействием различных факторов приобрела способность неконтролируемо делиться. Применительно к плоскоклеточному раку в роли такой родоначальницы-предшественницы опухоли выступает любая клетка эпителия.

То есть, в эпителии появляется переродившаяся клетка, которая дает начало раковой опухоли. А поскольку эта клетка в микроскопе выглядит плоской, то и раковая опухоль, состоящая из клеточных структур такой же формы, называется плоскоклеточным раком. Таким образом, термин "плоскоклеточный рак" означает, что данная опухоль развилась из переродившихся клеток эпителия.

Поскольку эпителий в организме человека распространен очень широко, то и плоскоклеточные опухоли могут формироваться практически в любом органе. Так, существует две основные разновидности эпителия – это ороговевающий и неороговевающий. Неороговевающий эпителий – это все слизистые оболочки тела человека (носа, ротовой полости, горла, пищевода, желудка, кишечника, влагалища, влагалищной части шейки матки, бронхов и т.д.). Ороговевающий эпителий – это совокупность кожных покровов. Соответственно, плоскоклеточный рак может сформироваться на любой слизистой оболочке или на кожном покрове. Кроме того, в более редких случаях плоскоклеточный рак может формироваться в других органах из клеток, подвергшихся метаплазии, то есть, превратившихся сначала в эпителиоподобные, а затем и в раковые. Таким образом, очевидно, что термин "плоскоклеточный рак" в наибольшей степени относится к гистологическим характеристикам злокачественной опухоли. Безусловно, определение гистологического типа рака очень важно, поскольку это помогает подобрать оптимальный вариант терапии с учетом свойств обнаруженной опухоли.

Плоскоклеточный рак чаще всего развивается в следующих органах и тканях:

  • Кожа;
  • Легкие;
  • Гортань;
  • Пищевод;
  • Шейка матки;
  • Влагалище;
Причем наиболее часто встречается рак кожи, который развивается в 90% случаев на открытых участках кожного покрова, таких как, лицо, шея, руки и т.д.

Однако плоскоклеточный рак может развиваться и в других органах и тканях, таких, как например вульва, губы, легкие, толстый кишечник и др.

Фото плоскоклеточного рака


На данной фотографии изображена микроскопическая структура плоскоклеточного неороговевающего рака, которую можно увидеть при гистологическом изучении биопсии (злокачественная опухоль находится в верхней левой части фотографии в виде образования неправильной формы, по контуру ограниченного довольно широкой белой каймой).


На данной фотографии видна структура плоскоклеточного ороговевающего рака (очаги раковой опухоли – это большие округлые образования, состоящие как бы из концентрических кругов, отделенных друг от друга и от окружающих тканей белой каймой).


На данной фотографии видны очаги плоскоклеточного рака поверхности кожи.


На данной фотографии видны два очага опухолевого роста, которые были квалифицированы, как плоскоклеточный рак после гистологического исследования биопсии.


На данной фотографии видны очаги плоскоклеточного рака кожи.


На данной фотографии видна злокачественная опухоль, которая при гистологическом исследовании биопсии была идентифицирована, как плоскоклеточный рак.

Причины развития плоскоклеточного рака

Собственно, причины плоскоклеточного рака, как и любой другой злокачественной опухоли, достоверно не установлены. Существует множество теорий, однако ни одна из них не объясняет, какая же именно причина заставляет клетку перерождаться и давать начало росту злокачественной опухоли. Поэтому в настоящее время врачи и ученые говорят не о причинах, а о предрасполагающих факторах и о предраковых заболеваниях.

Предраковые заболевания

Предраковые заболевания представляют собой совокупность различных патологий, которые могут с течением времени перерождаться в плоскоклеточный рак. Предраковые заболевания в зависимости от вероятности превращения в рак подразделяются на облигатные и факультативные. Облигатные предраковые заболевания всегда превращаются в плоскоклеточный рак через некоторый промежуток времени при условии, что не будет проводиться адекватное лечение. То есть, если облигатное предраковое заболевание правильно лечить, то оно не превратится в рак. Поэтому при обнаружении любого подобного заболевания очень важно как можно быстрее приступить к его лечению.

Факультативные предраковые заболевания не всегда перерождаются в рак даже при очень длительном течении. Однако поскольку вероятность их перерождения в рак при факультативных заболеваниях все же существует, то такие патологии также необходимо лечить. Факультативные и облигатные предраковые заболевания плоскоклеточного рака приведены в таблице.

Облигатные предраковые заболевания плоскоклеточного рака Факультативные предраковые заболевания плоскоклеточного рака
Пигментная ксеродерма. Это наследственное заболевание, встречающееся очень редко. Впервые проявляется в 2 – 3 летнем возрасте в виде покраснения, изъязвления, трещин и бородавкоподобных разрастаний на кожном покрове. При пигментной ксеродерме клетки кожи не устойчивы к ультрафиолетовым лучам, вследствие чего под воздействием солнца повреждается их ДНК, и они перерождаются в раковые. Старческий кератоз. Заболевание развивается у пожилых людей на участках кожного покрова, не покрытых одеждой, вследствие длительного воздействия ультрафиолета. На коже видны бляшки красноватой окраски, покрытые желтыми жесткими чешуйками. Старческий кератоз перерождается в плоскоклеточный рак в 1/4 случаев.
Болезнь Боуэна. Приобретенное заболевание, встречающееся очень редко и развивающееся вследствие длительного воздействия на кожу неблагоприятных факторов, таких, как травмы , воздействие прямых солнечных лучей, пыли, газы и иные промышленные вредности. Сначала на коже появляются красные пятна, которые постепенно образуют коричневатые бляшки, покрытые легко отделяющимися чешуйками. Когда на поверхности бляшки появляются язвы, это означает, что произошло перерождение в плоскоклеточный рак. Кожный рог. Это патологическое утолщение рогового слоя кожи, в результате чего формируется цилиндрическое или конусообразное возвышение над поверхностью кожного покрова длиной до 7 см. При данном заболевании рак развивается в 7 – 15% случаев.
Болезнь Педжета. Это редкое заболевание, встречающееся практически всегда у женщин. На коже половых органов, в подмышках или на груди сначала появлялись красные пятна четкой формы с влажной или сухой шелушащейся поверхностью. Постепенно пятна увеличиваются в размерах и перерождаются в плоскоклеточный рак. Кератоакантома. Это заболевание обычно развивается у людей старше 60 лет. На коже лица или тыльной части кистей рук образуются круглые пятна с углублением в центре, в котором находятся желтые чешуйки. Данное заболевание переходит в плоскоклеточный рак в 10 – 12% случаев.
Эритроплазия Кейра. Редкое заболевание, встречающееся только у мужчин и характеризующееся появлением красных узелков или папиллом на головке полового члена. Контактный дерматит. Относительно часто встречающееся заболевание у людей любого возраста. Заболевание развивается вследствие воздействия на кожу различных агрессивных веществ и характеризуется типичными признаками воспаления – боль, отечность, покраснение, зуд и ощущением жжения.

Предрасполагающие факторы

К предрасполагающим факторам относят различные группы воздействий на организм человека, которые увеличивают риск развития плоскоклеточного рака в несколько раз (иногда в десятки или сотни). Наличие предрасполагающих факторов не означает, что у человека, подвергшегося их влиянию, обязательно разовьется рак. Это означает только то, что риск рака у данного человека выше чем у другого, который не подвергался воздействию предрасполагающих факторов.

К сожалению, вероятность развития плоскоклеточного рака не имеет линейной зависимости от времени, в течение которого человек оказывался подвержен действию предрасполагающих факторов. То есть, у одного человека рак может сформироваться после короткого воздействия предрасполагающих факторов (например, 1 – 2 недели), а другой останется здоровым, даже если перенес очень длительное влияние точно таких же факторов.

Однако вероятность плоскоклеточного рака коррелирует с количеством предрасполагающих факторов. Это означает, что чем большее количество предрасполагающих факторов воздействовало на человека, тем выше у него вероятность формирования рака. Но, к сожалению, эта зависимость также не линейная и потому суммарный риск рака у человека, подвергшегося воздействию одновременно нескольких предрасполагающих факторов, нельзя вычислить простым арифметическим действием сложения. Рассмотрим это на примере.

Так, предрасполагающий фактор 1 повышает риск плоскоклеточного рака в 8 раз, а фактор 2 – в 5 раз, фактор 3 – в 2 раза. Суммарный риск, возникший после воздействия всех этих трех факторов будет выше, чем у каждого из них по-отдельности, но не будет равен простой арифметической сумме их рисков. То есть, общий риск не равен 8 + 2 + 5 = 15 раз. В каждом конкретном случае данный суммарный риск будет различным, поскольку зависит от множества факторов и параметров, определяющих общее состояние организма. Так, у одного человека суммарный риск развития рака может быть повышен в 9 раз относительно нормы, а у другого – в 12 и т.д.

К предрасполагающим факторам плоскоклеточного рака относят следующие:
1. Генетическая предрасположенность.
2. Любые хронические воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек, такие, как:

  • Ожоги любого происхождения (солнечные, термические, химические и т.д.);
  • Хронический лучевой дерматит ;
  • Хроническая пиодермия ;
  • Хроническая язва;
  • Дискоидная красная волчанка ;
  • Хронические бронхиты , ларингиты , трахеиты , вульвиты и т.д.
3. Рубцы любого происхождения и локализации:
  • Травматические рубцы, появившиеся после воздействия механических, термических и химических факторов;
  • Рубцы, оставшиеся после заболеваний кожи, например, фурункулов , карбункулов, туберкулезной волчанки и слоновости;
  • Рак кангри или кайро (рак на месте ожогового рубца);
  • Рак после ожогов сандалом или кусочками сандалового дерева.
4. Длительное воздействие ультрафиолетового излучения (длительное нахождение на солнце и т.д.).
5. Воздействие ионизирующего излучения (радиации).
6. Табакокурение .
7. Употребление алкогольных напитков, особенно крепких (например, водка, коньяк, джин, текила, ром, виски и т.д.).
8. Неправильное питание .
9. Хронические инфекционные заболевания (например, онкогенные разновидности вируса папилломы человека, ВИЧ /СПИД и т.д.).
10. Высокий уровень загрязнения воздуха в области постоянного проживания.
11. Прим препаратов с иммуносупрессивным действием.
12. Профессиональные вредности (продукты сгорания угля, мышьяк , каменноугольные смолы, древесная пыль и деготь, минеральные масла).
13. Возраст.

Классификация (разновидности) плоскоклеточного рака

В настоящее время существует несколько классификаций плоскоклеточного рака, учитывающих его различные характеристики. Классификация, учитывающая гистологический тип опухоли, выделяет следующие разновидности плоскоклеточного рака:
  • Плоскоклеточный ороговевающий (дифференцированный) рак;
  • Плоскоклеточный неороговевающий (недифференцированный) рак;
  • Низкодифференцированный рак, по виду образующих его клеток похожий на саркому;
  • Железисто-плоскоклеточный рак.
Как видно, основной отличительной чертой различных видов плоскоклеточного рака является степень дифференцировки клеток, образующих опухоль. Поэтому в зависимости от степени дифференцировки плоскоклеточный рак подразделяется на дифференцированный и недифференцированный. А дифференцированный рак, в свою очередь, может быть высокодифференцированным или умереннодифференцированным. Чтобы понимать сущность термина "степень дифференцировки" и представлять себе свойства рака определенной дифференцированности, необходимо знать, что это за биологический процесс.

Итак, каждая нормальная клетка организма человека обладает способностью к пролиферации и дифференцировке. Под пролиферацией понимают способность клетки делиться, то есть, размножаться. Однако в норме каждое деление клетки строго контролируется нервной и эндокринной системой, которые получают информацию о количестве погибших клеточных структур и "принимают решение" о необходимости их замещения.

Когда в каком-либо органе или ткани необходимо заместить погибшие клетки, нервная и эндокринная система запускают процесс деления живых клеточных структур, которые размножаются и, тем самым, происходит восстановление пораженного участка органа или ткани. После того, как количество живых клеток в ткани будет восстановлено, нервная система передает сигнал об окончании деления и пролиферация останавливается до следующей подобной ситуации. В норме каждая клетка способна делиться ограниченное число раз, после которого она просто погибает. Благодаря гибели клеток после определенного числа делений не накапливаются мутации и не развиваются раковые опухоли.

Однако при раковом перерождении клетка получает способность к неограниченной пролиферации, которая не контролируется нервной и эндокринной система. В результате раковая клетка делится бесконечное число раз, не погибая после определенного количества делений. Именно эта способность позволяет опухоли быстро и постоянно расти. Пролиферация может быть различных степеней – от очень низкой до высокой. Чем выше степень пролиферации, тем более агрессивен рост опухоли, поскольку тем меньший промежуток времени проходит между двумя очередными делениями клетки.

Степень пролиферации клеток зависит от ее дифференцировки. Под дифференцировкой подразумевается способность клетки развиваться в узкоспециализированную, предназначенную для выполнения какого-либо небольшого числа строго определенных функций. Проиллюстрируем это на примере: после окончания школы человек не обладает какими-либо узкими и уникальными навыками, которые могут использоваться для выполнения небольшого спектра специализированных работ, например, проведения хирургических операций на глазах. Чтобы получить такие навыки нужно учиться и практиковаться, постоянно поддерживая и повышая квалификацию.

У человека овладение определенными навыками называется обучением, а процесс приобретения специализированных функций каждой вновь образовавшейся в результате деления клеткой называется дифференцировкой. Иными словами, вновь образованная клетка не обладает необходимыми свойствами, чтобы выполнять функции гепатоцита (клетка печени), кардиомиоцита (клетка миокарда), нефроцита (клетка почки) и т.д. Чтобы получить такие свойства и стать полноценной высокоспециализированной клеткой со строго определенными функциями (регулярные сокращения у кардиомиоцита, фильтрация крови и концентрация мочи у нефроцита, выработка желчи у гепатоцита и т.д.), она должна пройти своеобразное "обучение", которое и является процессом дифференцировки.

Это означает, что чем выше степень дифференцировки клетки, тем она более высокоспециализированная и способная выполнять узкий перечень строго определенных функций. А чем ниже степень дифференцировки клеток, тем она более "универсальна", то есть, не способна выполнять каких-либо сложных функций, но может размножаться, утилизировать кислород и питательные вещества и обеспечивать целостность ткани. Кроме того, чем выше дифференцировка, тем ниже способность к пролиферации. Иными словами, более высокоспециализированные клетки не делятся так интенсивно, как низкоспециализированные.

Применительно к плоскоклеточному раку понятие дифференцировки весьма актуально, поскольку отражает степень зрелости клеток опухоли и, соответственно, скорость ее прогрессии и агрессивность.

Дифференцированный плоскоклеточный рак (плоскоклеточный ороговевающий рак, плоскоклеточный рак с ороговением, плоскоклеточный высокодифференцированный рак и умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак)

В скобках перечислены синонимы, принятые среди врачей и ученых, для обозначения дифференцированного плоскоклеточного рака.

Основной отличительной чертой данной разновидности опухоли являются дифференцированные раковые клетки, из которых она собственно состоит. Это означает, что опухоль образуют ограниченные структуры, называемые "жемчужинами", поскольку их оболочка имеет характерный серовато-белый цвет с легким блеском. Дифференцированный плоскоклеточный рак растет и прогрессирует медленнее всех остальных видов плоскоклеточного рака, поэтому может условно считаться наиболее "благоприятным".

В зависимости от степени дифференцировки клеток, образующих опухоль, данная разновидность рака подразделяется на умеренно- и высокодифференцированные формы. Соответственно, чем выше степень дифференцировки клеток опухоли, тем более благоприятен прогноз, поскольку тем медленнее прогрессирует опухоль.

Специфическим признаком дифференцированного плоскоклеточного рака является наличие роговых чешуек на внешней поверхности опухоли, которые образуют желтоватую кайму. Данная разновидность рака практически во всех случаях развивается на кожных покровах, практически никогда не локализуясь в других органах или тканях.

Плоскоклеточный неороговевающий рак (недифференцированный плоскоклеточный рак)

Данная разновидность рака состоит из недифференцированных клеток, поэтому характеризуется наиболее сильной степенью злокачественности, быстрым ростом и прогрессией, а также способностью к метастазированию через короткий промежуток времени после формирования опухоли. Неороговевающая разновидность опухоли является наиболее злокачественной формой плоскоклеточных раков.

Неороговевающий недифференцированный плоскоклеточный рак может формироваться в любом органе или ткани, однако чаще всего локализуется на слизистых оболочках. На кожном покрове неороговевающий плоскоклеточный рак формируется только в 10% случаев, а в остальных 90% обнаруживается ороговевающий вид злокачественной опухоли.

При неороговевающем плоскоклеточном раке не происходит формирования характерных структур-"жемчужин", поскольку раковые клетки не вырабатывают роговых чешуек, которые бы откладывались на поверхности опухоли, образуя серовато-белую капсулу.

Низкодифференцированный плоскоклеточный рак

Низкодифференцированный плоскоклеточный рак состоит из клеток особой веретенообразной формы, что придает ему сходство с другим видом злокачественных опухолей – саркомой . Данная разновидность плоскоклеточного рака наиболее злокачественная и быстро прогрессирующая. Встречается, как правило, на слизистых оболочках различных органов.

Железисто-плоскоклеточный рак

Железисто-плоскоклеточный рак представляет собой особую разновидность опухоли, формирующуюся в органах, имеющих помимо слизистых оболочек разветвленную систему желез, таких, как легкие, полость матки и др. Наиболее часто данный вид рака формируется в матке. Железисто-плоскоклеточный рак имеет неблагоприятный прогноз, быстрое течение и высокую степень агрессивности, поскольку помимо плоскоклеточного компонента в опухоли имеется еще и железистый.

Симптомы

Симптомы плоскоклеточного рака зависят от его локализации и во многом определяются тем, какой именно орган оказался поражен опухолевым образованием. Однако у всех видов плоскоклеточного рака имеется ряд общих клинических признаков, характеризующих особенности его роста.

Итак, в зависимости от способа роста плоскоклеточный рак подразделяется на следующие формы:

  • Экзофитная форма (папиллярная) характеризуется образованием четко отграниченного от окружающих тканей узелка, который постепенно увеличивается в размерах. В результате формируется опухоль, по внешнему виду напоминающая соцветия цветной капусты и окрашенная в красно-коричневый цвет. Поверхность опухоли имеет выраженную неровную бугристую структуру с хорошо различимой впадиной в центральной части. Такая опухоль может крепиться к поверхности слизистой или кожи тонкой ножкой или широким основанием. Постепенно вся поверхность экзофитной формы рака может изъязвляться, что знаменует собой ее переход в эндофитную разновидность.
  • Эндофитная форма (инфильтративно-язвенная) характеризуется быстрым изъязвлением маленького первичного узелка, на месте которого формируется одна большая язва . Такая язва имеет неправильную форму, плотные и приподнятые над центром края, шероховатое дно, покрытое белесым налетом со зловонным запахом. Язва практически не увеличивается в размерах, поскольку опухоль растет вглубь тканей, поражая мышцы, кости, соседние органы и т.д.
  • Смешанная форма .

Таким образом, общие клинические симптомы плоскоклеточного рака различных локализаций представляют собой только вышеописанные внешние признаки опухоли. Все остальные симптомы плоскоклеточного рака зависят от его локализации, поэтому рассмотрим их применительно к разным органам, в которых может сформироваться данная злокачественная опухоль.

Плоскоклеточный рак кожи

Наиболее часто опухоль локализуется на коже лица, нижней губы, спинке носа, скулах, ушных раковинах, а также открытых участках тела, например, руках, плечах или шее. Вне зависимости от конкретной локализации рак кожи прогрессирует и ведет себя совершенно одинаково на разных участках тела. А прогноз и злокачественность зависят от разновидности плоскоклеточного рака (ороговевающий или неороговевающий), формы роста (эндофитная или экзофитная), а также степени распространенности патологического процесса на момент начала лечения.

На начальных этапах рак кожи имеет вид пятна неправильной формы красного или коричневатого цвета, которое со временем может увеличиваться в размерах и изъязвляться. Тогда опухоль становится похожа на травматическое повреждение кожи – красная поверхность, на которой видны многочисленные язвы, кровоподтеки, а также коричневые спекшиеся кусочки крови. Если опухоль растет экзофитно, то она приобретает вид выроста на коже различной величины, на поверхности которого также могут быть многочисленные язвы.

Опухоль характеризуется следующими признаками:

  • Болезненность;
  • Ощущение жжения;
  • Покраснение кожи, окружающей опухоль;
  • Кровоточивость из поверхности опухоли.

Плоскоклеточный рак шеи, носа и головы

Плоскоклеточный рак шеи, носа и головы – это разновидности рака кожи различной локализации. Соответственно их клиническая симптоматика точно такая же, как и у рака кожи, однако каждый признак будет ощущаться и находиться в области локализации опухоли. То есть, боль, зуд, жжение и покраснение кожи вокруг образования будут фиксироваться соответственно на голове, шее и на носу.

Плоскоклеточный рак губы

Встречается редко и обладает весьма злокачественным течением. На губе формируется сначала небольшой плотный участок, который внешне не отличается от окружающих тканей. Затем данный участок приобретает другую окраску, изъязвляется или на из него вырастает довольно объемное образование, на поверхности которого имеются кровоизлияния. Опухоль болезненная, ткани вокруг нее отечны и красны.

Плоскоклеточный рак легкого

Плоскоклеточный рак легкого длительно протекает бессимптомно, что затрудняет его диагностику. Однако к симптомам плоскоклеточного рака легких относят следующие проявления:
  • Сухой кашель, не купирующийся противокашлевыми препаратами и существующий в течение продолжительного времени;
  • Кашель с кровью или со слизью;
  • Частые заболевания легких;
  • Боль в грудной клетке при вдохе;
  • Похудание без объективных причин;
  • Хриплый голос;
  • Постоянно повышенная температура тела.
Если у человека хотя бы два из указанных симптомов наблюдаются в течение двух или более недель, то следует обратиться к врачу для обследования, поскольку это может быть признаком рака легких.

Плоскоклеточный рак матки

Опухоль поражает непосредственно тело матки , прорастая миометрий и параметрий, и распространяясь на окружающие органы и ткани – мочевой пузырь, прямую кишку, сальник и др. Симптомы плоскоклеточного рака матки следующие:
  • Боли в животе (боль может локализоваться в нижней части живота и переходить на другие отделы);
  • Бели;
  • Повышенная утомляемость ;
  • Общая слабость.

Плоскоклеточный рак шейки матки

Плоскоклеточный рак шейки матки поражает участок органа, находящийся во влагалище. Симптомами рака шейки матки являются следующие признаки:
  • Вагинальные кровотечения, наиболее часто возникающие после полового сношения;
  • Ноющие боли в нижней части живота , ощущаемые постоянно;
  • Нарушение мочеиспускания и дефекации.

Плоскоклеточный рак вульвы

Плоскоклеточный рак вульвы может проявляться весьма разнообразными симптомами или протекать бессимптомно вплоть до 3 – 4 стадий. Однако к симптомам рака вульвы относят следующие:
  • Раздражение и зуд в области наружных половых органов , усиливающиеся в ночные часы. Зуд и раздражение имеют характер приступов;
  • Изъязвление наружных половых органов;
  • Мокнутие в области входа в половую щель;
  • Боль и уплотнение тканей в области наружных половых органов;
  • Гнойные или кровянистые выделения из половой щели;
  • Отек вульвы, лобка и ног (характерно только для поздних стадий и запущенных случаев).
Внешне плоскоклеточный рак вульвы выглядит как бородавки или ссадины яркого розового, красного или белого цветов.

Плоскоклеточный рак гортани

Плоскоклеточный рак гортани характеризуется симптомами, связанными с перекрытием ее просвета растущей опухолью, такими как:
  • Трудность дыхания (причем человеку может быть трудно, как вдыхать, так и выдыхать);
  • Хриплость голоса или полная утрата способности говорить из-за разрушения голосовых связок;
  • Упорный, сухой кашель , не купируемый противокашлевыми средствами;
  • Кровохарканье;
  • Ощущение препятствия или инородного тела в горле.

Плоскоклеточный рак пищевода

Плоскоклеточный рак пищевода характеризуется следующими симптомами:
  • Трудность глотания (сначала человеку становится трудно проглатывать твердую пищу, затем мягкую, а в конце концов и воду);
  • Боль в груди;
  • Срыгивание кусочками пищи;
  • Неприятный запах изо рта;
  • Кровотечение, проявляющееся рвотой или стулом с кровью .

Плоскоклеточный рак языка, горла и щеки

Плоскоклеточный рак языка, горла и щеки обычно объединяется под общим названием "рак полости рта", поскольку опухоль формируется на анатомических структурах, так или иначе образующих рот. Симптомами плоскоклеточного рака полости рта любой локализации являются следующие проявления:
  • Боли, которые также распространяются на окружающие ткани и органы;
  • Усиленное слюновыделение;
  • Неприятный запах изо рта ;
  • Затруднения с жеванием и речью.

Плоскоклеточный рак миндалины

Плоскоклеточный рак миндалины характеризуется, главным образом, трудностями при глотании и выраженными болями в ротоглотке. На миндалинах могут обнаруживаться белесоватые, плотные очаги с изъязвлением или без.

Плоскоклеточный рак прямой кишки

Плоскоклеточный рак прямой кишки проявляется следующими симптомами:
  • Нарушения стула в виде чередующихся поносов и запоров ;
  • Ощущение неполного опорожнения кишечника после дефекации;
  • Ложные позывы на дефекацию;
  • Ленточный кал (кал в виде тонкой ленты);
  • Примесь крови, слизи или гноя в каловых массах;
  • Болезненность при дефекации;
  • Недержание кала и газов (характерно для поздних стадий);
  • Боли в животе и в области ануса ;
  • Общая слабость, бледность, ;
  • Кал черного цвета (мелена);
  • Затруднение глотания, слюнотечение и боли за грудиной при локализации рака в области перехода пищевода в желудок;
  • Упорная рвота и ощущения тяжести в желудке при локализации рака в области перехода желудка в двенадцатиперстную кишку;
  • Анемия, снижение веса, общая слабость и низкая работоспособность на последних стадиях заболевания.

Плоскоклеточный рак лимфоузлов

Плоскоклеточного рака лимфоузлов не существует. Возможно только проникновение метастазов в лимфатические узлы при плоскоклеточном раке различной локализации. При этом первыми поражаются лимфатические узлы, расположенные в непосредственной близости от пораженного опухолью органа. В принципе, симптоматика рака с поражением лимфатических узлов или без такового, практически одинакова, а различна стадия патологического процесса. Если рак метастазировал в лимфатические узлы, то это более тяжелый и распространенный процесс 3 – 4 стадии. Если же лимфатические узлы не поражены метастазами, то это свидетельствует о раке 1 – 2 стадии.

Стадии заболевания

Для определения стадии и тяжести патологического процесса плоскоклеточного рака любой локализации используется классификация TNM, в которой каждая буква обозначает один из признаков опухоли. В данной классификации буква Т используется для обозначения размера опухоли и степени ее распространения на окружающие ткани. Буква N используется для обозначения степени метастазирования в лимфатические узлы. А буква М отражает наличие метастазов в отдаленные органы. Для каждой опухоли определяется ее размер, наличие метастазов в лимфоузлы и другие органы, и вся эта информация записывается в виде буквенно-числового кода. В коде после букв Т, N и М ставят цифру, обозначающую степень поражения органа опухолью, например, Т1N2М0. Такая запись позволяет быстро понять все основные характеристики опухоли и отнести ее к 1, 2, 3 или 4 стадии.

Цифры и буквы классификации TNM означают следующее:

  • Тх – данные об опухоли отсутствуют;
  • Т0 – первичная опухоль отсутствует;
  • Тis – рак in situ;
  • Т1 – опухоль менее 2 см;
  • Т2 – опухоль от 2 до 5 см;
  • Т3 – опухоль более 5 см;
  • Т4 – опухоль проросла соседние ткани;
  • N0 – лимфатические узлы не поражены метастазами;
  • N1 – лимфоузлы поражены метастазами;
  • М0 – метастазы в другие органы отсутствуют;
  • М1 – метастазы в другие органы имеются.
Стадии рака на основании классификации TNM определяются следующим образом:
1. Стадия 0 – Т0N0М0;
2. Стадия I – Т1N0M0 или Т2N0M0;
3. Стадия II – Т3N0M0 или Т4N0M0;
4. Стадия III – Т1N1M0, Т2N1M0, Т3N1M0, Т4N1M0 или Т1-4N2М0;
5. Стадия IV – Т1-4N1-2М1.

Прогноз плоскоклеточного рака

Прогноз при плоскоклеточном раке определяется стадией заболевания и его локализацией. Основной показатель прогноза – это пятилетняя выживаемость, который означает, сколько процентов из общего числа больных живут 5 и более лет без рецидивов рака.

Прогноз при плоскоклеточном раке шейки матки – пятилетняя выживаемость составляет на I стадии 90%, на II-ой – 60%, на III-ей – 35%, на IV-й – 10%.

Прогноз при плоскоклеточном раке легкого – пятилетняя выживаемость составляет на I стадии 30 – 40%, на II-ой – 15 – 30%, на III-ей – 10%, на IV-й – 4 – 8%.

Прогноз при раке губы – пятилетняя выживаемость составляет 84 – 90% на стадиях I-II и 50% - на III и IV стадиях.

Прогноз при раке ротовой полости (щеки, язык, горло) – пятилетняя выживаемость составляет на I стадии 85 – 90%, на II-ой – 80%, на III-ей – 66%, на IV-й – 20 – 32%.

Прогноз при раке языка и миндалин – пятилетняя выживаемость составляет на I стадии 60%, на II-ой – 40%, на III-ей – 30%, на IV-й – 15%.

Прогноз при раке кожи (головы, носа, шеи и других локализаций) – пятилетняя выживаемость составляет 60% на I, II и III стадиях и 40% на IV.

Прогноз при раке кишечника и желудка – пятилетняя выживаемость составляет на I стадии почти 100%, на II-ой – 80%, на III-ей – 40 – 60%, на IV–около 7%.
бронхоскопия и т.д.);

  • Рентгенологические методы (рентген легких, ирригоскопия , гистерография и т.д.);
  • Позитронно-эмиссионная томография;
  • Гистологическое исследование биопсии, взятой в ходе эндоскопического исследования;
  • Лабораторные методы (определяется концентрация онкомаркеров, при наличии которых производится детальное прицельное обследование на предмет наличия рака).
    • Обычно диагностика плоскоклеточного рака начинается с врачебного осмотра, после чего производится либо эндоскопическое, либо рентгенологическое исследование с забором биопсии. Взятые кусочки биопсии изучаются под микроскопом и на основании структуры тканей делается вывод, имеется ли у человека рак. Рентгенологические и эндоскопические методы могут быть заменены любым видом томографии.

    Лабораторные методы в диагностике плоскоклеточного рака широко распространены только в гинекологической практике для выявления злокачественных новообразований шейки матки. Это метод мазка на цитологию, который женщины сдают ежегодно. При плоскоклеточных раках иной локализации лабораторные методы диагностики не играют большого значения.

    Антиген плоскоклеточного рака

    Антиген плоскоклеточного рака – это онкомаркер, определение концентрации которого позволяет заподозрить у человека злокачественное новообразование данного вида на ранних стадиях, когда клинические симптомы либо выражены незначительно, либо вовсе отсутствуют.

    Онкомаркером плоскоклеточного рака является SCC-антиген, концентрация которого в крови более 1,5 нг/мл свидетельствует о высокой вероятности наличия данного типа опухоли в каком-либо органе. При выявлении подобной концентрации SCC-антигена следует пройти тщательное обследование с применением томографии и эндоскопических методов.

    При плоскоклеточном раке кожи не всегда прибегают к хирургическому удалению пораженных тканей, часто для излечения вполне достаточно применения лучевой или химиотерапии.

    Конкретный метод лечения всегда подбирается индивидуально для каждого человека.

    Перед применением необходимо проконсультироваться со специалистом.

    Сегодня мы расскажем в статье про недифференцированный рак. Это достаточно серьезное заболевание. В статье мы также рассмотрим признаки данного недуга, методы диагностирования его, а также все возможные способы лечения болезни. Сначала отметим, что рак - это общее название, которое подразумевает заболевание, связанное с мутацией клеток и их распространением в организме.

    Обозначение степени рака

    Болезнь может поражать разные органы человека. Также заболевание диагностируется на разных стадиях. То, на какой находится эта болезнь, называется его дифференциацией. Ее принято обозначать буквой G. Если в организме человека присутствуют зараженные клетки, у которых степень видоизменения и отличия от здоровых клеток высокая, то они называются недифференцированными и обозначаются как G3. Также есть высокодифференцированные клетки. Они практически идентичны здоровым. Их принято обозначать как G1. Высокодифференцированный рак имеет доброкачественное течение.

    Опухоли, которые относятся к такому виду болезни, имеют то же название, что и ткань, на которой они распространились. Например, аденокарцинома, плоскоклеточный неороговевающий рак и прочие. А недифференцированному раку дается название от формы зараженных клеток. Например, недифференцированный и другие. Эта болезнь имеет быструю прогрессию, отличается частыми метастазами. Данное заболевание является злокачественным и может поражать разные органы человека.

    Описание болезни

    Недифференцированный мелкоклеточный рак имеет свою особенность - мутирующие клетки не способны дифференцироваться. Другими словами, у нее нет способности к развитию. То есть, она не развивается до такой степени, чтобы выполнять положенную ей функцию. Можно сказать, что она не взрослеет, а остается на определенном этапе формирования. Раковая опухоль данного состоит из недифференцированных клеток, которые не могут выполнять положенные им функции для обеспечения нормальной работы того или иного органа.

    Типы болезни

    Рассмотрим виды заболевания. Чаще всего встречаются следующие типы данной патологии:

    1. Аденогенный рак молочной железы.
    2. Недифференцированный
    3. Аденогенный рак желудка.
    4. Недифференцированный рак легкого.
    5. Аденогенный рак носоглотки.

    Какие симптомы возникают у человека при таком заболевании?

    Симптомы больного, организм которого заражен недифференцированным онкологическим заболеванием, могут различаться в зависимости от того, какой орган поражен злокачественной опухолью. Если человек имеет такое заболевание, как недифференцированный рак желудка, то у него будут следующие признаки:


    Методы диагностики недифференцированного рака

    Общеизвестным является тот факт, что, чем раньше будет диагностировано заболевание, тем у человека больше вероятность восстановить свой организм. Недифференцированный (аденогенный) рак диагностируется посредством современных методов исследования.

    1. Эндоскопия. Для выявления раковых образований внутренних органов используются такие способы эндоскопии, как фиброгастроскопия, бронхоскопия, колоноскопия.
    2. Лапароскопия - это оперативное вмешательство в организм человека с целью обнаружения раковых клеток.
    3. УЗИ (ультразвуковое исследование организма). Несмотря на то, что данный метод исследования довольно простой, он позволяет определить присутствие опухолей на таких органах как печень, поджелудочная железа, матка, яичники и лимфатические узлы.
    4. Рентген. Данный метод диагностики позволяет выявить наличие недифференцированных раковых клеток. Проводят такие виды исследований, как ирригография, гистерография, компьютерная томография головы и сердца. Данный метод диагностики позволяет увидеть области поражения заражённых клеток и определить их структуру.
    5. Биопсия. В некоторых случаях необходимо взять у человека данный анализ. Биопсия - это исследования поражённого материала органов. Данная процедура позволяет определить, какой тип имеет опухоль. На какой стадии она находится недифференцированный рак. Прогноз развития заболевания также можно сделать посредством биопсии.

    Лечение традиционными и современными методами

    Следует сказать, что для лечения недифференцированной раковой болезни лучше применять самые современные способы. Также желательно, чтобы подход был комплексным. Таким образом, человек имеет больше шансов остановить процесс размножения раковых клеток и настроить свой организм на регресс заболевания. Возможно полное выздоровление организма. Как говорилось выше, лучше, если заболевание будет диагностировано на ранней стадии.

    Поэтому человеку рекомендуется периодически проводить обследование организма. Нужно вовремя показываться врачу и сдавать необходимые анализы. При выявлении каких-либо отклонений от нормы следует провести дополнительные исследования с целью исключить наличие раковых клеток в организме.

    Какая терапия применяется? Методы лечения заболевания


    Прогноз при лечении болезни

    К сожалению, если человек обращается к врачу на поздней стадии заболевания, то ему уже нельзя делать операцию. А при данном виде рака оперативный метод является наиболее эффективным. Поэтому запущенная степень недифференцированного заболевания имеет неблагоприятный прогноз. А вот если диагностирована болезнь на ранней стадии, то вылечить ее можно. Необходимо удалить опухоль посредством оперативного вмешательства. А вот после того, как опухоль удалена, пациенту следует пройти курс химиотерапии и облучения. Но человеку следует знать, что, даже если комплексное лечение по удалению раковых клеток прошло успешно, возможен рецидив. То есть повторное появление их в организме. Особенно в течение первых трех лет после проведения терапии. Существует статистика, что рецидив после лечения наступает в 90% случаев. Если произошел он, то прогноз будет неутешительный, а именно в среднем человек живет 3 месяца.

    Причины возникновения болезни. Интересные факты

    Интересным является тот факт, что до сих пор не установлены причины возникновения раковых клеток в организме человека. Но квалифицируют в 3 большие группы.

    1. Физические факторы. В эту группу относятся ультрафиолет и радиация.
    2. Химические факторы. А именно - канцерогенные вещества.
    3. Биологические факторы. Например, вирусы.

    Изначально под воздействием каких-либо факторов изменяется структура ДНК. Вследствие чего клетка не умирает, а видоизменяется и начинает размножаться.

    Помимо вышеперечисленных внешних, существуют внутренние факторы нарушения структуры ДНК. А именно наследственность. Но при постановке диагноза сложно определить, что именно стало основанием для данного сбоя. Так как причины рака точно неизвестны, то лечение этого заболевания сводится к удалению зараженных клеток. Однако большинство ученых сходится во мнении, что основной причиной возникновения рака является нарушение структуры ДНК. А ее разрушают канцерогены. С возрастом сопротивляемость организма уменьшается, поэтому необходимо снизить поступление в организм канцерогенов. Рекомендуется избегать воздействия ультрафиолета, заражения вирусами, с осторожностью относиться к приему гормональных препаратов. Также следует отказаться от курения, так как данная привычка приводит к возникновению рака легких.

    Специализированные клиники

    Следует сказать, что в мире есть различные центры, которые занимаются лечением раковых опухолей. Если есть возможность, то следует ознакомиться с отзывами и результатами работы таких клиник. Возможно, имеет смысл заняться лечением рака в специальной клинике, где существует комплексный подход. Некоторые центры предлагают осуществлять круглосуточное наблюдение за пациентом и применяют новейшие методы терапии с использованием современных достижений медицины.

    Небольшое заключение

    Недифференцированный рак поддается лечению, главное, предпринять все необходимые способы для восстановления организма и иметь положительный настрой. Поэтому не теряйте надежду на выздоровление.

    А.М. Несветов

    Заметки о раке
    Морфологические и иммуноморфологические аспекты

    А. М. Несветов

    РАК - болезнь вездесущая и очень древняя. Опухоль находили еще у ископаемых ящеров, а медики, отмечавшие сходство между внешним видом опухоли и речным раком или морским крабом, пробовали лечить больных в добиблейские времена.

    В настоящее время рак в "табеле о рангах убийц" человечества прочно занимает 2-е место. Кажется, о нем все должно быть известно доподлинно, но это не так. Кроме трудностей своевременной диагностики и эффективности лечения, есть и другие: до сих пор не понятно основное - биологическая суть заболевания, не ясен субъект, с которым, собственно, и ведется столь беспощадная и чрезвычайно дорогостоящая война.

    OMNIS CELLULA E CELLULAE

    Живой организм состоит из клеток (иногда - из одной), которые имеют все необходимое, во-первых, для точного воспроизводства и, во-вторых, для выполнения различных функций. Клетка поддерживает постоянство внутриклеточной среды, дышит, вырабатывает энергию, поставляет строительный материал и различные жизненно необходимые для себя и для всего организма химические вещества (ферменты, гормоны, продукты внешней секреции); она сокращается (мышечная клетка), выполняет функцию коммуникации, анализа и хранения информации и т.д.

    Вновь появившаяся в результате деления клетка-"младенец" не способна к "профессиональной деятельности", она должна созреть до рабочего состояния, т.е. дифференцироваться. Наоборот, "пожилая", узко специализированная клетка-"профессионал" уже не делится. Размножающаяся "молодежь" в определенный момент, как будто по чьей-то команде, прекращает делиться и начинает дифференцироваться. При этом соотношение незрелых делящихся и зрелых рабочих клеток жестко регулируется организмом, также как и общее их количество в органе и ткани. Сверхзадача регуляции: ни одной лишней клетки!

    Однако в жизни организма наступает время (чаще - в конце жизни), когда что-то в механизме ломается. Молодые клетки перестают дифференцироваться или останавливаются на полпути. Эти "вечно молодые существа", ничего, или почти ничего не умея делать, продолжают активно размножаться. В результате появляется огромное количество клеток, незадействованных в работе, со сниженной способностью (или вовсе потерявших способность) контактировать с себе подобными и образовывать функционирующую ткань. Дело в том, что нормальная клетка стремится к себе подобной, она вступает с ней в прочную связь. При этом прекращается как движение клетки, так (что особенно важно) и ее деление (контактное торможение движения). Остановившиеся клетки складываются в упорядоченную массу, начинают созревать и функционировать, т.е. формируют ткань.

    ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ, ИЛИ "ЖИВЕЕ ВСЕХ ЖИВЫХ"

    Совсем не так ведет себя клеточная "золотая молодежь", потерявшая способность образовывать ткань. Клетки эти, сталкиваясь друг с другом, не останавливаются (или останавливаются лишь на короткое время), лихо продолжая движение и деление. Контактному торможению мешает высокий отрицательный заряд на их оболочке, ведущий к взаимному отталкиванию. Подвижность и незакрепленность таких клеток, их асоциальное поведение становятся причиной агрессии.

    Постоянно размножающиеся, не вполне созревшие, не способные к прочной консолидации и целесообразной для организма работе, активные и подвижные клетки медики называют опухолевыми, а образованную ими ткань - злокачественной опухолью.

    Трансформироваться в опухоль может любая ткань, но чаще та, клетки которой имеют короткий жизненный цикл и вынуждены интенсивнее делиться. Поломка в системе "деление - созревание" в такой ткани происходит значительно проще.

    Яркий пример короткоживущей ткани - эпителий. Он выстилает организм снаружи и изнутри, строит железистые органы, клетки которых в процессе жизнедеятельности вынуждены "жертвовать собой за общее дело". Злокачественная опухоль из эпителия встречается поэтому чаще многих других. Она называется раком. Дальнейший рассказ о нем.

    АГРЕССИЯ, ИЛИ НАШЕСТВИЕ

    Рассматривая под микроскопом раковую ткань, в голову приходят вовсе не медицинские сравнения. Мелкие группки опухолевых клеток отрываются от основного скопления и протискиваются в щели родительской ткани. Они пролезают в узкие пространства вокруг кровеносных и лимфатических сосудов, нервных стволов и других коммуникаций, раздвигают волокна соединительной ткани, растворяют (лизируют) окружающую строму, занимая все новые и новые территории, инфильтрируя или оттесняя нормальную ткань. Как заправские террористы, раковые клетки захватывают транспортные пути (кровеносные и лимфатические сосуды), региональные "отделы внутренних дел" (местные лимфоузлы) и беспрепятственно распространяются по всему организму, достигая самых удаленных его уголков, т.е. метастазируют.

    Есть и другой способ присоединения новых территорий. Вблизи основной дислокации раковых "дивизий" в опухолевые клетки трансформируются внешне вполне нормальные элементы материнской ткани. На нейтральном пространстве возникают очаги ракового "мятежа": они разрастаются, сливаются друг с другом и с основным массивом опухоли (аппозиционный рост опухоли). Та часть органа, где разворачиваются описанные события, называется раковым полем, но о нем - позже.

    Цель этой самоубийственной агрессии - одна: обеспечить питанием все раковое "воинство". Причем конца этому процессу нет, так как "воинство" растет без перерыва и требует все больше из "бюджета" организма. Таким образом, злокачественная опухоль ведет против своей же "Родины" захватническую войну, которая чаще всего заканчивается гибелью как родного организма, так и, естественно, самой опухоли.

    Следует напомнить, что рак возникает "в гуще народа", из обычных клеток, которые вдруг оказываются неспособными к нормальной работе. Их существование сводится к одному - размножению. В результате в органе появляется огромное количество "праздношатающихся", "не пристроенных к делу" элементов, занимающихся исключительно "разбоем и любовью". Эти элементы - субстрат и носители агрессии по отношению к собственной ткани, к собственному организму. К агрессии приводит потеря контроля организма за клеточным воспроизводством, ведущей к "демографическому взрыву" на клеточном уровне.

    Вот здесь и возникают ассоциации с явлениями другого порядка и другого уровня. Массовое переселение на огромные расстояния насекомых, земноводных и млекопитающих, а также великие переселения народов, не один раз перекраивающие этническую карту планеты Земля. Видимо, агрессивность - явление общебиологического порядка и касается процессов, идущих на разных уровнях от биосообществ до отдельных их отрядов. Она использует похожие приемы и порождается схожими причинами, суть которых - нарушение равновесия между воспроизводством, востребованностью его и наличием ресурсов для существования.

    ЗАЩИТА - ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

    Мнение о том, что раковая агрессия не встречает в организме сопротивления, - ошибочно. Более ста лет назад гистолог Пауль Эрлих обратил внимание на инфильтрацию опухолевой ткани лейкоцитами. Постепенно у онкологов сложилось впечатление: чем интенсивнее инфильтрация опухоли лимфоцитами, тем медленнее ее рост. Такая инфильтрация - зримое (под микроскопом) проявление войны "сил безопасности" организма с новообразованием. Причем тактику и стиль этой войны можно передать теми же словами и в тех же терминах, что и боевые действия в обществе человеческом.

    Напомним некоторые общие сведения о противоопухолевой защите. Любое новообразование обладает антигенными свойствами, т.е. воспринимается организмом как чужое, а следовательно, вызывает защитную реакцию, направленную на уничтожение "чужака" - носителя антигена. Подобная реакция обеспечивает организму необходимую стабильность, т.е. морфологическое и функциональное постоянство - гомеостаз, а в конце концов - длительность существования.

    Клетки иммунной системы постоянно "инспектируют" клеточную массу организма. В состав такого "патруля" входит пара из лимфоцита и макрофага. При микрокиносъемке видно, как лимфоцит словно обнюхивает поверхность каждой клетки, считывая информацию об антигенном ее составе. Антигенные отклонения, т.е. начало превращения клетки в опухолевую, немедленно выявляются, и такой "диссидент" уничтожается макрофагом. Считанная лимфоцитом информация о мутанте передается также в местные иммунные органы (лимфатические тканевые скопления, регионарные лимфоузлы) и там записывается специальными лимфоцитами на своем информационном ДНК-аппарате.

    Так работает иммунная система в молодом здоровом организме (объектом ее деятельности, естественно, является также любая инфекция и трансплантат). Тут силы защиты преобладают над "криминальными элементами". Идут годы, и защита слабеет - "внутренняя разведка" постепенно теряет "бдительность". Появившиеся опухолевые клетки все чаще "ускользают" от лимфоцитарного надзора. Опухоль начинает расти, и, хотя рано или поздно она обнаруживается (чем старее организм, тем позже), - время упущено. Разрушить большую раковую ткань организму чаще всего не под силу. Важно было не допустить ее появления, задушить ее в самом зародыше.

    Какова же причина сбоя в программе противоопухолевой защиты, происходящая в основном у пожилых? На этот счет существуют лишь версии. Одна из них - возрастная инволюция вилочковой железы и других органов, ответственных за иммунитет. Из экспериментов известно, что удаление вилочковой железы у новорожденного ликвидирует иммунную реакцию у взрослого. У пожилых людей эта железа почти полностью замещается жировой клетчаткой. Следовательно, на склоне лет человек лишается основного источника иммунных процессов.

    Другой механизм, позволяющий раковой клетке избежать столкновения с лимфоцитом-"разведчиком" и лимфоцитом-киллером, - высокий отрицательный заряд на ее мембране, отталкивающий от себя также отрицательно заряженный лимфоцит. Любопытно, что в молодом организме преодолеть это сопротивление лимфоциту все же удается.

    Наконец, подавление нормальных защитных реакций, позволяющее родиться раку, связывают с накоплением в организме различных химических и вирусных канцерогенов.

    МОРФОЛОГИЯ ЗАЩИТЫ

    Участники

    Морфологическая картина местных тканевых защитных реакций организма на рак привлекла наше внимание своим динамизмом еще много лет назад. Большое количество наблюдений как бы оживили статичную картину, видимую под микроскопом. Действующие лица (клетки) зашевелились, все пришло в движение, а события, связанные с раковым нашествием, приобрели драматургию. Попробуем разобраться в этих событиях и в их участниках, сражающихся друг с другом.

    Раковые клетки - это, конечно, враг. Они лезут во все щели захватываемой ткани и расплавляют ее. Их движение сопровождается непрерывным делением, а, значит, и неуклонным увеличением клеточной массы. Однако на пути продвижения раковых отрядов встают клетки иммунной системы, своеобразная "армия спасения". Разные по функции и по морфологии (лимфоциты, макрофаги, плазмациты, эозинофильные и нейтрофильные гранулоцитарные лейкоциты, тучные и гигантские клетки инородных тел, фибробласты), все они, согласно своим генетическим возможностям, "отбиваются от наступающего неприятеля".

    Макрофаг уничтожает чужеродный для организма антигенный материал, прежде всего - раковые клетки. Он "откусывает" и фагоцитирует (заглатывает) генетический аппарат клетки-мутанта, лизирует его или всю клетку. Гигантские клетки инородных тел - производное тех же макрофагов. Они появляются в ткани, когда объект их нападения слишком велик для макрофага-одиночки. У семейства лимфоцитов много "профессий". Среди них - хранители генетической памяти, в ядрах которых содержится информация об антигенном составе собственного организма и обо всех чужих антигенах (белках или полисахаридах), встреченных на протяжении жизни. Лимфоцит обязан передать информацию о новом или старом чужаке-антигене другим клеткам-исполнителям (эффекторам) иммунного аппарата. Лимфоцит - киллер, один из "команды судебных исполнителей".

    Плазматическая клетка - из того же семейства. Эта одноклеточная лаборатория синтезирует специфические антитела (иммунноглобулины) против любого обнаруженного лимфоцитом антигена (бактериального, опухолевого, трансплантационного). Иммунноглобулин плазмацита поступает в кровь, находит и дезактивирует "врага", делая его легкой добычей макрофага. Таким образом, антигенную неприкосновенность и стабильность организма обеспечивают: разведка, контроль, молниеносная и совершенная коммуникация, быстрая мобилизация клеточных ресурсов с их срочным обучением и специализацией. На такую операцию организм затрачивает 4 - 5 дней.

    Опухолевую ткань инфильтруют еще четыре класса клеток, хорошо известных каждому биологу по банальному воспалению.

    Нейтрофильный гранулоцитарный лейкоцит - клетка-"дворник". Ее можно сравнить со спецназовцем из отряда быстрого реагирования, так как она появляется в "очаге конфликта" уже в течение часа после его зарождения. Нейтрофильный гранулоцит содержит в своих гранулах протеолитические ферменты, способные разрушить любую бактериальную, клеточную и тканевую структуру. Он "забрасывает противника" этими ферментами, нередко погибая и сам (скопление погибших нейтрофилов - всем известный гной). Эозинофильный гранулоцит - также обязательный участник всех событий, связанных с обороной, хотя его функция до сих пор не вполне ясна.

    Тучные клетки и их близкий родственник базофильный гранулоцит содержат в своих гранулах гепарин и гистамин, конструируя при помощи этих биологически активных веществ картину острого воспаления, отражающую ускоренную доставку в очаг "военных действий" дополнительной энергии и ресурсов, а также форсированную эвакуацию из него продуктов распада (резорбцию).

    Фибробласт

    Итак, на территории, занятой опухолью, идет настоящая война. Картина чрезвычайно пестрая. Линия фронта (инвазии) причудливо извивается. Видно как лимфо-макрофагальный-гранулоцитарный инфильтрат отсекает небольшие фрагменты опухолевой ткани, окружает их, разбивает на еще более мелкие осколки и расплавляет (лизирует) их. Подобное наблюдается чаще в полосе соприкосновения опухолевых клеток и нормальной ткани, но может быть и в глубине ракового узла.

    В других же участках раковые клетки внедряются в орган в виде языков и тяжей, они расплавляют его ткани, проникают в лимфатические щели и кровеносные сосуды, завоевывая все новые территории. Мелкие опухолевые комплексы, как лазутчики, проникают очень глубоко, попадая вместе с лимфой в регионарные лимфоузлы. В них они уничтожаются, но это происходит далеко не всегда.

    Регрессия

    В центральных, но особенно в периферических, отделах (в зоне инвазии) опухолевого узла можно видеть такую картину: раковые клетки бледнеют, теряют ядерное вещество, напоминают тени. Они окружены и инфильтрованы нейтрофильными гранулоцитами, частично распавшимися и напоминающими микрофокус гнойного воспаления. В инфильтрате из макрофагов, лимфоцитов, плазмацитов и гранулоцитов разбросаны мертвые раковые клетки и их осколки. В других случаях опухолевые клетки трансформируются в безъядерные слизистые шарики, плавающие в полостях, заполненных такой же слизью. Слизистые клетки окружены, как правило, плазмацитами, макрофагами и эозинофилами (слизистый рак).

    Такие очаги распада или ослизнения опухоли носят обычно локальный характер и не сопровождаются ее полной гибелью. Однако бывает (к сожалению, очень редко), что распадается практически вся раковая ткань. На ее месте среди мелких групп мертвых клеток, их осколков и слизистых масс "толпятся" клетки иммунной системы, разбросаны гранулемы и гигантские клетки инородных тел, видны скопления ксантомных клеток и сидерофагов среди разросшейся соединительной ткани и грубых рубцов.

    При этом микроскопическая картина разрушенного иммунной системой рака поразительно напоминает опухоль после эффективного облучения или химиотерапии. В таких случаях говорят о самоизлечении, о регрессии рака.

    За все время работы с онкологическим материалом мы наблюдали подобное всего в нескольких десятках случаев из многих тысяч (приблизительно 0.25 - 0.3%). Причем саморазрушению подвергались раки разных органов: желудка, толстой и прямой кишки, легкого, молочной и щитовидной желез, кожи и т.д. Регрессия (гибель) фрагментов или всей опухоли - зримый результат иммунной атаки против рака. Однако чаще бывает по-другому.

    Дифференцированный рак

    Под объективом микроскопа, в тыловых и центральных участках опухолевого узла, раковые клетки, замедляя свое деление и движение вперед, начинают организовываться. Они складываются в структуру, напоминающую исходную ткань: железы, их протоки, эпидермис. В зависимости от внешнего вида таких структур различают плоскоклеточный или железистый рак. Сами опухолевые клетки и их ядра уменьшаются в размерах, почти нормально окрашиваются ядерными красителями, приближаются по внешнему виду к обычному эпителию. Такие структуры окружаются вновь образованной волокнистой соединительной тканью - раковой стромой.

    Появление стромы и структуризация раковых клеток - свидетельство дифференцировки опухоли, замедления ее роста, т.е. уменьшения злокачественности, агрессивности. Однако этот процесс не доходит до логического конца - клетки так и не вступают в тесный контакт между собой, образуя лишь неустойчивые группировки; в любой момент они вновь могут приобрести незрелый вид, а с ним и способность к бурному делению и быстрому росту. При этом структурные признаки дифференцированности (железы, эпидермальные пласты) некоторое время еще могут сохраняться.

    Соединительнотканная строма опухоли выполняет ту же функцию, что и в любом эпителиальном органе: питания, энергообеспечения и опоры. Следовательно, формирование раковым эпителием стромы обеспечивает ему большую устойчивость и жизнестойкость. Одновременно эта же строма механически замедляет рост рака, препятствует инвазии, т.е. снижает агрессивность. Кажущееся противоречие здесь разрешается таким образом: формируемая опухолью строма обеспечивает ей стабильность, более длительное существование, правда, за счет потери агрессивности.

    Агрессивный рак

    Быстро растущий рак не образует ни стромы, ни структур, напоминающих исходную ткань. Он спешит, ему некогда. На наблюдателя такой рак производит впечатление своей "дикостью" и "оголтелостью": клетки и их ядра крупные, сочные, рыхлые, они складываются в тяжи и языки, которые внедряются и лизируют окружающие ткани, продвигаясь все вперед и вперед, не встречая сопротивления. Таков агрессивный рак в самых различных органах.

    Но и на этого монстра находится управа. Дело в том, что быстро растущий рак в конце концов лишается "довольствия" - тут никакие ресурсы, никакой "бюджет" организма не выдержит (рак питается за счет своего организма), опухоль некротизируется, погибает (чаще - частично, реже - почти полностью).

    Но и при тотальном некрозе (он называется трофическим - от недостатка питания) небольшое количество раковых клеток, как правило на периферии опухолевого узла, остаются. Они и служат источником возобновления роста. Трофический некроз раковой ткани можно отличить от ее разрушения иммунной системой. В первом случае под микроскопом погибшие участки опухоли - крупные и однообразные (мономорфные), во втором - пестрые, с большим количеством клеток-эффекторов защитной системы, чередованием мертвых и активных раковых клеток, картиной лизиса, фагоцитоза отдельных элементов и т.д.

    Таким образом, в связи с морфологической картиной новообразования следует различать агрессивный, стабильный (дифференцированный) и регрессивный рак. Подобная характеристика морфолога - ценнейшая информация для клинического онколога, позволяющая судить о важнейшем качестве опухоли: скорости ее роста и агрессивности на момент операции или взятия диагностической биопсии.

    Однако все не так просто. Дело в том, что реальная картина растущего рака настолько пестрая и динамичная, что с трудом поддается описанию и оценке. Все, как на войне: извивающаяся линия фронта (инвазии) с прорывами отрядов (раковых комплексов) через линию обороны (лимфоцитарный вал, фиброзную капсулу), глубокие рейды клеток защиты в тылы врага (опухолевого узла) с отсечением от него фрагментов, окружением и уничтожением их, отражением раковой атаки и т.д. и т.п.

    В разных участках одной и той же опухоли видна то груда клеточных обломков (циторексис) и клеток со сморщенным (кариопикноз) или расплавленным (кариолизис) ядром, то хорошо структурированные раковые комплексы, то сплошная масса незрелых клеток опухоли, то лишенные ядер слизистые шарики. Здесь раковый вал остановился перед хрящевой пластинкой, там - зажат в рубце, по соседству тонкие тяжи опухоли протиснулись между волокнами, заняли периневрий, попали в сосуды.

    Рак in situ

    Рак in situ (на месте) не владеет основным тактическим приемом агрессора - наступать, проникать, захватывать, он не способен к инвазивному росту. Этакий застывший, "спящий" рак. При этом остальные признаки злокачественного новообразования налицо: незрелость клеток, их полиморфизм (разнообразие), отсутствие функциональной целесообразности образованной ими ткани. Онкологам хорошо известен рак in situ в многослойном плоскоклеточном эпителиальном покрове кожи и слизистых оболочек, но только ли в нем он может быть?

    Наши наблюдения показали, что признаками рака in situ в полной мере обладают ворсинчатая опухоль кишки и аденоматозный полип с дисплазией эпителия желудочно-кишечного тракта. К тому же классу опухоли следует отнести болезнь Бовена, старческий кератоз и некоторые другие новообразования кожи.

    Инвазии рака in situ мешает эффективная оборона. Под микроскопом она принимает вид широкого и плотного лимфоцитарного вала, окружающего раковый пласт, или диффузной инфильтрации стромы полипа эозинофилами, нейтрофилами и плазматическими клетками, блокирующими инвазивные потенции его эпителия.

    МЕТОДЫ ЗАЩИТЫ

    Под микроскопом хорошо видно, насколько местные защитные реакции разнообразны по внешнему виду и по своей тактической сути.

    Окружение. Массив опухоли отграничен от окружающей ткани сплошным плотным широким лимфоцитарным валом. Соприкосновение раковой клетки с лимфоцитами ведет к ее гибели. Эти лимфоциты в большинстве своем - стимулированные раковым антигеном киллеры.

    Однако чаще лимфоцитарный вал - тонкий, рыхлый, разорванный (прозрачный). Опухолевые комплексы "без видимого труда" проходят между редкими лимфоцитарными скоплениями ("блокпостами"). Иногда группки лимфоцитов вблизи опухоли настолько редки, что назвать их окружением просто невозможно.

    Внедрение и уничтожение. При гиперергии замедленного типа весь массив новообразования инфильтрирован лимфоцитами. Кроме них там присутствуют также макрофаги и небольшое количество гранулоцитарных лейкоцитов. Видно, как лимфоциты внедряются в раковые клетки, оставляя за собой их мертвые тела. В тех редких случаях, когда разрушается почти весь раковый узел, мелкие комплексы или отдельные раковые клетки "зажаты" в инфильтрате, деформированы, сморщены, с темными (гиперхромными) и уродливыми ядрами, они принимают вид безъядерных шариков и клеток-теней. Их немного и найти их не просто среди лимфоцитов и макрофагов.

    Описанная картина по существу идентична морфологии гиперергии (аллергической реакции) замедленного типа на повторное появление в организме антигена (в нашем случае - опухолевого). Так работает клеточный иммунитет, непосредственные исполнители которого (эффекторы) - Т-лимфоциты, преимущественно клетки-киллеры. Классическим примером неонкологической гиперергии замедленного типа служат внутрикожные туберкулиновые пробы на носительство микобактерии туберкулеза - реакции Манту и Пирке.

    При гиперергической реакции немедленного типа

    Гиперергия немедленного типа хорошо известна медикам по феномену Артюса (некрозу кожи в участке повторного введения сыворотки или любого другого белка).

    При смешанном типе реакции в новообразовании присутствуют почти все клетки-эффекторы иммунной системы, в том числе плазмациты и эозинофилы. Один из результатов такой оккупации - ослизнение опухоли.

    Блокада. К этому виду защиты организма от опухоли следует отнести отграничение ракового узла от нормальной ткани "глухой стеной" - фиброзной капсулой, а также формирование опухолевой стромы. Основные действующие лица в этих случаях - фибробласты, "специалисты" по ремонту и строительству соединительной ткани. Таким образом, противораковая защита включает в себя все возможные тактические приемы (реакции) иммунной системы в борьбе с носителем чужого антигена.

    Региональная защита

    Как только иммунная система обнаружит опухоль, немедленно включаются в работу регионарные лимфатические узлы (по функции - районные отделы УВД). Они увеличиваются в размерах в результате размножения (пролиферации) в них стимулированных раковым антигеном лимфоцитов, макрофагов и плазмацитов, каждый из которых имеет свою "привязку на местности".

    Ответственные за клеточный иммунитет "бойцы-киллеры" - Т-лимфоциты занимают среднюю (паракортикальную) зону лимфоузла. Фолликулы наружной (кортикальной) зоны активизируются и "выпускают в свет" плазматические клетки - производителей специального противоопухолевого антитела. Антитела поступают в лимфу, затем в кровь, стараясь обеспечить противораковый гуморальный иммунитет. Макрофаги "предпочитают" синусы лимфоузла, которые они дружно заселяют сплошной массой, буквально закрывая своими телами путь продвижения раковых клеток.

    Стимулированные "новобранцы" - макрофаги и Т-лимфоциты доставляются лимфой из лимфоузлов прямо "на фронт", т.е. в опухолевый очаг. Небольшие группки раковых клеток уничтожаются макрофагами непосредственно в синусах лимфоузлов.

    При болезнях иммунной системы (иммунодефицитах), глубокой старческой ее инволюции или, наконец, при быстро повторяющихся массовых поступлениях раковых клеток, которые оккупирует лимфоузел, уничтожая и замещая его клетки, развивается метастаз.

    Однако этот процесс проходит для опухоли не всегда гладко. "Сдаче" лимфоузла предшествуют "ожесточенные бои", отражение которых хорошо видно под микроскопом. В частности, неоднократно пришлось наблюдать разрушение крупного метастаза рака, занимавшего большую часть или даже весь лимфоузел. На месте бывшей опухоли с трудом удавалось обнаружить только мелкие группки раковых клеток-теней и безъядерных шариков, а также роговые массы (рак ороговевающий), окруженные гранулемами из гигантских клеток рассасывания инородных тел, соединительной тканью и воспалительным инфильтратом.

    РАКОВОЕ ПОЛЕ

    Давно замечено, что очажки раковой ткани появляются одновременно или последовательно в разных точках некоторой территории, составляющей часть органа. Такие очажки могут иметь даже разное гистологическое строение. Увеличиваясь в размерах, очажки сливаются, образуя крупный опухолевый узел. Территория, в пределах которой вспыхивает "раковый путч", называется раковым полем, а принцип возникновения опухоли - мультицентричным или аутохтонным.

    Морфологическое исследование маленьких раков показало, что раковое поле представляет собой весьма конкретное понятие, причем разное в различных органах. Так, в молочной железе оно совпадает с участком мастопатии или инволютивного (старческого) фиброза, в легком - с зоной гипоплазии, в щитовидной железе - с территорией, занятой остатками эмбрионального протока или фолликулярной аденомы, в коже - с различными родинками и гамартомами. В желудке рак возникает в зоне хронической язвы, послеязвенного рубца, полипа, гипоплазии и атрофии стенки, гамартомы (поджелудочной железы) и т.д. Похожая ситуация с толстой (и прямой) кишкой. Там "стартовой площадкой" для рака служат те же процессы, что и в желудке, а также дивертикул и эндометриоз.

    Перечисления можно продолжить, но суть явления такова: рак возникает в зоне структурных или биохимических ненормальностей ткани, порочно развитой, недоразвитой (гипоплазированной) или поврежденной в ходе хронического воспаления или гормональной дисфункции.

    Топография вкраплений тканевых "уродцев" в каждом органе довольно постоянна. Она совпадает с локализацией эмбриональных зачатков, прекративших свою функцию (и существование) сразу же после рождения, с местом стыка различных по гистологическому строению типов слизистой оболочки (в желудке, кишке), с анатомическими изгибами органа (например, кишки) и т.д. И что особенно важно, в этих же участках возникает опухоль.

    В чем же причина онкологической предрасположенности пороков развития и гипоплазии? На наш взгляд, дело в следующем. В порочно развитых или недоразвитых участках ткани функция клеток извращена и поэтому не нужна или даже вредна организму, который и пытается избавиться от "горе-работяг". Срок жизни таких клеток укорачивается, а значит, интенсифицируется скорость их деления, что чревато возникновением рака. В связи с извращением функции (или ее потерей) в порочно развитом фрагменте органа усиливается канцерогенный эффект химических веществ, попадающих сюда: в дивертикуле или участке гипоплазии кишки удлиняется контакт с кишечными токсинами, в зоне кишечной метаплазии слизистой желудка нормальную секрецию заменяет всасывание (токсинов) и т.д.

    "ЖИЗНЬ НУЖДАЕТСЯ В СМЕРТИ"

    Попытаемся ответить на вопрос о биологическом смысле злокачественной опухоли, приводящей к смерти как ее носителя, так и себя самой.

    Повторим условия задачи. Известно:

    • рак возникает из клеток самого организма в результате приобретения ими некоторой самостоятельности в части, касающейся регуляции двух противоположных процессов - размножения и дифференцировки;
    • растущая опухоль вызывает иммунную реакцию, направленную против нее;
    • устранение внешних канцерогенных воздействий может лишь снизить заболеваемость раком, но ни в коем случае не ликвидировать ее совсем. Следовательно, существуют внутренние стимулы развития новообразования;
    • предрасположенность к раку того или иного органа носит семейный (наследственный) характер.

    Наши наблюдения показали, что:

    • поведение растущего рака в органе больше всего попадает под определение "агрессия";
    • иммунная система способна приостановить рост опухоли, а также частично или (редко) полностью разрушить ее;
    • для прогноза и выбора методов лечения онкологического заболевания необходимо иметь представление о скорости роста опухоли, определяемой по степени ее гистологической незрелости и эффективности местных иммунных реакций. В этой связи целесообразно выделение трех морфологических типов рака: агрессивного, стабильного (дифференцированного) и регрессивного;
    • агрессивность, стабильность и регрессия - понятия не застывшие, а, наоборот, подвижные, меняющиеся во времени. Одна и та же опухоль в различных участках приобретает то признаки первой, то второй, либо разрушается;
    • рак возникает в зоне локальных структурных тканевых нарушений, разбросанных в виде вкраплений в разных органах. Хорошо известно, что "стартовой площадкой" для него служат также гормонозависимые органы в условиях патологической гормональной стимуляции.

    Остается непонятным:

    • почему раковая клетка, неудержимо размножаясь, "сама себе роет могилу", приводя к смерти организм?
    • почему организм, пытаясь разрушить опухоль при помощи своей иммунной системы, в то же время помогает ей выжить, питает ее, формирует ее строму? Создается впечатление, что он (организм) как бы лелеет свою опухоль, организует ее жизнь;
    • какой механизм обеспечивает скорость роста рака, какие причины меняют эту скорость в течение его существования? О смене скорости роста свидетельствует, в частности, пестрота и динамичность морфологической картины;
    • почему у пожилых не работает иммунный контроль - ведь от рака умирает каждый второй старик? У 90-летних людей в злокачественную опухоль превращается буквально любая невинная бородавка или родинка на коже, даже маленькая ангиома или полип.
    • почему, наконец, организм, за редчайшим исключением не может справиться с опухолью? Ведь альтернатива победы над раком - его собственная гибель!

    Итак, попытаемся решить задачу. По нашему мнению, в любой сложной биологической системе имеется механизм самоуничтожения, работающий по ступенчатой схеме. В частности, он включает в себя рассеянные по органам и тканям структурные и ферментные отклонения от нормы (уродства развития, гипоплазии и др.). В таких участках клетки обновляются активнее и, главное, неадекватно потребностям органа, там чаще возникают мутационные процессы. До поры до времени эти процессы находятся под жестким контролем иммунной системы организма. На излете жизни контроль ослабевает или снимается. Подтверждением этому служат очевидные морфологические изменения у стариков в иммуннокомпетентных органах: тимусе, костном мозге, селезенке, лимфоузлах и в других лимфатических образованиях, где лимфатическая (и костномозговая) ткань замещаются жировой или фиброзной. Бесконтрольные и "безнаказанные" клеточные мутации в зоне порочно развитых или недоразвитых структур, а также в гормонозависимых органах - причина появления там злокачественной опухоли. Эти зоны - своеобразный стартовый комплекс для "запуска" рака. Вкрапления структурно-ферментных неправильностей в органах и гормональные отклонения наследуются, они генетически обусловлены и поэтому легко объясняют семейную предрасположенность к раку того или иного органа (матки, легкого и т.д.).

    Таким образом, организм готовится к смерти с самого рождения. Механизм самоуничтожения заложен в его геноме, и злокачественная опухоль - важнейший технологический прием, обеспечивающий своевременную уборку биологических систем и "расчистку места" для следующих их поколений. Новообразование - универсальный, безотказный биологический аппарат смены поколений, т.е. в конечном итоге - торжества жизни на нашей, как говорят, "грешной" Земле.

    1

    Проведён анализ литературы для уточнения молекулярных особенностей гистологических вариантов дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) и возможностей таргетной терапии. Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) зачастую имеет благоприятное течение. Морфологически можно выделить несколько вариантов опухоли. Наиболее злокачественными являются диффузный склерозирующий, высококлеточный и островковый типы. В зависимости от факторов риска, пациентам рекомендуется оперативное лечение, супрессия тироксином и радионуклидная терапия. В некоторых случаях у больных ПРЩЖ заболевание протекает весьма агрессивно, а также развивается радиойодрезистентность. В этих случаях назначается таргетная терапия. Это обосновано с позиций молекулярных особенностей ПРЩЖ. При этом наиболее часто выявляются мутации RET/PTC3, RAS, B-RAF. Мутации в гене B-RAF (V600E) обнаружены у 30 %–70 % больных папиллярным РЩЖ. Амплификация PI3K встречается в 16 % папиллярного РЩЖ, 30 % фолликулярного РЩЖ и в 50 % анапластического РЩЖ. Также при ПРЩЖ выявлена гиперэкспрессия гена обратной транскриптазы теломеразы (TERT). Для лечения радиойодрефрактерного распространённого и прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы применяется мультикиназный ингибитор сорафениб. Мишенями сорафениба являются C-RAF, B-RAF, VEGF рецептор-1, -2, -3, PDGF рецептор-β, RET, c-kit и и Flt-3. Сорафениб способен ингибировать рост опухоли, прогрессию, метастазирование, ангиогенез и блокировать механизмы защиты опухоли от апоптоза. В исследовании III Фазы (DECISION) было показано увеличение медианы ВБП на 5 месяцев у пациентов, принимающих сорафениб в сравнении с группой плацебо. Резистентность развивалась у большинства пациентов, у кого был частичный ответ или стабилизация заболевания, после 1–2 лет применения сорафениба. Это диктует необходимость поиска возможностей последующей терапии. Последующее лечение может включать МКИ ленватиниб, второй одобренный МКИ для лечения распространённого дифференцированного РЩЖ, участие в клинических исследованиях или применение МКИ за рамками показаний.

    папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ)

    радиойодрезистентность

    молекулярные особенности

    сорафениб

    1. Каприн А.Д., Старинский В.В, Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2016. – 250 с.

    2. Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. // Decision investigators. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014. Vol.384. № 9940. P. 319–328.

    3. Brose M.S., Smit J., Capdevila J. et al. // Approach to the patient with advanced differentiated thyroid cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2012. Vol. 12. №9. P. 1137–1147.

    4. Cabanillas М., Hu M.I., Durand J.-B., Busaidy N.L. Challenges Associated with Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy for Metastatic Thyroid Cancer // Journal of Thyroid Research 2011. Vol. 2011. P.1–9.

    5. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al. // American Thyroid Association Management Guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016. Vol. 26. P. 1–133.

    6. Khan A., Nose V. I. Endocrine pathology: differential diagnosis and molecular advances, 2nd ed. New York // Springer 2010. P. 181–236.

    7. Sabra M.M., Dominguez J.M., Grewal R.K. Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodine-avid distant metastases // J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 98. № 5. P. E829–E836.

    8. Miftari R., Topçiu V., Nura A. et. al. Management of the Patient with Aggressive and Resistant Papillary Thyroid Carcinoma // Med Arch. 2016 Aug. Vol. 70. № 4. P. 314–317.

    9. Sanziana R., Juli S.A. Aggressive variants of papillary thyroid cancer // Current Opinion in Oncology 2013. Vol. 25. № 1. P. 8 – 33.

    10. Schlumberger M., Brose M., Elisei R. et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol.13 № 2. P. 70215–70218.

    Рак щитовидной железы (РЩЖ) занимает 5 место в структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями у женщин и 9 место в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в США. Ежегодно от этой патологии умирают менее 2000 человек. На протяжении нескольких десятилетий показатели смертности остаются стабильными. Наиболее часто встречающаяся форма РЩЖ, дифференцированный РЩЖ (ДРЩЖ), возникает из фолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ). Выделено 2 гистотипа ДРЩЖ - папиллярный и фолликулярный РЩ. Большинство пациентов излечиваются от этой патологии или заболевание имеет индолентное течение. Небольшой процент больных имеют метастазы, не отвечающие на терапию радиоактивным йодом или тироксином .

    В России за последнее десятилетие отмечается неуклонный рост заболеваемости РЩЖ. В структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями женского населения страны в 2014 году рак щитовидной железы составил 2.8 %. К примеру, в 2004 году в России было выявлено 1141 человек с впервые установленных диагнозов РЩЖ. В 2014 эта цифра составила 1655 человек. Динамика стандартизованных показателей заболеваемости РЩЖ в России характеризуется приростом на 13,11 % за 10 лет (2004-2014). Самые высокие показатели заболеваемости РЩЖ приходятся на возрастную группу от 52 до 54 лет .

    Показатели выживаемости у больных ДРЩЖ высокие. У них, как привило, не бывает отдалённых метастазов и не отмечено локального роста. В 85 % случаев эти больные преодолевают порог 10-летней выживаемости .

    Большинству пациентов с диагнозом дифференцированного РЩЖ показано оперативное лечение первичной опухоли. Объем операции (гемитиреоидэктомия, тиреоидэктомия или удаление ЩЖ с лимфодиссекцией) определяется согласно предоперационному риску рецидива. Так же назначается и терапия радиоактивным йодом после тиреоидэктомии. Локальные или отдалённые метастазы могут выявляться у 10 % больных дифференцированным РЩЖ. В этих случаях имеются различные варианты лечения. Терапия может включать назначение нескольких сеансов терапии радиоактивным йодом, удаление метастаза хирургически, и /или ДЛТ . Несмотря на лечение, одна - две трети пациентов с метастатическим дифференцированным РЩЖ становятся резистентными к радионуклидной терапии. Радиойодрезистентность случается менее, чем у 5 % пациентов с РЩЖ. Эта группа пациентов имеет плохой прогноз, 10-летняя выживаемость составляет 10 % , а средняя продолжительность жизни от выявления метастазов колеблется в диапазоне от 3 до 5 лет. Пациентам с распрострарнённым, прогрессирующим и радиойодрезистентным ДРЩЖ назначается таргетная терапия мультикиназными ингибиторами (МКИ) . На настоящий момент одобрены 2 МКИ - сорафениб и ленватиниб. Практическое применение МКИ в клинике варьирует в зависимости от локальных рекомендаций и опыта лечащего врача . Существуют некоторые аспекты назначения этих препаратов в клинической практике. Наиболее важными задачами в клинике являются установление факта радиойодрефрактерности и отбор кандидатов для системной терапии .

    Гистологические особенности ПРЩЖ

    Недавно проведённые исследования указывают, что некоторые варианты ПРЩЖ (диффузно-склерозирующий, высококлеточный и инсулярный варианты) проявляют себя либо как высокоагрессивные опухоли, либо как дифференцированный ПРЩЖ или недифференцированная карцинома ЩЖ, с высокой частотой метастазирования, рецидивов, радиойодрезистентностью.

    Фолликулярный вариант ПРЩЖ сложно отличить от фолликулярной аденомы. Отличия выявляются на уровне цитологических признаков. По этой причине в сложных случаях необходимо определять иммуногистохимические и молекулярные маркеры для установления диагноза. Прогноз при этом типе опухоли такой же, как и при ПРЩЖ, за исключением случаев диффузного или многоузлового фолликулярного варианта с более агрессивным течением. Прогноз зависит от степени инвазии. Высококлеточный вариант составляет лишь 1 % ПРЩЖ, имея боле агрессивное течение в отличие от типичного ПРЩЖ. Он представлен клетками, которые в 2-3 больше в длину, чем в ширину. Исходя из имеющихся данных, при этом варианте распространение за пределы ЩЖ наблюдается в 33 % случаев. Также поражение лимфоузлов чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин. Мутация BRAF обнаружена у 93 % пациентов с высококлеточным типом и в 77 % случаев типичного ПРЩЖ. Диффузно-склерозирующий вариант ПРЩЖ составляет 0.7-6.6 % ПРЩЖ. Зачастую этот вариант встречается в педиатрической практике и у пациентов, подвергшихся воздействию излучения . Наиболее частые мутации - T1799A миссенс - мутация в 15 экзоне гена BRAF и мутация RET/PTC, ведущие к активации сигнального каскада RAS-RAF-MAPK . Этот подтип связан с высокой частотой отдалённых метастазов, плохим прогнозом, женским полом и молодым возрастом . Инсулярный РЩЖ встречается в 0.3 % ПРЩЖ. Зачастую эта опухоль выявляется у пожилых пациентов в возрасте от 48-61 года. Характерна для мужчин . Распространяется за пределы ЩЖ в 47.3 % случаев, лимфоузлы вовлечены в 61.9 % случаев, около 30 % пациентов имеют отдалённые метастазы .

    Молекулярные особенности ДРЩЖ

    За последние тридцать лет наблюдается значимый прорыв в понимании влияния соматических генных нарушений на клинические исходы у больных ДРЩЖ. Большинство этих генетических реаранжировок и мутаций влияют на инициацию опухолевого роста, но не на прогрессирование. Реаранжировки RET/PTC были описаны среди первых молекулярных нарушений при ДРЩЖ. Наиболее распространённые реаранжировки - RET/PTC 1 и RET/PTC3. Перестройка RET/PTC 1 характерна для молодых пациентов и ассоциирована с высокой частотой метастатического поражения лимфоузлов. С другой стороны, реаранжировка RET/PTC 3 встречается в детском возрасте и ассоциирована с предшествующим облучением. Онкогены RAS кодируют 3 белка (H-, K-, and N-RAS). Наиболее часто при ДРЩЖ выявляются точковые мутации в кодонах 12 или 61. Активация этих белков увеличивает пролиферативную активность клеток ЩЖ и снижает экспрессию тиреоглобулина, тиреопероксидазы и NIS протеина. Мутации RAS встречаются с одинаковой частотой в аденомах ЩЖ, ДРЩЖ и анапластических опухолях. Около 15 %-20 % папиллярных опухолей ЩЖ могут иметь мутации онкогена RAS, в основном фолликулярного варианта, которые инкапсулировнаы и имеют низкую частоту метастазирования в лимфоузлы . Высокая частота этой мутации выявлена у больных ДРЩЖ с отдалёнными метастазами, чувствительными к радиойоду. Несмотря на способность к накоплению препарата, радиойодтерапия оказывается неэффективной у большинства пациентов с ДРЩЖ, чувствительным к радиойоду и имеющим мутацию RAS . Тем не менее, наличие мутации RAS может служить предиктором эффективности терапии МКИ селюметинибом у больных радиойодрефрактерным ДРЩЖ. Описаны случаи более агрессивного течения ДРЩЖ при наличии этой мутации.

    Мутации в гене B-RAF (V600E) обнаружены у 30 %-70 % больных папиллярным РЩЖ. Установлено, что опухоли с этой мутацией чаще распространяются за пределы ЩЖ, метастазируют в лимфоузлы, чаще рецидивируют и меньше поглощают радиойод. Также описано,что B-RAF мутация может присутствовать в различных участках опухоли.

    Сигнальный каскад фосфоинозитид - 3 - киназы (PI3K) регулирует рост, подвижность и выживаемость клеток. Активирующие мутации гена PI3K в основном присутствуют в клетках фолликулярного и анапластического рака. Тем не менее, амплификация PI3K встречается в 13 % фолликулярных аденом, 16 % папиллярного РЩЖ, 30 % фолликулярного РЩЖ и в 50 % анапластического РЩЖ.

    Недавно при ДРЩЖ обнаружена гиперэкспрессия гена обратной транскриптазы теломеразы (TERT), которая играет значимую роль в иммортальности клеток. Также обнаружены соматические точковые мутации, которые повышают активность теломеразы. TERT мутации обнаружены в 11 % случаев при фолликулярном РЩЖ и в 16 %-40 % случаев папиллярного рака ЩЖ (зачастую ассоциированы с B-RAF мутациями). Гиперэкспрессии или мутации гена TERT коррелируют с более агрессивным течением опухолей, чем при наличии мутаций B-RAF. Эти пациенты имеют высокий риск рецидива заболевания.

    Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) гиперэкспрессирован как в самой опухоли, так и в кровеносных сосудах опухоли. Его основной рецептор - VEGFR-2- гиперактивирован при ДРЩЖ и вовлечен в неопластический рост, прогрессирование и агрессивность. На сегодняшний день это основная мишень многих МКИ при радиойодрефрактерном ДРЩЖ .

    Возможности таргетной терапии при ДРЩЖ

    Сорафениб - это МКИ одобренный для лечения первичного рака почки, распространённой гепатоцеллюлярной карциномы и распространённого прогрессирующего ДРЩЖ. Мишени Сорафениба - C-RAF, B-RAF, VEGF - рецептор (VEGFR)-1, -2, -3, PDGF receptor (PDGFR)-β, RET, c-kit, and Flt-3. Препарат ингибирует рост опухоли, прогрессию, метастазирование и ангиогенез, а также нарушает механизмы защиты клетки от апоптоза .

    В июле 2014 года опубликовано первое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-конролируемое исследование (DECISION) по анализу эффективности стандартной дозы сорафениба 800 мг у больных радиойдрефрактерным местнораспространённым или метастатическим ДРЩЖ. Популяция включила 417 пациентов (207 в группе сорафенибва и 210 в группе плацебо) с медианой наблюдения 16.2 месяца. Выживаемости без прогрессирования (ВБП) была длиннее на 5 месяцев в группе больных, получавших сорафениб в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (10.8 и 5.8 месяцев соответственно, отношение рисков [ОР] 0.587, 95 % ДИ 0.454-0.758; P<0.0001). Улучшение ВБП не зависело от возраста, пола, гистологического типа, метастатического очага и размера. Медиана общей выживаемости не была достигнута, общая выживаемость не значительно различалась в двух группах (HR 0.80, 95 % CI 0.54-1.19; P=0.14). Необходимо учитывать, что 71.4 % пациентов в группе плацебо при прогрессировании получали сорафениб. Частота клинического ответа составила 54 % (в контрольной группе 33.8 % , P<0.0001) с частотой частичного ответа 12.2 % (0.5 % в группе плацебо). Стабилизация заболевания более 6 месяцев отмечена в 41.8 % случаев (в группе плацебо 33.2 %). Полный ответ не был достигнут . В исследовании DECISION оценивалась прогностическая значимость биомаркеров при ДРЩЖ. У пациентов с мутациями B-RAF и RAS сорафениб значительно улучшал показатели ВБП в сравнении с больными дикого типа. Тем не менее, ни B-RAF ни RAS мутации не были прогностически значимыми сами по себе, ввиду схожих отношений рисков в группах получающих сорафениб и плацебо для каждой подгруппы мутаций. Авторы исследования DECISION не рекомендуют использовать биомаркеры для определения показаний к назначению сорафениба . В исследовании также оценивалась концентрация тиреоглобулина. Исследователи пришли к выводу, что маркер недостаточно изучен в терапии МКИ .

    Заключение

    Дифференцированный рак щитовидной железы, как правило, хорошо отвечает на специальное лечение. Больные имеют хороший прогноз в отношении показателей безрецидивной и общей выживаемости. Тем не менее, встречаются гистологические подтипы, которые являются предикторами агрессивного течения и/или радиойодрезистентности. При этом имеются специфические молекулярные особенности опухолей, которые могут выступать в роли предикторов течения и ответа на лечение. При прогрессировании заболевания на фоне радиойодтерапии оправдано назначение таргетной терапии. При этом наблюдается увеличение частоты клинического ответа и улучшение показателей выживаемости. Сорафениб был первым зарегистрированным МКИ для лечения категории пациентов, резистентных к радиойодтерапии. Он доказал клиническую эффективность в многочисленных клинических исследованиях. Значимый противоопухолевый эффект, профиль безопасности препарата, небольшой выбор терапевтических опций у больных радиойодрефрактерным ДРЩЖ обосновывают применение сорафениба в клинической практике. Будущие направления терапии РЩЖ будут включать использование комбинированной терапии у пациентов с РЙ-рефрактерным РЩЖ в более ранние сроки и у резистентных к сорафенибу пациентов. В то время, как международные протоколы предписывают прекратить радиойодтерапию при куммулятивной дозе 600мКИ 131I, новые данные говорят о возможном восстановлении чувствительности опухоли к радиойоду. К этому может привести назначение таргетных препаратов - селюметиниб и дабрафениб. Частичный ответ в этом случае наблюдается у 2/3 пациентов. Необходимо отметить, что данные предварительные и требуют более широкой доказательной базы и проведения исследований III фазы . Таким образом, разработки направлений терапии ведутся по пути персонализации лечения рака щитовидной железы. Этот подход приводит к улучшению показателей клинического ответа и показателей выживаемости без прогрессирования.

    Библиографическая ссылка

    Мурашко Р.А., Шатохина А.С.,Стукань А.И., Дулина Е.В. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ И ВОЗМОЖНОСТИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2017. – № 4-2. – С. 350-353;
    URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=11470 (дата обращения: 13.12.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

    Кроме того, радикальное лечение противопоказано людям с резким истощением или ожирением, сопутствующими патологиями (сахарный диабет, почечная недостаточность и т.д.). Связано это со сложностью хирургических вмешательств на желудке. Операция иногда вызывает осложнения, и даже смерть пациентов.

    Как лечат неоперабельный рак?

    В таких ситуациях назначают паллиативное лечение в виде операций по удалению части опухоли, установке обходного анастомоза между желудком и кишечником или наложению гастростомы. Это позволяет устранить осложнения, которые часто наблюдаются у таких больных: дисфагию, стеноз привратника, кровотечение и .

    Также при невозможности радикальной операции при раке желудкаиспользуют паллиативную химио-лучевую терапию. Такой подход лишь немного увеличивает продолжительность жизни, но способен оказать благотворное влияние и улучшить общее состояние больного. Иногда даже удается добиться перехода опухоли в резектабельную.

    Хоть рак, имеющий аденогенный характер образования, слабовосприимчив к курсу химиотерапии, её часто применяют в послеоперационном или дооперационном периоде для уменьшения вероятности рецидива болезни и повышения эффективности резекции желудка.

    Самыми результативными были признаны:

    • препараты платины;
    • Митомицин.

    Их комбинируют в различных схемах. Курсы химиотерапии при раке желудка повторяют по несколько раз до и после хирургии.

    Факт! Больше половины аденогенных новообразований считаются неоперабельными.

    Лучевая терапия при раке желудка назначается за 2 недели до операции при отсутствии сопутствующих осложнений. Врач подбирает дозу облучений по индивидуальным показанием. Как правило, облучения проводят 5 раз в неделю по 2-4 Гр за 1 раз. Общее количество сеансов составляет от 10 до 20, а общая доза радиации – 30-40 Гр. Лучевую терапию могут продолжить после операции.

    Низкодифференцированная карцинома и ее разновидности относятся к сложно излечимым формам онкологии, потому что они плохо реагируют на химиотерапию и облучение. Поэтому разрабатываются новые методики по введению химиопрепаратов и радиоактивных веществ непосредственно к онкоочагу. Примером того является внутриартериальная полихимиотерапия – введение цитостатических препаратов в артерии, питающие опухоль.

    Для повышения чувствительности недифференцированных новообразований к химии и облучению были придуманы модифицирующие факторы: гипертермия (нагревание опухоли), действие магнитных полей, искусственная гипергликемия. Их применение позволяет уничтожить большее количество раковых клеток.

    Метастазы и рецидив аденогенного рака желудка

    Низкодифференцированная опухоль образовывается из эпителия слизистой желудка, глубоко проникая в его слои и формируя рыхлые скопления. Новообразование быстро распространяется из ткани желудка в окружающие ткани и соседние органы. Такой процесс называют имплантационным метастазированием.

    Интересный факт! У 50% больных с этим видом онкологии наблюдается рецидив заболевания, а обнаруживаются уже на первых этапах болезни у 75% пациентов.

    Кроме того клетки опухоли могут попадать в лимфатические или кровеносные сосуды, распространяясь по ним в разные части организма. При раке желудка очень быстро происходит лимфогенное метастазирование. Чаще остальных вторичные очаги образовываются в печени, регионарных лимфатических узла, селезенке, поджелудочной железе, кишке. Также у большей части пациентов наблюдается канцероматоз брюшины. Для недифференцированного типа характерен ранний рецидив (в течение первых трёх лет после операции), диагностировался в 90% всех случаев.

    Метастазы в отдаленных органах удаляют только в случае хорошо отграниченных опухолях и при хорошем состоянии здоровья больного, что очень редко встречается при аденогенном раке.

    Прогноз жизни при аденогенном раке желудка

    Прогноз для недифференцированных форм рака считается неблагоприятным по причине агрессивного течения. Хорошо поддаётся лечению лишь на ранней стадии, поэтому чтоб повысить шанс на выздоровление необходимо своевременное обнаружение новообразования, а это требует от больного определённой самоорганизации и ответственного отношения к здоровью.

    Средняя 5-летняя выживаемость после радикального лечения не превышает 20%. Продолжительность жизни после наступления рецидива крайне низкая и составляет в среднем три месяца.

    Прогноз при недифференцированном очень плохой. До 5 лет доживают единицы, а продолжительность жизни чаще не превышает 1 год.

    Информативное видео:

    Напечатать

    Похожие записи:

    Маффины с вареной сгущенкой внутри Маффины с начинкой из вареной сгущенкиМаффины с вареной сгущенкой внутри Маффины с начинкой из вареной сгущенки Жареная свинина в гранатовом соке (или соусе наршараб)Жареная свинина в гранатовом соке (или соусе наршараб) Как быть дерзкой и уверенной в себеКак быть дерзкой и уверенной в себе Как стать дерзкой в школеКак стать дерзкой в школе Когда ребенок начнет гулить и агукатьКогда ребенок начнет гулить и агукать
    Новые или популярные