Главная » Переломы » Тканям что не вызывает отторжения. Эффективные методы предотвращения отторжения трансплантата. Какую роль в процессах отторжения трансплантата играет его кровоснабжение

Тканям что не вызывает отторжения. Эффективные методы предотвращения отторжения трансплантата. Какую роль в процессах отторжения трансплантата играет его кровоснабжение

Трансплантатов отторжение

Отторжение пересаженных органов и тканей может происходить почти немедленно (сверхострое отторжение) или спустя некоторое время (острое отторжение и отсроченное отторжение трансплантата). Иммунный ответ при отторжении трансплантатов совершается при посредничестве как Т-клеток, так и антител. Т-клетки-хелперы (помощники) очень важны при иммунном ответе у пациентов, которые предварительно не были сенсибилизированы, тогда как Т-цитотоксические клетки играют несущественную роль. У пациентов, которые были сенсибилизированы, Т-цитотоксические клетки являются главными эффекторами ответа. Другие клетки, такие как макрофаги, играют вторичную роль; антитела также участвуют в остром и запоздалом отторжении трансплантата.

Острое отторжение – это гиперчувствительность замедленного типа (см. Аллергизация организма). Разрушение трансплантата происходит через несколько дней или месяцев после трансплантации. Вначале кажется, что приживление идёт хорошо, причём органы или ткани начинают функционировать, что от них и ожидается. Однако спустя несколько дней происходит ослабление этих функций, а в случае с кожными трансплантатами кожа становится сначала лиловатой, а затем чёрной. Спустя 11-17 дней трансплантат отторгается.

Отторжение этого типа характеризуется просачиванием в аллотрансплантат нескольких типов клеток иммунной системы, включая макрофаги, лимфоциты и другие клетки плазмы. Иногда возникают кровоточивость и отёки разной степени тяжести, хотя кровеносные сосуды обычно остаются неповреждёнными. Клеточно-опосредованное отторжение может быть обратимым, если использовать усиленную иммуносупрессивную терапию. В этом случае повреждённые участки заживают, на них начинается рубцевание. Такие трансплантаты часто «выживают» и сохраняются долгое время, даже если свести до минимума лечение иммуносупрессорами.

Отсроченное отторжение трансплантата иногда происходит у пациентов, проходящих курс иммуносупрессивной терапии. Считается, что это результат антитело-опосредованного повреждения. Прежде всего в процесс вовлечены оболочки, выстилающие кровеносные сосуды. Со временем происходит закупорка сосудов, кровь перестаёт поступать к трансплантату, что ведёт к его полному разрушению.

Сверхострое отторжение обычно происходит у людей, которые были прежде сенсибилизированы к антигенам человеческой лейкоцитарной группы А, присутствующим в трансплантате. Пресенсибилизация может произойти из-за беременности, переливания крови или предыдущей операции трансплантации. В этих случаях очевидна роль антител по отношению к антителам трансплантации при отторжении трансплантата. Разрушение трансплантата происходит в считанные часы или даже минуты после того, как он был присоединён к кровеносной системе хозяина.

В этом антитело-опосредованном отторжении участвуют компоненты комплемента, фагоциты и макрофаги. Они действуют так быстро, что у трансплантата не остаётся шансов. Трансплантат может налиться кровью, которая может свернуться внутри донорского органа. Иногда это происходит так быстро, что пересаженный орган потребуется удалить буквально в течение нескольких минут. Процесс необратим, не помогут никакие известные методы иммуносупрессивной терапии.

Подобное отторжение, опосредованное антителами, обычно происходит тогда, когда группы крови донора и реципиента не совпадают. Это похоже на реакцию, которая бывает при переливании крови, поскольку участвующие в ней антигены присутствуют во всех клетках организма. Данный факт важно учитывать при оценке пригодности трансплантата.

Медицинские разделы: общие заболевания

Связанные заболевания: аллергизация организма

Выздоравливайте!

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2014

Наличие трансплантированной почки (Z94.0), Отмирание и отторжение трансплантата почки (T86.1), Терминальная стадия поражения почек (N18.0)

Трансплантология

Общая информация

Краткое описание

Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения»

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

Отторжение почечного трансплантата - комплекс иммунологических и клинических реакций, возникающих в посттрансплантационном периоде в ответ на взаимодействие организма реципиента и органа донора, характеризующееся дисфункцией трансплантата.

Дисфункция трансплантата - состояние, характеризующееся появлением симптомокомплекса, включающего в себя все патологические проявления почечной недостаточности.

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Криз отторжения почечного трансплантата

Код протокола:

Код МКБ- 10

N 18.0 Терминальная хроническая почечная недостаточность

Z 94.0 Наличие трансплантированной почки

Т 86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки

Сокращения, используемые в протоколе:

АД - артериальное давление

АЛТ/АСТ - аланинтрансфераза/аспараттрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВАР МС - врожденные аномалии развития мочевой системы

ВЭБ - вирус Эпштейн-Барра

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ДВС- синдром диссеминированного свертывания

ДСА - донор-специфические антитела

ИПТГ - интактный паратгормон

ИСП - иммуносупрессивные препараты

МК - микофеноловая кислота

ММФ - микофенолат мофетил

МНО - международное нормализованное отношение

ОАК - общий анализ крови

ОАМ - общий анализ мочи

ПВ - протромбиновое время

ПТГ - паратгормон

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

Рентгенография ОГК - рентгенография органов грудной клетки

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование АД

СРБ - С-реактивный белок

ТХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность

УЗДГ -ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХБП - хроническая болезнь почек

ЦВД - центральное венозное давление

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

Дата разработки протокола: 2014 год.

Пользователи протокола: нефрологи, трансплантологи, анестезиологи-реаниматологи, хирурги, урологи, терапевты, врачи общей практики, врачи скорой медицинской помощи.

Классификация

Клиническая классификация

По срокам развития:

Сверхострое отторжение - в первые часы после трансплантации;

Ускоренное отторжение - через 12-72 часа после трансплантации;

Острое отторжение - после 72 часов после трансплантации;

Хроническое отторжение (см. КП Хроническая трансплантационная нефропатия).

Классификация Banff, 2007:

I Норма;

II Антитело-опосредованные изменения;

III Пограничные изменения;

IV Т-клеточно опосредованное отторжение;

V Интерстициальный фиброз и атрофия канальцев;

VI Другие изменения.

A. Гиперострое отторжение;

B. Острое отторжение трансплантата;

1. Острое клеточное отторжение;

A. Тубуло-интерстициальное;

B. Эндоартериит;

C. Клубочковое (острая гломерулопатия трансплантата);

2. Острое гуморальное отторжение;

A. Капиллярное (перитубулярный +/-клубочковый);

B. Артериальное (фибриноидный некроз).

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

Общий анализ крови (определение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гематокрита, СОЭ);

Биохимический анализ крови (определение общего белка, креатинина, мочевины, калия/натрия, глюкозы, билирубина, АлТ, АсТ);

Определение длительности кровотечения, свертываемости крови;

УЗИ трансплантата;

Рентгенография обзорная органов грудной клетки (одна проекция).

Дополнительные диагностические мероприятия, проводимые на амбулаторном уровне:

Биохимический анализ крови (определение фосфора, железа, ферритина, амилазы, холестерина, липопротеидов, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты, альбумина, белковых фракций, С-реактивного белка, сывороточного железа, кальция, фосфора, калия, натрия, билирубина);

Определение цитомегаловируса, герпеса 1 и 2 типа, вируса Эпштейн-Барра, токсоплазмы, кандиды в крови методом ИФА;

ИФА на ВИЧ;

ИФА на сифилис;

Бактериологическое исследование биоматериалов (мочи, мокроты, мазка из зева);

Определение количественной ПЦР к гепатитам В,С,Д

Определение онкомаркеров методом ИФА;

Эхокардиография;

УЗДГ сосудов трансплантата;

Цистоскопия (диагностическая);

Колоноскопия;

Компьютерная томография с контрастированием;

Профиль АД;

УЗИ органов брюшной полости;

Антропометрия, расчет ИМТ.

Минимальный перечень обследований, необходимый при направлении на плановую госпитализацию: не проводится

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов;

Определение группы крови;

Общий анализ мочи (при наличии диуреза);

Биохимический анализ крови (определение общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, калия, натрия, фосфора, кальция, глюкозы, билирубина, АлТ, АсТ, С-реактивного белка);

Коагулограмма (АЧТВ, ПТВ, МНО, фибриноген);

Определение базовой концентрации иммуносупрессивного препарата -С0 (циклоспорина А, такролимуса) в крови;

Определение цитомегаловируса, герпеса 1 и 2 типа в крови методом ИФА;

УЗИ трансплантата;

УЗДГ сосудов почечного трансплантата;

Рентгенография обзорная органов грудной клетки (одна проекция);

Определение концентрации такролимуса/циклоспорина А в крови.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

Расчет СКФ;

Расчет ИМТ;

Биохимический анализ крови (определение щелочной фосфатазы, ГГТП, железа, белковых фракций, тест на толерантность к глюкозе амилазы, холестерина, мочевой кислоты);

Определение паратгормона, ферритина в крови методом ИФА;

ИФА крови на вирус Эпштейн-Барра, токсоплазмы, кандиды IgG/IgM;

ИФА крови на ВИЧ;

Определение маркеров гепатитов В (HBsAg) и С (anti-HCV) методом ИФА;

Определение количественной ПЦР к цитомегаловирусу, герпесу 1 и 2 типа, вирусу Эпштейн-Барра (при положительном Ig M);

Определение вируса простого герпеса 6, 8 типа, полиомавируса, парвовируса, пневмоцисты IgG/IgM методом ИФА;

Определение прокальцитонина методом ИФА;

Иммунограмма (определение иммуноглобулинов классов А, М, G, количества субпопуляций Т- и В-лимфоцитов) методом ИФА;

Определение двухчасовой концентрации иммуносупрессивного препарата -С2 (циклоспорина А, такролимуса) в крови;

Определение Декои-клеток в моче;

Анализ мочи по Нечипоренко;

УЗИ органов брюшной полости (почки, печень, желчный; пузырь, селезенка, поджелудочная железа) и плевральных полостей, органов малого таза у женщин, простаты, мочевого пузыря;

Микционная цистография;

Обзорная урография;

Цистоскопия (лечебно-диагностическая);

Эхокардиография;

Радиоизотопная ренография трансплантата;

Остеоденситометрия;

Бактериологическое исследование биоматериалов (мочи, крови, мокроты, мазка из зева, промывных вод, отделяемого из раны, с катетера);

Исследование биоматериалов (мочи, крови, мокроты, мазка из зева, промывных вод) на грибы;

Тромбоэластограмма;

Определение донорспецифических антител методом ИФА и ПЦР;

МРТ/КТ грудного, абдоминального сегментов, малого таза (по показаниям);

Чрескожная биопсия с гистологическим исследованием биоптата;

Фибробронхоскопия;

Плевральная пункция с цитологическим исследованием пунктата;

Исследование мокроты (пунктата) на микобактерию туберкулеза.

Определение суточной протеинурии;

Определение КЩС и газов крови.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи:

Сбор жалоб и анамнеза;

Физикальное обследование.

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез

Жалобы :

Общее недомогание, слабость;

Снижение работоспособности;

Снижение аппетита;

Головные боли;

Нарушение сна;

Уменьшение количества мочи/отсутствие мочи;

Кожный зуд;

Повышение температуры;

Кашель;

Одышка;

Тошнота, рвота;

Уплотнения/выбухание/боли в области трансплантата.

Анамнез :

Перенесенная операция - трансплантация почки;

Наличие сопутствующей/фоновой соматической патологии (длительный сахарный диабет и/или артериальная гипертензия, первичные и/или вторичные болезни почек (гломерулярные, тубулоинтерстициальные, ВАРМС), системные заболевания, корригирующие операции на мочевыделительной системе).

Фактор переохлаждения;

Наличие вирусного гепатита, вирусной, грибковой и/или бактериальной инфекции.

Физикальное обследование:

Объективно: средняя или тяжелая степень общего состояния, бледность кожных покровов и слизистых, высыпания на коже, герпес на губах, папилломы на кожных покровах, кровоизлияния, петехии, гипертермия, отечность, резкое снижение веса, одышка, повышение температуры тела, кашель сухой или с мокротой, увеличение лимфатических узлов, наличие увеличенных миндалин, притупление легочного звука, ослабление везикулярного дыхания, наличие сухих, крепитирующих и/или влажных хрипов, нарушение ритма сердца, гипертензия, гипотония, следы расчесов на коже, увеличение границ сердца, акцент 2 тона над аортой, легочной артерией, систолический шум на верхушке сердца, увеличение размеров печени, селезенки, увеличение размеров трансплантата, уплотнение, болезненность при пальпации, наличие артериовенозной фистулы, подключичного катетера, послеоперационного шва, дренажной трубки.

Лабораторные исследования:

Общий анализ крови :

Ренальная анемия (гипохромная)/снижение уровня гемоглобина:

Ниже 125 г/л у женщин;

Ниже 135 г/л у мужчин;

Снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов;

Лейкоцитоз со сдвигом влево;

Нарушение свертывающей способности крови;

Повышение СОЭ;

Ацидоз (pH< 7,37);

Гиперкалиемия (калий > 7 ммоль/л);

Гипокалиемия - снижение калия ниже 3,0 ммоль/л;

Расчет СКФ : снижение СКФ ниже 90 мл/мин.

Биохимический анализ крови :

Уремия-повышение уровня креатинина выше 97 мкмоль/л у женщин, 115 мкмоль/л у мужчин, или повышение в динамике по сравнению с исходным уровнем;

Повышение мочевины крови на 3-5 ммоль/л в сутки от исходного уровня;

Гиперкалиемия - повышение калия крови выше 7 ммоль/л;

Гипокалиемия - снижение калия крови ниже 3,5 ммоль/л;

Нарушение фосфорно-кальциевого обмена (гипокальцемия, гиперфосфатемия выше 1,76, повышенный уровень паратгормона выше 300), гипофосфатемия);

Гипопротеинемия - снижение общего белка крови ниже 60 г/л;

Гипоальбуминемия - менее 35 г/л;

Протеинурия - суточная потеря белка выше 1 г/сутки;

Гипостенурия - снижение удельного веса мочи ниже 1018;

Бактериурия, патологический мочевой осадок (лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия).

Инструментальные исследования

УЗИ почек :

Уменьшение размеров почек (за исключением диабетической нефропатии, почечного трансплантата и поликистозной болезни почек).

УЗИ органов брюшной и плевральных полостей :

Диффузные изменения ткани печени и поджелудочной железы, гепатоспленомегалия, асцит, наличие жидкости в полостях.

УЗДГ сосудов почек :

Снижение/отсутствие линейных скоростей кровотока, повышение индексов сопротивления более 0,7.

УЗИ трансплантата :

Увеличение объема трансплантата, расширение чашечно-лоханочной системы, расширение мочеточника, наличие выпота в околопочечном пространстве, лимфоцеле, патологических образований, полостей, свищей, камней, микролитов, свищей мочевых путей, расширение чашечно-лоханочной системы, отечность (гипоэхогенность) почечной ткани, симптом «выделяющихся пирамид». УЗДГ сосудов почечного трансплантата - снижение/отсутствие линейных скоростей кровотока, повышение индексов сопротивления более 0,7, наличие аваскулярной

Зоны более 0,3 см, снижение или отсутствие артериального кровотока в диастоле, появление реверсивного кровотока в диастоле (признак тяжелого отторжения).

ЭКГ :

Признаки гипертрофии предсердий и/или желудочков сердца, гиперкалиемии, нарушений проводимости, миокардиодистрофия.

Офтальмоскопия :

Гипертоническая, диабетическая ретинопатия, наличие стазов, полнокровия, петехий, кровоизлияний.

ЭхоКГ :

Признаки сердечной недостаточности (ФВ<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.

СМАД :

Повышение АД, изменение суточного ритма АД.

ФГДС :

Уремическая гастропатия: признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный).

Колоноскопия :

Уремический колит, наличие язв, геморроидальных узлов, полипов.

Исследование сердечно-сосудистой системы :

Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, аритмии. Рентгенография легких:

Гидроторакс, застойная пневмония, признаки отека/предотека легких, долевая/прикорневая/субтотальная/тотальная пневмония, бронхит, наличие полостей, образования.

Денситометрия :

Признаки остеодистрофии (снижение минеральной плотности костей).

Микционная урография : признаки пузырно-мочеточникового рефлюкса.

Цистоскопия : признаки цистита, камни мочевого пузыря.

Обзорная урография : нефроптоз, наличие камней, образований.

ФЭГДС :

Уремическая гастропатия, дуоденит, язвы, эрозии, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, образование.

Радиоизотопная ренография трансплантата : снижение/отсутствие перфузии трансплантата.

МРТ/КТ грудного, абдоминального сегментов, малого таза :

Увеличение лимфоузлов, полостей, патологических образований, нитей, мицелий грибов, выпот, лимфоцеле, свищи.

Биопсия с гистологическим исследованием биоптата : признаки клеточного или гуморального отторжения, тубулоинтерстициальный фиброз, признаки интоксикации ингибиторами кальцийнейрина, аутоиммунные комплексы, иммунофлуоресцентное свечение, вирусные включения, стазы, тромбозы, петехии, атрофия канальцев, тубулит, артериит, интерстициальное воспаление.

Фибробронхоскопия : признаки бронхита, бронхоэктазий.

Показания для консультации специалистов:

Кардиолог - для коррекции стойкой АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности.

Офтальмолог - для диагностики ангиопатии, катаракты.

Невропатолог - для лечения уремической энцефалопатии.

Психолог - для диагностики и коррекции психологических расстройств (депрессия, анорексия и т.п.).

Анестезиолог - при необходимости катетеризации центральной вены для проведения гемодиализа/подготовки к операции.

Гепатолог- для диагностики и лечения вирусного гепатита.

Гематолог - с целью исключения гематологических заболеваний при развитии лейкемоидной реакции, цитопении, развитии ДВС-синдрома.

Торакальный хирург - для определения показаний и проведения плевральной пункции.

Эндокринолог - для диагностики и коррекции лечения заболеваний эндокринной системы (сахарный диабет, первичный и вторичный гиперальдостеронизм, гиперпаратиреоидизм и др.)

Оториноларинголог - для диагностики и лечения воспаления придаточных пазух носа.

Психиатр - для коррекции острых психических расстройств.

Дифференциальный диагноз

Должны быть исключены другие причины дисфункции почечного трансплантата (сосудистые, хирургические, урологические).

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:

Восстановление или улучшение функции трансплантата;

Трансплантатэктомия по показаниям.

Тактика лечения

Тактика лечение криза отторжения почечного трансплантата включает:

Коррекцию (снижение/повышение) доз иммуносупрессивных препаратов;

Конверсию (замену) и/или применение дополнительных иммуносупрессивных препаратов (по показаниям);

Проведение плазмафереза;

Диагностическую биопсию трансплантата;

Проведение пульс-терапии кортикостроидами/лечение внутривенным иммуноглобулином/антилимфоцитарные антитела (АТГ/ОКТ3);

Антибактериальную, противовирусную, противогрибковую и симптоматическую терапию;

Трансплантатэктомию (при неэффективности проводимых мероприятий и наличии показаний).

Коррекция доз иммуносупрессивных препаратов проводится под контролем концентрации уровня иммуносупрессантов в крови согласно целевых концентраций (см. КП Ведение реципиента после трансплантации почки) с учетом фоновой и сопутствующей патологии. При наличии активной, угрожающей жизни, инфекции допускается снижение доз ингибиторов кальцийневрина (циклоспорина/такролимуса) и кратковременной (на 2 -3 суток) отменой ММФ/МК.

Конверсия и/или применение дополнительных иммуносупрессивных препаратов производится при наличии осложнений от приема ИСП, а также при развитии резистентности к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии, с целью усиления и/или пролонгирования иммуносупрессивного эффекта.

Наличие диареи, не прекращающейся после снижения дозы ММФ, является показанием для конверсии с ММФ (Селлсепт) на МК (Майфортик), при этом доза МК после конверсии должна быть стандартной (1440 мг/сутки). При диагностированном кризе отторжения на фоне приема циклоспорина (Сандиммуна-неорала) рассматривается вопрос конверсии на такролимус (Програф) или такролимус пролонгированного действия (Адваграф). При выраженной токсичности ингибиторов кальцийневрина, риске развития онкопатологии имеются показания для конверсии на эверолимус (Сертикан).

В качестве дополнительных ИСП рассматривается включение метилпреднизолона/преднизолона перорально в схему терапии при предшествующей отмене препарата.

Для получения адекватного иммуносупрессивного эффекта, целевых уровней концентрации ИСП с минимизацией риска побочных и нежелательных явлений, предпочтительно применять оригинальные формы ИСП.

Проведение плазмафереза показано при наличии диагностированного антитело-опосредованного (гуморального) отторжения. Назначается 3-10 раз. Желательно контролировать уровень донор-специфические антитела.

Диагностическая биопсия трансплантата проводится перед назначением агрессивной иммуносупрессивной терапии - пульс-терапии кортикостроидами/лечение внутривенным иммуноглобулином/ антилимфоцитарные антитела (АТГ/ОКТ3).

Техника биопсии трансплантата.

Биопсия трансплантата выполняется обученным специалистом с участием опытного специалиста по лучевой диагностике, под контролем УЗИ или КТ. Область введения биопсийной иглы обезболивается с помощью местного анестетика. Применение томографии позволяет определить точную локализацию патологического образования и наиболее безопасный путь введения иглы. После обнаружения очага точка введения иглы отмечается с помощью маркера. С кожи тщательно удаляются волосы, проводится ее обеззараживание, накладывается стерильная хирургическая простыня. В месте введения биопсийной иглы проводится незначительный прокол кожи. Под визуализационным контролем врач вводит иглу через кожу, продвигает ее к подозрительному участку и забирает образец ткани. Полноценный анализ может потребовать нескольких образцов. После окончания процедуры иглы извлекается, проводится остановка кровотечения, и на рану накладывается давящая повязка, лед. Иногда требуется наложение швов. В течение нескольких часов после биопсии пациент находится под наблюдением медицинского персонала, соблюдает постельный режим. Для контроля возможных осложнений проводится визуальная оценка мочи на предмет макрогематурии и лабораторное исследование ОАМ, на следующий день - контрольное УЗИ трансплантата для исключения гематомы.

Пульс-терапия кортикостроидами/лечение внутривенным иммуноглобулином/антилимфоцитарные антитела (АТГ/муромонаб CD3)

Лечение острого клеточного отторжения отторжения

Схемы пульс -терапии ГКС :

500-1000 мг,однократно метилпреднизолона внутривенно капельно течение 30-60 мин 3 дня подряд;

120-250 мг преднизолона перорально в течение 3-5 дней.

После пульс-терапии поддерживающая доза ГКС может быть сохранена на прежнем уровне после завершения пульс-терапии или их доза может быть повышена с последующим быстрым снижением. Также должна быть возобновлена профилактика ко-тримоксазолом на 3 -6 месяцев. На период пульсового введения ГКС необходимо временно отменить оральный ГКС.

Оценка эффективности пульс-терапии ГКС проводится на 2-3-и сутки лечения по динамике восстановления уровня креатинина. Если на 5 -е сутки после пульс-терапии уровень креатинина не вернулся к исходному уровню от начала эпизода острого отторжения, проводится повторная пункционная биопсия с морфологической оценкой. Необходимо контролировать концентрацию ингибиторов кальцинейрина в пределах терапевтического диапазона с коррекцией дозы ИСП. После лечения доза ММФ не должна быть ниже 2г/сутки, МК - ниже 1440мг/сутки. При развитии эпизода острого отторжения на фоне адекватной концентрации циклоспорина можно рассмотреть конверсию на такролимус.

Антилимфоцитарные антитела позволяют купировать более 95% первых эпизодов отторжения.

Внутривенный иммуноглобулин применяется по схеме 0,5-1,5г/кг/сут 3 -14 дней.

Лечение повторного и стероидрезистентного отторжения

Метод выбора при терапии стероидрезистентного тяжелого клеточного отторжения — назначение антитимоцитарных антител (Тимоглобулин). Повторный эпизод острого отторжения представляет собой, как правило, тяжелое стероидрезистентное острое клеточное отторжение, требующее назначения препаратов поликлональных антител. Приблизительно в 50% случаев обнаруживаются признаки острого гуморального отторжения. Развитие повторного отторжения сопровождается ухудшением отдаленного прогноза для выживаемости трансплантата.

Повторная пульс-терапия ГКС может быть эффективной в лечении острых отторжений, однако назначать более двух курсов пульс-терапии перед применением антител не следует. Многие протоколы предполагают лечение антителами при всех повторных отторжениях, кроме тех, которые протекают

Благоприятно или развиваются как минимум через несколько недель после первого эпизода.

Рекомендуется начинать лечение антителами сразу, если не получено немедленного ответа на пульс-терапию, другие протоколы предлагают ожидать в течение несколько дней. Если почечная функция быстро ухудшается, несмотря на пульс-терапию, следует немедленно начинать лечение антитимоцитарным иммуноглобулином (Тимоглобулин).

Дозы, в которых антитимоцитарный глобулин применяется в лечении отторжения, могут быть выше по сравнению с индукционными, а длительность лечения должна составлять не менее 5-7 дней. В течение курса лечения необходим контроль гематологических показателей и профилактическое применение ганцикловира в течение 2-3 нед. Перевод с циклоспорина на такролимус или добавление микофенолатов у пациентов, которые раньше не получали их, также могут быть показаны после повторных эпизодов отторжения.

Лечение гуморального (антитело-опосредованного отторжения)

Термин «рефрактерное отторжение» применяется для определения отторжения, продолжающегося, несмотря на лечение ГКС и антителами. Чаще всего оно имеет гуморальную природу. Лечение таких пациентов крайне сложно. Повторные курсы лечения истощающими антителами позволяют сохранить функцию трансплантата у 40-50%. Когда принимается решение о начале второго курса терапии антителами, следует оценить тяжесть и потенциальную обратимость отторжения по данным биопсии, риски развития инфекционных осложнений и малигнизации, которые существенно повышаются в результате массивной противокризовой терапии, особенно если два курса назначаются с небольшим интервалом.

Маркером активации системы комплемента является образование С4d фрагмента комплемента, не имеющего собственной функциональной активности, но ковалентно связывающегося с тканями почки. Показано, что свечение С4d в стенке перитубулярных капилляров тесно коррелирует с появлением анти-донорских антител в сыворотке пациента. Таким образом, острое гуморальное отторжение может быть диагностировано и считается достоверным при наличии четырех критериев:

Ухудшение почечной функции;

Фиксация С4d в стенке перитубулярных капилляров;

Гистологические признаки повреждения почечной ткани;

Идентификация донор-специфических анти-HLA антител.

При наличии лишь двух из перечисленных критериев диагноз считается вероятным, но не достоверным.

Антибактериальная, противовирусная, противогрибковая и симптоматическая терапия - см. КП Ведение реципиента после трансплантации почки.

Трансплантатэктомия

Показания для трансплантатэктомии :

Неэффективность проводимых мероприятий;

Инфекционные осложнения;

Постоянный болевой синдром;

Угроза для жизни реципиента.

Немедикаментозное лечение:

Режим

Режим 2 - при средней степени тяжести состояния.

Режим 1 - при тяжелом состоянии.

Необходимо строгое соблюдение правил асептики и антисептики.

Диета

Цель диетотерапии - коррекция недостаточности питания.

Принципы диетотерапии :

Калорийность суточного рациона на период лечения должна составлять 3000-3500 ккал/сут.

Диетический рацион должен быть максимально сбалансирован по количеству белков, жиров, углеводов, витаминов, макро- и микроэлементов, жидкости.

Общее количество углеводов в диете должно составлять 45-50%, с ограничением быстровсасываемых рафинированных сахаров и увеличением пищевых волокон. Преимущество должно отдаваться продуктам растительного происхождения (крупы, овощи, фрукты).

Предпочтение должно отдаваться белкам животного и растительного происхождения (нежирное мясо, птица, молочные продукты, бобовые и т.д.).

Необходимо потреблять продукты питания, богатые витаминами и микроэлементами: фолиевой кислотой, витаминами группы В, С, L-карнитина и др. .

Необходимо обучать пациентов рассчитывать суточную энергетическую потребность с использованием таблиц .

При несостоятельности самостоятельного питания и выраженного дефицита ИМТ принять во внимание питание через назогастральный зонд .

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне: нет.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне

. Кортикостероиды и синтетические аналоги :

Метилпреднизолон, порошок для приготовления раствора для инъекций в комплекте с растворителем 4мл в двухъемкостном флаконе 250мг;

Метилпреднизолон, порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконе в комплекте с растворителем 15,6мл во флаконе 1000мг;

Метилпреднизолон, порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконе в комплекте с растворителем 7,8мл во флаконе 500мг;

Метилпреднизолон, таблетки во флаконе 4 мг;

Метилпреднизолон, таблетки во флаконе 16 мг;

Метилпреднизолон, таблетка 4 мг, 16 мг;

Дексаметазон, раствор для инъекций 0,4 %;

Преднизолон, раствор для инъекций 25 мг/мл, 30 мг/мл;

Преднизолон, таблетка 0,005 г.

. Иммуносупрессивные лекарственные средства :

Циклоспорин А, капсулы 100 мг;

Циклоспорин А, капсулы 50 мг;

Циклоспорин А, капсулы 25 мг;

Сандиммун-неорал, флакон раствор 100мг/1 мл;

Такролимус, капсулы 0,5мг;

Такролимус, капсулы 1мг;

Такролимус, ампула 5 мг/1мл;

Такролимус пролонгированного действия, капсулы 0,5 мг;

Такролимус пролонгированного действия, капсулы 1 мг;

Мофетила микофенолат, капсулы 250 мг;

Микофеноловая кислота, таблетки 180 мг;

Микофеноловая кислота, таблетки 360 мг;

Иммуноглобулин антиитимоцитарный кроличий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 25 мг;

Ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий во флаконе 100мг/10мл;

Ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий во флаконе 500мг/50мл 50мл;

Эверолимус, таблетка 0,25мг;

Эверолимус, таблетка 0,75 мг.

. Опиоидные анальгетики :

Трамадол; раствор для инъекций 100 мг/2мл.

. Лекарственные препараты, влияющие на фосфорно-кальциевый обмен :
Альфакальцидол, капсулы 0,25 мкг, 1 мкг;

Севеламер, таблетки 180 мг;

Цинакальцет, таблетки 30 мг, 60 мг, 90 мг;

Кальция карбонат, таблетки 25 мг, порошок.

. Лекарственные средства, влияющие на кровь

. Антианемические лекарственные средства :

Препараты железа (III), раствор для инъекций 100мг/2мл,5 мл;

Препараты железа (II) для перорального приема;

Эпоэтин бета; раствор для инъекций 2000МЕ/0,3мл., шпр/тюб;

Эпоэтин альфа, раствор для инъекций в готовых к употреблению шприцах 1000 МЕ/0,5 мл;

Эпоэтин альфа, раствор для инъекций в готовых к употреблению шприцах 2000 МЕ/0,5 мл.

. Антикоагулянты :

Гепарин; раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, гель 1000 ЕД/г;

Надропарин; раствор для инъекций 3800 МЕ анти-Ха/0,4 мл;

Надропарин; раствор для инъекций 15200 МЕ антиХа/0,8 мл;

Эноксапарин; раствор для инъекций 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл;

Эноксапарин; раствор для инъекций 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл;

Варфарин; таблетки 5 мг.

. Антиагреганты

Клопидогрель; таблетки, покрытые оболочкой, 75 мг;

Клопидогрель; таблетки, покрытые оболочкой, 300 мг;

Пентоксифиллин, раствор для инъекций 2%-5мл.

. Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты

. Лекарственные средства, применяемые при облитерирующих заболеваниях артерий :

Алпростадил, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 20 мкг.

Другие лекарственные средства

. Плазмозаменяющие средства :

. Средства для парентерального питания

Альбумин; раствор для инфузий 10%,20%-100мл, 200 мл;

Жировая эмульсия для парентерального питания; эмульсия для инфузий 10%-500 мл.

. Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса

Комплекс аминокислот для парентерального питания; раствор для инфузий 4%,10%-250 мл,500 мл;

Калия, магния аспарагинат,раствор для инфузий 250 мл;

Калия, магния аспарагинат,раствор для инфузий 500 мл;

Магния лактата дигидрат, таблетки;

Глицерофосфат натрия, гранулы во флаконах 100г.

. Антибактериальные средства

В-лактамные лекарственные средства :

Ампициллин, порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг;

Бензилпенициллин, порошок для приготовления раствора для инъекций 1 млн ЕД;

Цефазолин, порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконе 1000мг;

Цефазолин, порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконе 500мг;

Цефтазидим- порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконе 1000мг;

Цефтриаксон, порошок для приготовления раствора для инъекций 1000мг;

Цефтриаксон, порошок для приготовления раствора для инъекций 500мг;

Цефтриаксон, порошок для приготовления раствора для инъекций 250 мг;

Цефуроксим, гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь во флаконе 125мг/5мл - 50мл;

Цефуроксим, порошок для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций во флаконе 750мг;

Цефуроксим, порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконе 1500мг;

Цефотаксим, порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг;

Цефепим,порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг;

Цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг;

Цефоперазон, порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг.

Карбопенемы :

Дорипенем, порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг;

Меропенем, порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1000мг;

Меропенем, порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 500мг;

Эртапенем, лиофилизат для приготовления раствора для инъекции 1000 мг;

Имипенем, порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг.

Макролиды :

Азитромицин, таблетки, покрытые (пленочной) оболочкой, 500 мг;

Азитромицин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 500 мг;

Кларитромицин, таблетки, покрытые (пленочной) оболочкой 500 мг;

Гликопептиды:

Ванкомицин; порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;

Ванкомицин, порошок для приготовления инъекционного раствора во флаконе 500мг.

Аминогликозиды :

Амикацин, раствор для инъекций 500 мг/2 мл,порошок 0,5 г.;

Гентамицин, раствор для инъекций 80 мг/2 мл.

Тетрациклины :

Доксициклин; таблетки, таблетки диспергируемые, капсулы 100 мг.

Амфениколы :

Хлорамфеникол; порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг; линимент 10% .

Хинолоны, фторхинолоны :

Левофлоксацин; раствор для инфузий500мг/100мл;

Моксифлоксацин; раствор для инфузий 450 мг/250 мл; таблетки, покрытые (пленочной) оболочкой, 400 мг;

Ципрофлоксацин, таблетки, покрытые оболочкой 500 мг;

Нитроимидазолы :

Метронидазол, раствор для инфузий 500 мг/100 мл; АмфотерицинВ+глюкозы, лиофилизат 500000ЕД д/приготовления раствор инфузий+5%глюкоза.

Сульфаниламиды и триметоприм :

Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм), раствор для внутривенного введения 480 мг/5 мл;

Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм), таблетки 480 мг;

Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм), суспензия во флаконе 120мг/5мл 100мл;

Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм), суспензия во флаконе 240мг/5мл 100мл.

Нитрофураны :

Фуразолидон; таблетки 0,05 г;

Комбинированные антибактериальные средства :

Амоксициллин + Клавулановая кислота, таблетки растворимые 625 мг;

Амоксициллин + Клавулановая кислота, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;

Амоксициллин + Сульбактам, порошок для приготовления раствора для инъекций 1000мг + 500мг;

Имипенем + Циластатин; порошок для приготовления раствора для инъекций, инфузий 500 мг/500 мг;

Пиперациллин + Тазабактам, порошок для приготовления раствора для инъекций 4 г + 500мг;

Цефоперазон + Сульбактам; порошок для приготовления раствора для инъекций 1,5 г.

. Другие антибактериальные средства :

Изониазид; таблетка 300 мг;

Амикацин; порошок для приготовления раствора для инъекций 0,5 г;

Метронидазол, раствор для инфузий в бутылке 0,5% 100мл.

. Противогрибковые препараты :

Нистатин; таблетки 500 000 ЕД;

Флуконазол; таблетки, покрытые оболочкой 150 мг; раствор для инфузий 200 мг/100 мл;

Каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;

Микафунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 100 мг; Микафунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 50 мг.

. Лекарственные средства, применяемые при герпесе и других вирусных инфекциях :

Ацикловир; таблетки, покрытые оболочкой, 200 мг;

Ацикловир, порошок для приготовления раствора для инфузий во флаконе 250мг;

Вальганцикловир; таблетки 450 мг;

Вальганцикловир, таблетки 450мг;

Валацикловир, таблетки 500мг;

Ганцикловир, порошок во флаконах, содержащих по 0,546 г (546 мг) ганцикловира натрия, в виде лиофилизированного (обезвоженного за счет замораживания в вакууме);

Антисептики :

Йод, раствор спиртовой 5%;

Перекись водорода, таблетки 1,5 г;

Перекись водорода, раствор 3%;

Повидон - йод, раствор для наружного применения;

Хлоргексидин, раствор для наружного применения 0,05%;

Этанол, раствор 70%;

Этанол, раствор 90%.

. Нитраты :

Изосорбида динитрат; раствор для инъекций 0,1 %; концентрат для пригот. раствора для инфузий 1 мг/мл; аэрозоль, спрей;

Нитроглицерин, таблетки подязычные 0,5 мг; концентрат для приготовления раствора для инфузий 1мг/мл; система терапевтическая трансдермальная, аэрозоль.

. :

Нифедипин, раствор для инфузий0,01 % 50 мл;

Нифедипин, таблетки, покрытые (пленочной) оболочкой, 10 мг;

Амлодипин, таблетк 10 мг;

Дилтиазем, таблетки ретард, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг;

Лерканидипин, таблетки, покрытые оболочкой 10мг.

Антиаритмические лекарственные средства :

Лидокаина гидрохлорид; раствор для инъекций 2 %, 10 %; аэрозоль 10 %;

Амиодарон; раствор для инъекций 150 мг/3 мл; таблетки (делимые) 200 мг.

Бета- адреноблокаторы :

Бисопролол, таблетки, покрытые (пленочной) оболочкой, 10 мг;

Метопролол, раствор для внутривенного введения 5 мл;

Бисопролол, таблетки, 10 мг;

Небиволол, таблетки 5 мг.

Клонидин; таблетки 0,15 мг;

Альфа- адреноблокаторы:

Урапидил; раствор для внутривенного введения 5 мг/мл; капсулы пролонгированного действия 30 мг;

Доксазозин; таблетки 4 мг.

Диуретики :

Маннитол, раствор для инфузий в бутылке 15% 200мл;

Маннитол, раствор для инфузий в бутылке 15% 400мл;

Фуросемид; раствор для инъекций 1%-20 мг/2мл;

Гидрохлоротиазид; таблетки 100 мг;

Индапамид; таблетки 2,5 мг.

. Кардиотонические средства :

. Антацидные и другие противоязвенные лекарственные средства :

Фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;

Омепразол, капсулы кишечнорастворимые 20 мг;

Омепразол, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;

Пантопразол, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 40 мг; Пантопразол, порошок, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 40 мг;

Эзомепразол, таблетки 20 мг.

. :

. Слабительные :

Лактулоза; сироп, раствор для приема внутрь;

Макрогол 4000; порошок для приготовления перорального раствора 10 г;

Бисакодил; таблетки, 5мг; суппозитории ректальные 10 мг.

. Витамины и минеральные вещества:

Аскорбиновая кислота; драже 50 мг; раствор для инъекций 5 %;

Никотиновая кислота; раствор для инъекции 1%;

Пиридоксин; раствор для инъекции 5%; таблетки 2 мг;

Тиамин; раствор для инъекций 5%;

Токоферол; капсулы 100 мг;

Цианокобаламин; раствор для инъекций 200 мкг/мл;

Цианокобаламин; раствор для инъекций 500 мкг/мл;

Омега-3 кислоты этиловых эфиров 90; капсула 1000 мг.

. :

Октагам, концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий во флаконе 500мг/50мл 50мл;

Дифенгидрамин, раствор для инъекций в ампуле 1% 1мл;

Инсулин человеческий суточного действия (средний), суспензия 100 ЕД/мл 10,0 мл;

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:

Перечень основных лекарственных средств:

. Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:

Местные гемостатические средства; нативная плазма из донорской крови человека или сухой плазмы; губка, тампоны в разных формах и размерах; спрей кровоостанавливающий; раствор кровоостанавливающий;

Аминокапроновая кислота; раствор для инфузий 5%-100мл;

Апротинин; раствор для инфузий 10 000 КИЕ/мл, 20 000 КИЕ; порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 15 ЕД, 10 000 АТрЕ; раствор для инъекций 20 000 КИЕ;

Этамзилат; раствор для инъекций 12,5 %-2 мл.

Препараты, получаемые из крови, плазмозаменяющие средства и средства для парентерального питания:

. Плазмозаменяющие средства :

Декстроза, раствор для инфузий 5%:10%,200 мл,400мл;

Декстроза, раствор для инъекций 40%-10мл.

. Средства для парентерального питания:

Гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал); раствор для инфузий 5%,10%-250 мл,500 мл;

. Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

Натрия хлорид; раствор для инфузий 0,9%,3%,4,5%,10% -200мл, 400 мл;

Натрия ацетат; раствор для инфузий 200 мл;

Кальция хлорид; раствор для инфузий 1%-200 мл;

Кальция хлорид; раствор для инфузий 10%-5 мл;

Кальция глюконат, раствор для инфузий 10%-5 мл;

Калия хлорид; раствор для инфузий 4%-10мл;

Калия хлорид; раствор для инфузий 7,5%-100мл;

Магния хлорид; раствор для инфузий 25%-5 мл;

Натрия гидрокарбонат; раствор для инфузий 4%-200 мл;

. Антисептики :

Йод, раствор спиртовой 5%;

Этанол, раствор 70%;

Этанол, раствор 90%.

. Сердечно-сосудистые лекарственные средства

. Нитраты :

Изосорбида динитрат; раствор для инъекций 0,1 %; концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; аэрозоль, спрей;

Изосорбид-5-мононитрат; таблетки, 40 мг;

Нитроглицерин, таблетки подязычные 0,5 мг; концентрат для приготовления раствора для инфузий 1мг/мл; система терапевтическая трансдермальная,

Аэрозоль.

. Антигипертензивные лекарственные средства :

Антагонисты кальциевых каналов :

Нифедипин, таблетки, покрытые (пленочной) оболочкой, 10 мг.

Антиаритмические лекарственные средства:

Верапамила гидрохлорид; раствор для инъекции 0,25%-2 мл;

Лидокаина гидрохлорид; раствор для инъекций 2 %, 10 %; аэрозоль 10 %.

Средства центрального действия :

Клонидин, раствор для инъекций 0,01% - 2мл;

Диуретики :

Фуросемид; раствор для инъекций 1%-20 мг/2мл.

. Кардиотонические средства :

Допамин; концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5%, 4%.

. Спазмолитические лекарственные средства :

Дротаверин; таблетки 40 мг,раствор для инъекций 40 мг/2 мл;

Платифиллин; раствор для инъекций 0,2 %;

Папаверина гидрохлорид; раствор для инъекций 2 %;

Бускопан, раствор для инъекций, 20 мг/мл.

. Другие лекарственные препараты :

Инсулин человеческий короткого действия, раствор 100 ЕД/мл по 3,0 мл;

Метоклопрамид (церулин), раствор для инъекций в ампуле 0,5%/2мл.

Другие виды лечения - лечебная гимнастика, дыхательная гимнастика, физиотерапия.

Экстракорпоральные методы лечения (острый ПД, интермиттирующий ежедневный бикарбонатный ГД, постоянный вено-венозный ГД, терапевтический плазмаферез и плазмасорбция, альбуминовый диализ/модифицированная гемодиафильтрация с диализатом, обогащенным альбумином при острой печеночно-почечной недостаточности и гепаторенальном синдроме, гемосорбция (селективная и неселективная) при сепсисе.). Показания для применения данных методов заместительной почечной терапии - согласно пп. 37, 38, 41 Стандарта организации оказания нефрологической помощи населению Республики Казахстан, утвержденному приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан №765 от 30 декабря 2014 года.

Хирургическое вмешательство - трансплантатэктомия.

Профилактические мероприятия

Первичная профилактика направлена на предупреждение развития инфекционных осложнений, в то числе вирусных, бактериальных, грибковых, противоязвенных препаратов, уросептиков, антиагрегантови включает прием препаратов, соблюдение личной гигиены, избегание контакта с инфекционным агентом или аллергеном, своевременную санацию очагов инфекции, исключение самолечения и строгое соблюдение назначений врача.

Профилактика грибковых инфекций включает назначение нистатина 10 000 Ед/кг 3-4 раза в день через рот ежедневно - 4 недели или флуконазол 3-6 мг/кг/сут в первый день, затем 3мг/кг/сут через день (максимальная доза 100мг/сут) - 4 недели. Снижение СКФ ≤50мл/мин требует уменьшения дозы флуконазола в 2 раза. При назначении антибактериальной терапии или увеличении доз иммуносупрессоров могут быть повторные курсы.

Профилактика пневмоцистной пневмонии включает назначение триметоприм-сульфаметоксазола (400мг/80мг) 12мг/кг/сут по триметоприму 1 раз в день ежедневно через рот 3-6 месяцев после трансплантации. Снижение СКФ ≤30мл/мин требует уменьшения дозы в 2 раза, СКФ ≤15мл/мин - прием не рекомендуется. Во время и после лечения острого отторжения необходим повторный курс триметоприм-сульфаметоксазола, по крайней мере, 6 недель.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции включает назначение валганцикловир (таблетки 450мг) - 450 -900 мг/сутки/валацикловир 2000 мг/сутки. Продолжительность приема составляет у серопозитивного реципиента - 100 дней, у серонегативного реципиента при условии серопозитивного донора - 200 дней. В случае обнаружения Ig M и/или при наличии клинических признаков цитомегаловирусной инфекции и/или положительного результата на ЦМВ методом количественной ПЦР после курса лечения - дополнительное назначение вальганцикловира до достижения серонегативности.

Дальнейшее ведение

Пациент после выписки из стационара наблюдается пожизненно на амбулаторном уровне согласно перечня обследований реципиента на уровне ПМСП, при этом пациент должен после выписки вести дневник самонаблюдения (приложения 12 -16 к Стандарту организации оказания нефрологической помощи населению Республики Казахстан, утвержденному приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан №765 от 30 декабря 2014 года).

В случае перенесенной операции трансплантатэктомия - лечение амбулаторным программным гемодиализом или постоянным амбулаторным перитонеальным диализом.

Индикаторы эффективности лечения:

Восстановление или улучшение функции трансплантата (снижение или нормализация уровня креатинина, увеличение диуреза);

Нормализация или улучшение показателей по данным клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования (исчезновение боли в области трансплантата, уменьшение объема трансплантата по данным УЗИ, восстановление индекса RI по данным УЗДГ сосудов трансплантата, нормализация показателей ОАК, ОАМ, биохимических исследований, отрицательные результаты исследований ИФА крови IgM к цитомегаловирусу);

Возврат на амбулаторный программный гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ после трансплантатэктомии.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азитромицин (Azithromycin)
Алпростадил (Alprostadil)
Альбумин человека (Albumin human)
Альфакальцидол (Alfakaltsidol)
Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Амиодарон (Amiodarone)
Амлодипин (Amlodipine)
Амоксициллин (Amoxicillin)
Ампициллин (Ampicillin)
Апротинин (Aprotinin)
Аскорбиновая кислота (Ascorbic acid)
Ацикловир (Acyclovir)
Бензилпенициллин (Benzylpenicillin)
Бисакодил (Bisacodyl)
Бисопролол (Bisoprolol)
Валганцикловир (Valganciclovir)
Ванкомицин (Vancomycin)
Варфарин (Warfarin)
Верапамил (Verapamil)
Водорода пероксид (Hydrogen peroxide)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Гентамицин (Gentamicin)
Гепарин натрия (Heparin sodium)
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)
Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide)
Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Декстроза (Dextrose)
Дилтиазем (Diltiazem)
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Доксазозин (Doxazosin)
Доксициклин (Doxycycline)
Допамин (Dopamine)
Дорипенем (Doripenem)
Дротаверин (Drotaverinum)
Жировая эмульсия для парентерального питания (A fat emulsion for parenteral nutrition)
Изониазид (Isoniazid)
Изосорбид мононитрат (Isosorbide mononitrate)
Изосорбида динитрат (Isosorbide dinitrate)
Имипенем (Imipenem)
Иммуноглобулин антитимоцитарный (Immunoglobulin antithymocyte)
Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)
Индапамид (Indapamide)
Инсулин человеческий короткого действия (Short-acting human insulin)
Инсулин человеческий суточного действия (Insulin human daily actions)
Йод (Iodine)
Калия аспарагинат (Potassium aspartate)
Калия хлорид (Potassium chloride)
Кальция глюконат (Calcium gluconate)
Кальция карбонат (Calcium carbonate)
Кальция хлорид (Calcium chloride)
Каспофунгин (Caspofungin)
Клавулановая кислота (Clavulanic acid)
Кларитромицин (Clarithromycin)
Клонидин (Clonidine)
Клопидогрел (Clopidogrel)
Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)
Лактулоза (Lactulose)
Левофлоксацин (Levofloxacin)
Лерканидипин (Lercanidipine)
Лидокаин (Lidocaine)
Магния аспарагинат (Magnesium aspartate)
Магния лактат (Magnesium lactate)
Магния хлорид (Magnesium chloride)
Макрогол 4000 (Macrogol 4000)
Маннитол (Mannitol)
Меропенем (Meropenem)
Метилпреднизолон (Methylprednisolone)
Метоклопрамид (Metoclopramide)
Метопролол (Metoprolol)
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil))
Моксифлоксацин (Moxifloxacin)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Натрия ацетат (Sodium acetate)
Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Небиволол (Nebivolol)
Никотиновая кислота (Nicotinic acid)
Нистатин (Nystatin)
Нитроглицерин (Nitroglycerine)
Нифедипин (Nifedipine)
Омега-3 кислоты этиловых эфиров 90 (Omega-3 acid ethyl esters 90)
Омепразол (Omeprazole)
Пантопразол (Pantoprazole)
Папаверин (Papaverine)
Пентоксифиллин (Pentoxifylline)
Пиперациллин (Piperacillin)
Пиридоксин (Pyridoxine)
Платифиллин (Platifillin)
Повидон - йод (Povidone - iodine)
Преднизолон (Prednisolone)
Ритуксимаб (Rituximab)
Севеламер (Sevelamer)
Сульбактам (Sulbactam)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Тазобактам (Tazobactam)
Такролимус (Tacrolimus)
Тиамин (Thiamin)
Токоферол (Tocopherol)
Трамадол (Tramadol)
Триметоприм (Trimethoprim)
Урапидил (Urapidil)
Фамотидин (Famotidine)
Флуконазол (Fluconazole)
Фуразолидон (Furazolidone)
Фуросемид (Furosemide)
Хлорамфеникол (Chloramphenicol)
Хлоргексидин (Chlorhexidine)
Цефазолин (Cefazolin)
Цефепим (Cefepime)
Цефоперазон (Cefoperazone)
Цефотаксим (Cefotaxime)
Цефтазидим (Ceftazidime)
Цефтриаксон (Ceftriaxone)
Цефуроксим (Cefuroxime)
Цианокобаламин (Cyanocobalamin)
Циклоспорин (Cyclosporine)
Циластатин (Cilastatin)
Цинакальцет (Cinacalcet)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Эверолимус (Everolimus)
Эзомепразол (Esomeprazole)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эпоэтин альфа (Epoetin alfa)
Эпоэтин бета (Epoetin Beta)
Эртапенем (Ertapenem)
Этамзилат (Etamsylate)
Этанол (Ethanol)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для плановой госпитализации: не проводится.

Показания для экстренной госпитализации:

Дисфункция трансплантата;

Отсутствие или снижение диуреза;

Отеки, боли/напряжения/выбухания в области почечного трансплантата;

Повышение АД;

Слабость;

Дизурия;

Гипертермия.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2014
1. 1. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов / Под ред. С.Готье. – М. – Тверь: ООО «ИздательствоТриада», 2011. – 382 с. 2. Мойсюк Я.Г., Столяревич Е.C., Томилина Н.А. Болезнь почечного трансплантата / Нефрология: национальное руководство // под ред. Н.А. Мухина. – М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 588 с. (Серия «Национальные руководства»). 3. Kidney transplantation: principles and practice. 6th ed. / Ed. by Sir Peter J. Morris and Stuart J. Knechtle // Philadelphia: Elsevier Saunders, 2008. 4. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant, 2009. 9 Suppl 3: p. S1-155. 5. T. Kable, A. Alcaraz, K. Budde, U. Humke, G. Karam, M., Lucan, G. Nicita, C. Susal Трансплантация почки: Клинические рекомендации Европейской Ассоциации Урологов, 2010 / Перевод с англ под ред. Д.В. Перлина. – М.: АБВ-Пресс, 2010.2010. – 100 с. 6. Данович Габриэль М. Трансплантация почки / Пер. с англ. под ред. Я. Г. Мойсюка. – М: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 848 с. 7. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med1999; 341: 1725–1730. 8. Szczech LA, Berlin JA, Aradhye S et al. Effect of anti-lymphocyte induction therapy on renal allograft survival: A meta-analysis. JAm Soc Nephrol 1997; 8: 1771–1777. 9. Thibaudin D, Alamartine E, de Filippis JP et al. Advantage of antithymocyte globulin induction in sensitized kidney recipients: A randomized prospective study comparing induction with and without antithymocyte globulin. Nephrol Dial Transplant 1998;13: 711–715. 10. Brennan DC, Daller JA, Lake KD et al. Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab in renal transplantation. N Engl JMed 2006; 355: 1967–1977. 11. Ciancio G, Burke GW, Gaynor JJ et al. A randomized trial of three renal transplant induction antibodies: Early comparison of tacrolimus, mycophenolate mofetil, and steroid dosing, and newer immune-monitoring. Transplantation 2005; 80: 457–465. 12. Gore JL, Pham PT, Danovitch GM et al. Obesity and outcome following renal transplantation. Am J Transplant 2006; 6: 357–363. 13. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L et al. Acute rejection and late renal transplant failure: Risk factors and prognosis. Nephrol Dial Transplant 2004 19(Suppl. 3): iii38–42. 14. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW et al. Delayed graft function influences renal function, but not survival. Kidney Int 2000; 58:859–866. 15. Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS et al. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: Meta-analysis and meta-regression of randomized trial data. BMJ 2005; 331: 810. 16. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007; 357: 2562–2575. 17. Rostaing L, Cantarovich D, Mourad G et al. Corticosteroid-free immunosuppression with tacrolimus, mycophenolate mofetil, and daclizumab induction in renal transplantation. Transplantation 2005; 79: 807–814. 18. Ekberg H, Grinyo J, Nashan B et al. Cyclosporine sparing with mycophenolate mofetil, daclizumab and corticosteroids in renal allograft recipients: The CAESAR Study. Am J Transplant 2007;7: 560–570 19. Knight SR, Russell NK, Barcena L et al. Mycophenolate mofetil decreases acute rejection and may improve graft survival in renal transplant recipients when compared with azathioprine: A systematic review. Transplantation 2009; 87: 785–794. 20. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. Transplantation 1996; 61: 1029–1037. 21. Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA et al. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69: 2405–2409. 22. Opelz G, Dohler B. Influence of immunosuppressive regimens on graft survival and secondary outcomes after kidney transplantation.Transplantation 2009; 87: 795–802. 23. Kasiske BL, Chakkera HA, Louis TA et al. A meta-analysis of immunosuppression withdrawal trials in renal transplantation. JAm Soc Nephrol 2000; 11: 1910–1917. 24. Pascual J, Quereda C, Zamora J et al. Steroid withdrawal in renal transplant patients on triple therapy with a calcineurin inhibitor andmycophenolatemofetil: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Transplantation 2004; 78: 1548–1556. 25. Kasiske BL, de Mattos A, FlechnerSMet al.Mammalian target of rapamycin inhibitor dyslipidemia in kidney transplant recipients.Am J Transplant 2008; 8: 1384–1392. 26. Langer RM, Kahan BD. Incidence, therapy, and consequences of lymphocele after sirolimus-cyclosporine-prednisone immunosuppression in renal transplant recipients. Transplantation 2002;74: 804–808. 27. Troppmann C, Pierce JL, GandhiMMet al. Higher surgicalwound complication rates with sirolimus immunosuppression after kidney transplantation: A matched-pair pilot study. Transplantation 2003; 76: 426–429. 28. Maes B, Hadaya K, de Moor B et al. Severe diarrhea in renal transplant patients: Results of the DIDACT study. Am J Transplant 2006; 6: 1466–1472. 29. Kyllonen LE, Salmela KT. Early cyclosporine C0 and C2 monitoring in de novo kidney transplant patients: A prospective randomized single-center pilot study. Transplantation 2006; 81: 1010–1015. 30. 85. Jorgensen K, Povlsen J, Madsen S et al. C2 (2-h) levels are not superior to trough levels as estimates of the area under the curve in tacrolimus-treated renal-transplant patients. NephrolDial Transplant 2002; 17: 1487–1490. 31. Knight SR, Morris PJ. Does the evidence support the use of mycophenolate mofetil therapeutic drug monitoring in clinical practice? A systematic review. Transplantation 2008; 85: 1675–1685. 32. Nashan B. Review of the proliferation inhibitor everolimus. ExpertOpin Investig Drugs 2002; 11: 1845–1857. 33. Solez K, Colvin RB, Racusen LC et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: Updates and future directions. Am JTransplant 2008; 8: 753–760. 34. Rush D, Nickerson P, Gough J et al. Beneficial effects of treatment of early subclinical rejection: A randomized study. J AmSoc Nephrol 1998; 9: 2129–2134. 35. Kurtkoti J, Sakhuja V, Sud K et al. The utility of 1- and 3-month protocol biopsies on renal allograft function: A randomized controlled study. Am J Transplant 2008; 8: 317 323. 36. Webster AC, Pankhurst T, Rinaldi F et al. Monoclonal and polyclonal antibody therapy for treating acute rejection in kidney transplant recipients: A systematic review of randomized trial data. Transplantation 2006; 81: 953–965. 37. Zarkhin V, Li L, Kambham N et al. A randomized, prospective trial of rituximab for acute rejection in pediatric renal transplantation. Am J Transplant 2008; 8: 2607–2617. 38. Solez K, Colvin RB, Racusen LC et al. Banff ‘05 Meeting Report: Differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy (‘CAN’). Am J Transplant 2007;7: 518–526. 39. Briganti EM, Russ GR, McNeil JJ et al. Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis. N Engl JMed 2002; 347:103–109. 40. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL et al. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003; 349: 2326–2333. 41. Nankivell BJ, Chapman JR. Chronic allograft nephropathy: Current concepts and future directions. Transplantation 2006; 81:643–654. 42. Roodnat JI, Mulder PG, Rischen-Vos J et al. Proteinuria after renal transplantation affects not only graft survival but also patient survival. Transplantation 2001; 72: 438– 444. 43. David-Neto E, Prado E, Beutel A et al. C4d-positive chronic rejection: A frequent entity with a poor outcome. Transplantation 2007; 84: 1391–1398. 44. American Diabetes Association clinical practice recommendations 2001. Diabetes Care 2001; 24(Suppl 1): S1–133. 45. Hogg RJ, Furth S, Lemley KV et al. National Kidney Foundation’s K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: Evaluation, classification, and stratification. Pediatrics 2003; 111: 1416–1421. 46. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl 1): S1–266. 47. Gaspari F, Perico N, Remuzzi G. Measurement of glomerular filtration rate. Kidney Int 1997; (Suppl 63): S151–154. 48. Hollenbeck M. New diagnostic techniques in clinical nephrology. Colour coded duplex sonography for evaluation of renal transplants–tool or toy for the nephrologist? Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 1822–1828. 49. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL et al. Natural history, risk factors, and impact of subclinical rejection in kidney transplantation. Transplantation 2004; 78: 242–249. 50. Fereira LC, Karras A, Martinez F et al. Complications of protocol renal biopsy. Transplantation 2004; 77: 1475–1476.
- Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
- Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
- Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
- Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
- Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Реакцию отторжения трансплантата можно ослабить правильным подбором пары донор-реципиент

Идеальная пара для пересадки — это изогенные донор и реципиент, например однояйцевые близнецы. Однако возможность подобрать такую пару встречается редко, и в большинстве случаев существуют различия между донором и реципиентом по МНС и/или минорным локусам гистосовместимости. На практике достаточно подобрать пару, совместимую по главным антигенам (МНС, у человека HLA). Проверить совместимость можно при помощи серологического типирования (рис. 27.19), постановка которого требует всего лишь нескольких часов и поэтому может быть осуществлена в течение срока хранения донорского органа во льду. Недавно был разработан новый, чувствительный и точный метол типирования с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР; см. гл. 29), позволяющий идентифицировать гены HLA донора и реципиента.

Рис. 27.19. Серологическое типирование тканей производят при помощи микролимфоцитотоксического теста. К испытуемым клеткам добавляют типирующие сыворотки (например, анти-HLA-В8), комплемент и краситель трипановый синий. Гибель клеток, определяемая по их окрашиванию, говорит о том, что тест-клетки несут определяемый антиген (в данном случае HLA-B8). На микрофотографии справа видны окрашенные трипа- новым синим (темные) погибшие клетки.

Обеспечить совместимость по всем известным антигенам HLA практически невозможно, однако хорошие результаты удается получить в тех случаях, когда донор и реципиент имеют одни и те же МНС-антигены класса II, особенно если это антигены HLA-DR (рис. 27.20) — они непосредственно активируют Тх-клетки реципиента.

Рис. 27.20. На рисунке представлены результаты двух разных исследований, в которых определяли выживаемость трансплантированных трупных почек через 1 год после пересадки. В первой работе (Евротрансплантат) доноров типировали по антигенам HLA-A и HLA-B (класс I). Во втором исследовании (Оксфорд) производили типирование доноров по антигенам HLA-DR (класс II).

Число известных к настоящему времени HLA-антигенов класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и класса II (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR) достаточно велико (рис. 27.21), так что полная совместимость двух выбранных случайным образом индивидов крайне маловероятна.

Рис. 27.21. У человека идентифицировано примерно 80 различных молекул класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и свыше 35 разных молекул класса II (HLA-DP, HLA-DQ и НLA-DR). При помощи молекулярно-генетических методов удается обнаружить гораздо больше вариантов. Однако не все из этих новых вариантов можно различить серологически.

Для определения реактивности лимфоцитов реципиента в отношении антигенов, экспрессируемых клетками донора, можно использовать также реакцию смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ) (рис. 27.22). Слабая реакция в смеси клеток донора и реципиента ассоциируется с отличной выживаемостью трансплантата. Однако постановка реакции СКЛ занимает 4-5 сут, что служит серьезным препятствием для ее использования в клинике — органы, полученные от трупа или больного, смерть которого зарегистрирована по прекращению функционирования головного мозга, не могут сохраняться более 24-48 ч. Тест СКЛ можно применять в тех случаях, когда орган взят от живого донора (например, родственника). Результаты этой реакции особенно важны при трансплантации костного мозга, так как они позволяют установить, способны ли клетки костного мозга донора реагировать на антигены реципиента и вызывать РТПХ.

Рис. 27.22. В реакции смешанной культуры лимфоцитов тест-клетки инкубируют с «типирующими» клетками известной HLA-специфичности (в данном случае DR4,4). Клетки DR3,7 распознают типирующие клетки как чужеродные; это можно определить по трансформации и пролиферации типируемых клеток (типирующие клетки заранее обрабатывают таким образом, что сами они не могут делиться при взаимодействии с тест-клетками). В отличие от этого клетки DR4,7, имеющие такую же специфичность, как типирующие клетки (DR4), не распознают типирующие клетки и не реагируют на них.

Реакцию отторжения трансплантата можно предотвратить неспецифической иммуносупрессией

Существуют две формы иммуносулрессивной обработки — антиген-неспецифическая и антиген-специфическая. Путем неспецифической иммуносупрессии можно подавить или ослабить активность иммунной системы по отношению ко всем антигенам, однако при этом повышается чувствительность реципиента трансплантата к инфекциям. Так, Х-облучение в высокой дозе предотвращает отторжение, но одновременно вызывает ряд неблагоприятных эффектов, включая угнетение противомикробного иммунитета. Большинство неспецифических иммуносупрессивных агентов, применяемых в настоящее время, — это препараты, оказывающие избирательное воздействие на иммунную систему или действующие в той или иной степени избирательно благодаря использованию их по определенной схеме. В будущем такой подход будет усовершенствован, чтобы можно было элиминировать только те клоны лимфоцитов, которые специфичны к антигенам донора, оставляя другие клоны интактными. Это позволит сохранять защиту от инфекций и избегать других побочных эффектов. Такая высокоспецифическая иммуносупрессия пока остается для трансплантационной иммунобиологии своего рода чашей Грааля (см. ниже).

В клинической практике сейчас наиболее широко применяются неспецифические иммуносупрессивные агенты трех типов — стероиды, циклоспорин иазатиоприн (рис. 27.23).

Рис. 27.23. Широко используемые в клинике агенты - стероиды, циклоспорин и азатиоприн - подавляют реакцию отторжения разными путями. Стероиды обладают противовоспалительными свойствами - угнетают функции макрофагов и АПК, снижая также экспрессию антигенов МНС. Циклоспорин блокирует продукцию цитокинов; азатиоприн подавляет пролиферацию активированных клеток.

Стероиды обладают противовоспалительными свойствами, супрессируют активированные макрофаги, угнетают функции АПК и снижают экспрессию антигенов МНС. Такое действие стероидов обусловлено тем, что они могут отменять многие эффекты ИФγ в отношении макрофагов и трансплантированных тканей.

Циклоспорин — это циклический полипептидный антибиотик, продуцентами которого служат почвенные грибы. Он обладает высокой иммуносупрессивной активностью. Основное в действии циклоспорина — это подавление синтеза лимфокинов (в результате влияния на активацию генов лимфокинов) и прямое или опосредованное снижение экспрессии рецепторов ИЛ-2 лимфоцитами, получившими сигнал активации. Другие продуцируемые грибами циклические полипептидные антибиотики, например FK506 (такролимус) и рапамицин, также обладают иммуносупрессивными свойствами. Антибиотик FK506 подавляет продукцию лимфокинов Тх-клетками, обладая сходным с циклоспорином механизмом действия. Рапамицин блокирует пути внутриклеточной передачи сигнала с рецептора ИЛ-2 и тем самым угнетает ИЛ-2-зависимую активацию лимфоцитов. Структура циклоспорина, FK506 и рапамицина показана на рис. 27.24.

Рис. 27.24. Иммупосупрессивные циклические полипептидные антибиотики, продуцируемые грибами, различны по структуре и различным образом действуют на лимфоциты: циклоспорин и FK506 угнетают образование лимфокинов, а рапамицин блокирует передачу сигнала, осуществляемую при участии рецептора к ИЛ-2 (ИЛ-2Р).

Реакция отторжения трансплантата связана с быстрым делением и дифференцировкой — пролиферацией — лимфоцитов. Воздействовать на нее можно с помощью антипролиферативного агента азатиоприна. Продукт его метаболизирования включае тся в ДНК делящихся клеток, препятствуя их дальнейшей пролиферации. Сейчас изучаются новые антипролиферативные препараты, в частности производные микофеноловой кислоты.

Все эти иммупосупрессивные агенты могут быть эффективны как монотерапевтические средства, однако для получения желаемого результата требуется их введение в высоких дозах, из-за чего возрастает вероятность возникновения побочных токсических эффектов. При использовании в сочетаниях иммунодепрессанты дают синергичный эффект, так как влияют на разные стадии одного и того же иммунного процесса. Поэтому дозы отдельных компонентов комбинации можно уменьшать, сводя тем самым к минимуму побочные реакции. Применение циклоспорина существенно улучшило результаты трансплантации в клинике (выживаемость трансплантатов почек, сердца и печени достигает 1 года в 85—90 % случаев). Однако время полужизни трансплантированных почек по-прежнему составляет 7—8 лет, поскольку использование циклоспорина не решило проблемы хронического отторжения, а длительное применение этого препарата все же сопряжено с побочными эффектами. Дальнейших успехов следует ожидать от введения в клиническую практику новых лекарственных препаратов.

Сейчас проводится изучение новых агентов, также обладающих неспецифическими иммуносупрессивными свойствами, но действующих более избирательно (рис. 27.25). Для элиминации клеток или блокирования их функции могут быть использованы моноклональные антитела к антигенам клеточной поверхности, в частности к CD3, CD4, CD8 и рецептору ИЛ-2. С целью повышения эффективности этих антител их можно конъюгировать с цитотоксическими агентами. Другой, подобный этому подход заключается в соединении токсина с ИЛ-2: экспрессирующие рецептор ИЛ-2 клетки, активация которых происходит при ответе на антигены трансплантата, связывают конъюгат ИЛ-2-токсин и избирательно инактивируются токсином.

Рис. 27.25. Антитела и лимфокины могут направленно действовать на определенные клетки иммунной системы. В отличие от этого лекарственные средства способны оказывать нежелательное влияние на нелимфоидные ткани, например обладать нефро- и гепатотоксичностью. Эффективность биологических агентов повышается при соединении их с химическими агентами или токсинами. (DAF - фактор, ускоряющий диссоциацию, от англ. decay accelerating tactor; МСР - мембранный кофакторный белок, от англ. membrane cofactor protein.)

Специфическая иммуносупрессия ослабляет иммунный ответ на трансплантат, не вызывая повышения чувствительности к инфекциям

Регуляция интенсивности, типа и специфичности иммунологических реакций происходит различными путями по механизму обратной связи (см. гл. 13). В эксперименте можно предотвратить отторжение трансплантата, воздействуя на эти пути регуляции с помощью трех классических приемов: индукции толерантности в неонатальный период, активного усиления и пассивного усиления толерантности.

Введение антигенов донора новорожденным животным может индуцировать у них ареактивность к трансплантату . У грызунов, в противоположность человеку, зрелые Т-клетки начинают покидать тимус уже в неонатальный период (соответствующая стадия развития у человека приходится на 16—20 нед внутриутробного развития). Если новорожденным мышам ввести постоянный источник антигена (например, живые клетки, способные к росту) или вводить антиген многократно, развитие зрелых Т-клеток, которые реагируют с данным антигеном, подавляется. В классической постановке опыт производят следующим образом. Клетки костного мозга мышей (А х В)F1 вводят новорожденным мышам лиши В. (Использование клеток гибридов F1 исключает РТПХ анти-В, которая возникает, если вместо клеток (А х B)F1 мышам линии В ввести клетки мышей линии А.) Трансплантированный костный мозг служит постоянным источником донорских антигенов. Когда мыши линии В достигают" взрослого состояния, они оказываются ареактивными к антигенам А, воздействию которых подверглись в постнатальный период. Эти животные характеризуются толерантностью к антигенам А кожного трансплантата и других тканей доноров линии А или (А х B)F1. Механизм неонатальной индукции толерантности представлен на рис. 27.8 и детально описан в гл. 12.

Антиген может избирательно активировать некоторые субпопуляции лимфоцитов. Согласно современным представлениям, Тх-клетки делятся на две основные популяции — Тх1 и Тх2 (см. гл. II). Мыши с неонатально индуцированной толерантностью могул иметь дефицит донор-специфических Tx1- и повышенное число донор-специфических Тх2-лимфоцитов. Как показано на рис. 27.23, Tx1-клетки продуцируют ИФγ и ИЛ-2 и участвуют в отторжении трансплантата. В противоположность этому Тх2-клетки образуют другие лимфокины, включая ИЛ-10 и фактор, подавляющий синтез лимфокинов клетками Tx1. Наличие немногочисленных Tx1-клеток и боль- шогочислаТх2-клетокдонораутаких мышей означает изменение баланса между процессами отторжения и приживления трансплантата, которое ведет к развитию толерантности. Строго говоря, эта форма толерантности представляет собой не ареактивность per se, а скорее иммунное отклонение. Интересно, что циклоспорин может действовать преимущественно на Tx1-клетки, оставляя интактными Тх2.

И, наконец, антиген может активировать супрессорные Т-клетки (Тс-клетки). Их природа все еще остается неясной. Единственное наблюдение, свидетельствующее об активности Тс-клеток, состоит в том, что перенос Т-лимфоцитов, полученных от донора, толерантного к кожному трансплантату А, предотвращает у реципиента отторжение трансплантата, несущего антигены А. Это означает адоптивный перенос супрессии, и ответственными за эффект клетками могут быть Тх- или Тс-лимфоциты. Экспериментальные данные с определенностью указывают, что Т-клетки, выполняющие супрессивную функцию, существуют, однако мнения о природе Тс-клеток и механизмах их действия весьма противоречивы. Эти клетки резистентны к циклоспорину и могут способствовать его эффектам, опосредуя толерантность благодаря активной иммуносупрессии.

Специфическая иммуносупрессия у человека . Состояние, эквивалентное неонатально индуцированной толерантности животных, у человека получить невозможно. Однако сходная до некоторой степени ситуация возникает при использовании специальных методов воздействия на иммунную систему человека. Общее облучение лимфоидной ткани (ООЛ) ведет к ее резкому истощению, а применяемое при этом экранирование (защита) костного мозга сохраняет гемопоэз неповрежденным. В результате у человека возникает состояние, напоминающее неонатально индуцированную толерантность у грызунов. Действительно, ООЛ с последующим введением антигена вызывает развитие глубокой толерантности Однако использовать ООЛ в повседневной клинической практике довольно опасно. При пересадке сердца широко применяют антилимфоцитарную сыворотку, получаемую от животных, иммунизированных лимфоцитами человека. Эффект такой сыворотки состоит в элиминации циркулирующих Т-клеток реципиента. Более безопасно, но столь же эффективно позволяют элиминировать Т-клетки моноклональные антитела к антигенам зрелых Т-лимфоцитов, и в клинике нашли применение антитела анти-СD3.

У человека ареактивность к трансплантату можно индуцировать при помощи гемотрансфузий . В некоторых случаях выживаемость трансплантата удается продлить, иногда на неопределенно долгое время, предварительным введением антигенов донора (рис. 27.26). Это противоположно тому, чего можно было бы ожидать от иммунизации реципиента антигенами донора — ускоренного или сверхострого отторжения трансплантата. Данный феномен получил название активного усиления выживаемости трансплантата. Большое значение имеет путь введения антигена, что обусловлено, по-видимому, вовлечением в реакцию разных отделов лимфоидной ткани. Так, в опытах с трансплантацией почек у крыс было установлено, что внутривенное введение крови донора реципиенту за неделю до трансплантации обеспечивает долговременную выживаемость трансплантированного органа, тогда как при подкожной инъекции то же количество донорской крови вызывает ускоренное отторжение. Эффект иммунологически специфичен, поэтому донор крови и донор почки должны иметь по крайней мере некоторые общие антигены.

Рис. 27.26. Предварительное внутривенное введение реципиентам антигенов донора может повысить выживаемость пересаженного вслед за этим аллотрансплантата. Этот феномен носит название активного иммунного усиления толерантности, так как обусловлен активным иммунным ответом реципиента. (Следует отметить, что при другом пути введения крови того же донора может произойти быстрое отторжение трансплантата.) В отличие от этого введение реципиенту антидонорских антител во время трансплантации способно вызвать пассивное усиление толерантности. Как активное, так и пассивное усиление иммунологически специфичны, поскольку подавляется реакция лишь на антигены данного донора; продления выживаемости (усиления) трансплантата «третьего порядка», т. е. взятого у постороннего, неродственного донора, при этом не происходит.

В клинике нашел применение метод активного усиления толерантности — путем предварительной трансфузии донор-специфичной крови (ТДК). Например, перед трансплантацией почки одного из родителей ребенку трансфузируют кровь этого родителя. К сожалению, примерно у 20 % больных, которым производят ТДК, образуются антидонорские антитела и запланированную пересадку почки невозможно осуществить вследствие риска развития реакции сверхострого отторжения. Однако у остальных 80 % больных трансплантация оказывается успешной в 95-100 % случаев.

Благоприятный эффект переливания крови до трансплантации (гемотрансфузионный эффект) отмечен также у реципиентов, получивших кровь не подобранного специально донора (т. е. когда донор крови не является донором трансплантируемого органа). По-видимому, этот эффект обусловлен случайной общностью антигенов доноров крови и трансплантата (рис. 27.27). В пользу такого объяснения говорят данные о том, что гемотрансфузионный эффект возрастает с увеличением числа переливаний крови, взятой у разных допоров. В свое время в большинстве центров трансплантации была принята стратегия предварительной трансфузии крови любых доноров будущим реципиентам. Однако при этом всегда существовал риск сенсибилизации пациентов и передачи СПИДа: ставшее доступным применение иммунодепрессивных агентов сделало эту процедуру в большинстве случаев излишней.

Рис. 27.27. Выживаемость трансплантированной почки у больных (102 человека), которым до трансплантации трансфузировали донорскую кровь, более продолжительна, чем у больных (71 человек), не получавших гемотрансфузии.

Для активного усиления необходимо, чтобы у больного возникла активная иммунная реакция па введенные антигены донора. Возможные механизмы этою — индукция анергии, избирательная активация Тх2-клеток или активация Тс-клеток под влиянием антигенов крови, которые имеют место при неонатально индуцированной толерантности. В других случаях возможно образование «усиливающих антител», которые, блокируя распознавание специфических антигенов донора, подавляют процесс отторжения трансплантата или разрушают высокоиммуногенные лейкоциты-«пассажиры». содержащиеся в трансплантате. Может происходить и образование таких усиливающих антител, которые взаимодействуют с антигенными рецепторами клеток, реактивных по отношению к антигенам донора; эти клетки элиминируются или же изменяется презентация антигенов таким образом, что после трансплантации избирательно активируются определенные субпопуляции, например Тх2- и Тс-лимфоциты.

В организме реципиента трансплантата антитела могут осуществлять регуляцию по механизму обратной связи. Введение антидонорских антител (пассивное усиление) крысам при трансплантации почки может обеспечить долговременную выживаемость пересаженного органа (рис. 27.26).

Вопросы для размышления

■ Чем отличаются реакции, индуцированные в результате прямой активации Т-клеток реципиента комплексом антигенный пептид донора - молекула МНС донора, от реакций, развивающихсяпри непрямой активации комплексом пептид донора - молекула МНС реципиента?

■ Гемотрансфузия, произведенная до трансплантации, может продлить выживаемость трансплантата благодаря возникновению иммунологической ареактивности. Однако у некоторых больныхобразуются антитела к чужеродным клеткам крови донора, в связи с чем трудно рассчитывать на успех последующей трансплантации органа. Каким образом можно предотвратить продукцию антидонорских антител?

■ Эффекторные механизмы хронического и острого отторжения различаются. Какие изменения нужно внести в схему лечения, чтобы избежать хронического отторжения?

■ Первый барьер при ксенотрансплантации создают ранее образованные у реципиента антитела против антигенов донора. Предположим, что можно избежать развития сверхострого отторжения, например при трансплантации человеку органов свиньи. Однако существует вероятность возникновения клеточной реакции. Чем будут отличаться процессы распознавания чужеродных антигенов при ксено-и аллотрансплантации?

■ В чем состоят механизмы, способствующие отторжению трансплантата при прямом и непрямом способах иммунизации?

■ Какая комбинация лекарственных препаратов, антител и антигенов оказалась бы, по вашему мнению, наиболее эффективной при пересадке гистонесовместимого трансплантата?

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Alexander G.P.J., Latime D., Gianello P. et al. 1991. Preformed cytotoxic antibodies and ABO-incompatible grafts. Clin. Transplant. 5: 583.

Bach F.H. 1991. Xenotransplantation: problems for consideration. Clin. Transplant. 5: 595.

Bjorkman P.J., Saper M.A., Samaouri B. et al. 1987. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens. Nature 329: 512.

Burdick J.F. 1991. Chronic rejection Clin. Transplant. 5: 489.

Concar D. 1994. The organ factory of the future? New Scientist 1930: 24-29.

Dallman M.J., Clark G.J. 1991. Cytokines and their receptors in transplantation. Curr. Opin. Immunol. 3. 729.

Graff R.J., Bailey D.W. 1973. The non-H-2 histocompatibility loci and their antigens. Transplant. Rev. 15: 26-49.

Hall B.M., Dorsch S., Roser B. 1978. The cellular basis of allograft rejection in vivo. I. The cellular requirements for first set rejection of heart grafts. J. Exp. Med. 148: 878.

Halloran P.F. Broski A.P., Batiuk T.D. et al. 1993. The molecular immunology of acute rejection: an overview. Transplant. Immunol. 1: 3-27.

Hunt S., Billingham М. 1991. Long-term results of cardiac transplantation. Ann. Rev. Med. 42: 437.

Hutchinson I.V. 1991. Cellular mechanisms of allograft rejection. Cure Opin. Immunol. 3: 722.

Lechler R.I., Lombardi G., Batchelor J.R. et al. 1990. The molecular basis of alloreactivity. Immunol. Today 11:83.

Mason D.W., Morris P.J. 1986. Effector mechanisms in allograft rejection. Annu. Rev. Immunol. 4: 119.

Masoor S., Schroeder T.J., Michler R.E. et al. 1986. Monoclonal antibodies in organ transplantation: an overview. Transplant. Immunol. 4: 176-89.

Opelz G. 1989. Effect of HLA matching in heart transplantation. Transplant. Proc. 21: 794.

Piatt J.L., Bach F.H. 1991. The barrier to xenotransplantation. Transplantation 52: 937.

Sablinski T., Hancock W.W., Tilney N.L. et al. 1991. CD4 monoclonal antibodies in organ transplantation. A review of progress. Transplantation 52: 579.

Sachs D.H., Bach F.H. 1990. Immunology of xenograft rejection. Human Immunol. 28: 245.

Stemmuller D. 1985. Which T cells mediate allograft rejection? Transplantion 40: 229.

Thomson A.W. 1994. Immunosuppressive drugs and the induction of transplantation tolerance. Transplant. Immunol. 2: 263-70.

Waldman H., Cobbold S. 1993. The use of monoclonal antibodies to achieve immunological tolerance. Immunol. Today 14: 247-51.

Waldmann H. 1989. Manipulation of T-cell responses with monoclonal antibodies. Annu. Rev. Immunol. 7: 407.

Реакцию отторжения трансплантата можно ослабить правильным подбором пары донор-реципиент

Идеальная пара для пересадки -- это изогенные донор и реципиент, например однояйцевые близнецы. Однако возможность подобрать такую пару встречается редко, и в большинстве случаев существуют различия между донором и реципиентом по МНС и/или минорным локусам гистосовместимости. На практике достаточно подобрать пару, совместимую по главным антигенам. Проверить совместимость можно при помощи серологического типирования, постановка которого требует всего лишь нескольких часов и поэтому может быть осуществлена в течение срока хранения донорского органа во льду. Недавно был разработан новый, чувствительный и точный метод типирования с использованием полимераз-ной цепной реакции, позволяющий идентифицировать гены HLA донора и реципиента.

Обеспечить совместимость по всем известным антигенам HLA практически невозможно, однако хорошие результаты удается получить в тех случаях, когда донор и реципиент имеют одни и те же МНС-антигены класса II, особенно если это антигены HLA-DR -- они непосредственно активируют Тх-клетки реципиента.

Число известных к настоящему времени HLA-антигенов класса I и класса II достаточно велико, так что полная совместимость двух выбранных случайным образом индивидов крайне маловероятна.

Для определения реактивности лимфоцитов реципиента в отношении антигенов, экспресси-руемых клетками донора, можно использовать также реакцию смешанной культуры лимфоцитов. Слабая реакция в смеси клеток донора и реципиента ассоциируется с отличной выживаемостью трансплантата. Однако постановка реакции СКЛ занимает 4--5 сут, что служит серьезным препятствием для ее использования в клинике -- органы, полученные от трупа или больного, смерть которого зарегистрирована по прекращению функционирования головного мозга, не могут сохраняться более 24--48 ч. Тест СКЛ можно применять в тех случаях, когда орган взят от живого донора. Результаты этой реакции особенно важны при трансплантации костного мозга, так как они позволяют установить, способны ли клетки костного мозга донора реагировать на антигены реципиента и вызывать РТПХ.

Реакцию отторжения трансплантата можно предотвратить неспецифической иммуносупрессией

Существуют две формы иммуносупрессивной обработки -- антиген-неспецифическая и антиген-специфическая. Путем неспецифической имму-носупрессии можно подавить или ослабить активность иммунной системы по отношению ко всем антигенам, однако при этом повышается чувствительность реципиента трансплантата к инфекциям. Так, Х-облучение в высокой дозе предотвращает отторжение, но одновременно вызывает ряд неблагоприятных эффектов, включая угнетение противомикробного иммунитета. Большинство неспецифических иммуносупрес-сивных агентов, применяемых в настоящее время, -- это препараты, оказывающие избирательное воздействие на иммунную систему или действующие в той или иной степени избирательно благодаря использованию их по определенной схеме. В будущем такой подход будет усовершенствован, чтобы можно было элиминировать только те клоны лимфоцитов, которые специфичны к антигенам донора, оставляя другие клоны интакт-ными. Это позволит сохранять защиту от инфекций и избегать других побочных эффектов. Такая высокоспецифическая иммуносупрессия пока остается для трансплантационной иммунобиологии своего рода чашей Грааля.

В клинической практике сейчас наиболее широко применяются неспецифические иммуносу-прессивные агенты трех типов -- стероиды, циклоспорин и азатиоприн.

Стероиды обладают противовоспалительными свойствами, супрессируют активированные макрофаги, угнетают функции АПК и снижают экспрессию антигенов МНС. Такое действие стероидов обусловлено тем, что они могут отменять многие эффекты ИФу в отношении макрофагов и трансплантированных тканей.

Циклоспорин -- это циклический полипептидный антибиотик, продуцентами которого служат почвенные грибы. Он обладает высокой им-муносупрессивной активностью. Основное в действии циклоспорина -- это подавление синтеза лимфокинов и прямое или опосредованное снижение экспрессии рецепторов ИЛ-2 лимфоцитами, получившими сигнал активации. Другие продуцируемые грибами циклические полипептидные антибиотики, например FK506 и рапамицин, также обладают имму-носупрессивными свойствами. Антибиотик FK506 подавляет продукцию лимфокинов Тх-клетками, обладая сходным с циклоспорином механизмом действия. Рапамицин блокирует пути внутриклеточной передачи сигнала с рецептора ИЛ-2 и тем самым угнетает ИЛ-2-зависимую активацию лимфоцитов.

Реакция отторжения трансплантата связана с быстрым делением и дифференцировкой -- пролиферацией -- лимфоцитов. Воздействовать на нее можно с помощью антипролиферативного агента азатиоприна. Продукт его метаболизирова-ния включается в ДНК делящихся клеток, препятствуя их дальнейшей пролиферации. Сейчас изучаются новые антипролиферативные препараты, в частности производные микофеноловой кислоты.

Все эти иммуносупрессивные агенты могут быть эффективны как монотерапевтические средства, однако для получения желаемого результата требуется их введение в высоких дозах, из-за чего возрастает вероятность возникновения побочных токсических эффектов. При использовании в сочетаниях иммунодепрессанты дают си-нергичный эффект, так как влияют на разные стадии одного и того же иммунного процесса. Поэтому дозы отдельных компонентов комбинации можно уменьшать, сводя тем самым к минимуму побочные реакции. Применение циклоспорина существенно улучшило результаты трансплантации в клинике. Однако время полужизни трансплантированных почек по-прежнему составляет 7--8 лет, поскольку использование циклоспорина не решило проблемы хронического отторжения, а длительное применение этого препарата все же сопряжено с побочными эффектами. Дальнейших успехов следует ожидать от введения в клиническую практику новых лекарственных препаратов

Сейчас проводится изучение новых агентов, также обладающих неспецифическими иммуно-супрессивными свойствами, но действующих более избирательно. Для элиминации клеток или блокирования их функции могут быть использованы моноклональные антитела к антигенам клеточной поверхности, в частности к CD3, CD4, CD8 и рецептору ИЛ-2. С целью повышения эффективности этих антител их можно конъюгировать с цитотоксическими агентами. Другой, подобный этому подход заключается в соединении токсина с ИЛ-2: экспрессируюшие рецептор ИЛ-2 клетки, активация которых происходит при ответе на антигены трансплантата, связывают конъюгат ИЛ-2--токсин и избирательно инактивируются токсином.

Регуляция интенсивности, типа и специфичности иммунологических реакций происходит различными путями по механизму обратной связи. В эксперименте можно предотвратить отторжение трансплантата, воздействуя на эти пути регуляции с помощью трех классических приемов: индукции толерантности в неона-тальный период, активного усиления и пассивного усиления толерантности.

Введение антигенов донора новорожденным животным может индуцировать у них ареактивность к трансплантату

У грызунов, в противоположность человеку, зрелые Т-клетки начинают покидать тимус уже в не-онатальный период. Если новорожденным мышам ввести постоянный источник антигена или вводить антиген многократно, развитие зрелых Т-клеток, которые реагируют с данным антигеном, подавляется. В классической постановке опыт производят следующим образом. Клетки костного мозга мышей F1 вводят новорожденным мышам линии В. F1 мышам линии В ввести клетки мышей линии А.) Трансплантированный костный мозг служит постоянным источником донорских антигенов. Когда мыши линии В достигают взрослого состояния, они оказываются ареактивными к антигенам А, воздействию которых подверглись в пост-натальный период. Эти животные характеризуются толерантностью к антигенам А кожного трансплантата и других тканей доноров линии А или F1.

Антиген может избирательно активировать некоторые субпопуляции лимфоцитов. Согласно современным представлениям, Тх-клетки делятся на две основные популяции -- Txl и Тх2. Мыши с неонатально индуцированной толерантностью могут иметь дефицит донор-специфических Txl- и повышенное число донор-специфических Тх2-лимфоиитов. Txl-клетки продуцируют ИФу и ИЛ-2 и участвуют в отторжении трансплантата. В противоположность этому Тх2-клетки образуют другие лимфокины, включая ИЛ-10 и фактор, подавляющий синтез лимфокинов клетками Txl. Наличие немногочисленных Txl-клеток и большого числа Тх2-клеток донора у таких мышей означает изменение баланса между процессами отторжения и приживления трансплантата, которое ведет к развитию толерантности. Строго говоря, эта форма толерантности представляет собой не ареактивность per se, а скорее иммунное отклонение. Интересно, что циклоспорин может действовать преимущественно на Txl-клетки, оставляя интактными Тх2.

И, наконец, антиген может активировать су-прессорные Т-клетки. Их природа все еще остается неясной. Единственное наблюдение, свидетельствующее об активности Тс-кле-ток, состоит в том, что перенос Т-лимфоцитов, полученных от донора, толерантного к кожному трансплантату А, предотвращает у реципиента отторжение трансплантата, несущего антигены А. Это означает адоптивный перенос супрессии, и ответственными за эффект клетками могут быть Тх- или Тс-лимфоциты. Экспериментальные данные с определенностью указывают, что Т-клетки, выполняющие супрессивную функцию, существуют, однако мнения о природе Тс-клеток и механизмах их действия весьма противоречивы. Эти клетки резистентны к циклоспорину и могут способствовать его эффектам, опосредуя толерантность благодаря активной иммуносупрессии.

Специфическая иммуносупрессия у человека Состояние, эквивалентное неонатально индуцированной толерантности животных, у человека получить невозможно. Однако сходная до некоторой степени ситуация возникает при использовании специальных методов воздействия на иммунную систему человека. Общее облучение лимфоидной ткани ведет к ее резкому истощению, а применяемое при этом экранирование костного мозга сохраняет гемопоэз неповрежденным. В результате у человека возникает состояние, напоминающее неонатально индуцированную толерантность у грызунов. Действительно, ООЛ с последующим введением антигена вызывает развитие глубокой толерантности. Однако использовать ООЛ в повседневной клинической практике довольно опасно. При пересадке сердца широко применяют антилимфоци-тарную сыворотку, получаемую от животных, иммунизированных лимфоцитами человека. Эффект такой сыворотки состоит в элиминации циркулирующих Т-клеток реципиента. Более безопасно, но столь же эффективно позволяют элиминировать Т-клетки моноклональные антитела к антигенам зрелых Т-лимфоцитов, и в клинике нашли применение антитела анти-СОЗ.

У человека ареактивность к трансплантату можно индуцировать при помощи гемотрансфузий

В некоторых случаях выживаемость трансплантата удается продлить, иногда на неопределенно долгое время, предварительным введением антигенов донора. Это противоположно тому, чего можно было бы ожидать от иммунизации реципиента антигенами донора -- ускоренного или сверхострого отторжения трансплантата. Данный феномен получил название активного усиления выживаемости трансплантата. Большое значение имеет путь введения антигена, что обусловлено, по-видимому, вовлечением в реакцию разных отделов лимфоидной ткани. Так, в опытах с трансплантацией почек у крыс было установлено, что внутривенное введение крови донора реципиенту за неделю до трансплантации обеспечивает долговременную выживаемость трансплантированного органа, тогда как при подкожной инъекции то же количество донорской крови вызывает ускоренное отторжение. Эффект иммунологически специфичен, поэтому донор крови и донор почки должны иметь по крайней мере некоторые общие антигены.

В клинике нашел применение метод активного усиления толерантности -- путем предварительной трансфузии донор-специфичной крови. Например, перед трансплантацией почки одного из родителей ребенку трансфузируют кровь этого родителя. К сожалению, примерно у 20% больных, которым производят ТДК, образуются антидонорские антитела и запланированную пересадку почки невозможно осуществить вследствие риска развития реакции сверхострого отторжения. Однако у остальных 80% больных трансплантация оказывается успешной в 95-100% случаев.

Благоприятный эффект переливания крови до трансплантации отмечен также у реципиентов, получивших кровь не подобранного специально донора. По-видимому, этот эффект обусловлен случайной общностью антигенов доноров крови и трансплантата. В пользу такого объяснения говорят данные о том, что гемотрансфузионный эффект возрастает с увеличением числа переливаний крови, взятой у разных доноров. В свое время в большинстве центров трансплантации была принята стратегия предварительной трансфузии крови любых доноров будущим реципиентам. Однако при этом всегда существовал риск сенсибилизации пациентов и передачи СПИДа: ставшее доступным применение иммунодепрессивных агентов сделало эту процедуру в большинстве случаев излишней.

Для активного усиления необходимо, чтобы у больного возникла активная иммунная реакция на введенные антигены донора. Возможные механизмы этого -- индукция анергии, избирательная активация Тх2-клеток или активация Тс-кле-ток под влиянием антигенов крови, которые имеют место при неонатально индуцированной толерантности. В других случаях возможно образование «усиливающих антител», которые, блокируя распознавание специфических антигенов донора, подавляют процесс отторжения трансплантата или разрушают высокойммуногенные лейко-циты-«пассажиры», содержащиеся в трансплантате. Может происходить и образование таких усиливающих антител, которые взаимодействуют с антигенными рецепторами клеток, реактивных по отношению к антигенам донора; эти клетки элиминируются или же изменяется презентация антигенов таким образом, что после трансплантации избирательно активируются определенные субпопуляции, например Тх2- и Тс-лимфоциты.

В организме реципиента трансплантата антитела могут осуществлять регуляцию по механизму обратной связи. Введение антидонорских антител крысам при трансплантации почки может обеспечить долговременную выживаемость пересаженного органа.

Не одно поколение врачей стремилось найти способ замены пораженных болезнью органов здоровыми трансплантатами. Аутотрансплантат – собственная ткань донора, пересаженная ему же. Изотрансплантат – орган или ткань, пересаженная сингенному (имеющему тот же генотип) индивидууму (однояйцевому близнецу или животному той же инбредной линии). Аллотрансплантат – орган или ткань, пересаженные между аллогенными индивидуумами (между представителями одного и того же вида, имеющими разный генотип). Ксенотрансплантат – орган или ткань, пересаженные от представителя одного вида представителю другого вида. С медицинской точки зрения наибольшее значение имеет реакция на аллотрансплантат. Чаще всего осуществляется процедура аллотрансплантации – это переливание крови.

Отторжение трансплантата

Отторжение трансплантата – это иммунологическая реакция: она высоко специфична, осуществляется лимфоцитами, вторичный иммунный ответ более интенсивный, чем первичный, происходит также образование антител, специфичных к трансплантату. В геноме каждого из видов позвоночных имеется главный комплекс гистосовместимости (МНС), продукты которого ответственны за стимуляцию наиболее интенсивных реакций на трансплантат. Если реакция отторжения трансплантат имеет иммунологическую природу, то следует ожидать, что при повторном контакте с антигеном она будет более интенсивной. Действительно, отторжение второго трансплантата, взятого от того же донора, происходит гораздо быстрее, чем отторжение первого. Первоначальная васкуляризация трансплантата развивается скудно, а может и вовсе не развиться. Через очень короткое время наблюдается инфильтрация трансплантата полиморфноядерными гранулоцитами и лимфоидными, в том числе и плазматическими клетками. Уже через 3-4 дня можно наблюдать тромбоз сосудов и гибель клеток трансплантата.

Специфичность отторжения трансплантата

Реакция отторжения трансплантата по вторичному типу происходит лишь в том случае, если он взят у того же донора или от животного родственной линии. Скорость отторжения трансплантатов от непосредственного донора не отличается от скорости отторжения первого трансплантата.

Роль лимфоцитов в отторжении трансплантата

Реакция отторжения трансплантата у неонатально тимэктомированных животных очень слаба, но ее можно восстановить введением лимфоцитов от нормального сингенного донора, что указывает на роль Т-клеток. Реципиент Т-клеток от донора, уже отторгшего трансплантат, отторгает аналогичный трансплантат с повышенной скоростью, т.е. лимфоидные клетки донора стали иммунными и сохраняют память о первом контакте с антигенами трансплантат. После отторжения удается обнаружить гуморальные антитела, специфичные к донорской ткани. У мышей, эритроциты которых несут трансплантационные антигены, в крови появляются гемагглютинины, а у людей – лимфоцитотоксины. Специфичность антигенов, участвующих в отторжении трансплантата, находится под генетическим контролем. Генетически идентичные мыши одной инбредной линии или однояйцевые близнецы имеют одинаковые трансплантационные антигены, и между ними легко осуществляется пересадка тканей. Как показали эксперименты по скрещиванию мышей различных инбредных линий, гены, контролирующие трансплантационные антигены, наследуются по Менделю.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Если иммунокомпетентные Т-клетки трансплантировать реципиенту, который не способен их отторгнуть, то прижившись, они получают возможность реагировать на антигены хозяина. Если трансплантация Т-клеток сделана грызунам в раннем возрасте, может наблюдаться задержка роста, увеличение селезенки, а также гемолитическая анемия вследствие образования антител к эритроцитам. При аналогичной трансплантации у человека обнаруживается лихорадка, анемия, потеря веса, сыпь, диарея и спленомегалия. Тяжесть реакции зависит от «силы» трансплантационных антигенов, по которым различаются донор и реципиент. У человека реакция «трансплантат против хозяина» возможна при трансплантации больным в состоянии иммунодепрессии аллогенного костного мозга, например для лечения комбинированного иммунодефицита, пострадиационной аплазии эритропоэза или же в качестве одного из методов противоопухолевой терапии. Реакция «трансплантат против хозяина» может возникнуть и при участии Т-клеток, содержащихся в переливаемой крови или в трансплантируемых органах, если такую терапию проводят иммунодепрессированным больным.

Предотвращение отторжения трансплантата

Трансплантат отторгается либо под действием сенсибилизированных Т-клеток, либо антител, вызывающих агрегацию тромбоцитов или реакцию гиперчувствительности II типа (например, зависимую от антител клеточную цитотоксичность). Отторжение трансплантата может быть предотвращено в результате: 1) подбора совместимой по гаплотипам (прежде всего по локусу Д), пары донор-реципиент; 2) применение антимитотических препаратов (например, азатиоприна), противовоспалительных стероидов и антилимфоцитарного глобулина, которые вызывают общую иммунодепрессию, а также иммунодепрессанта циклоспорина А, имеющего большую избирательность действия и способного вызывать антигенспецифическую супрессию как один из механизмов индукции толерантности. Антигенспецифическая супрессия достигается и в результате «феномена усиления», создаваемого предварительной иммунизацией. Трансплантаты хряща и роговицы не содержат кровеносных сосудов и поэтому относительно легко приживляются. Прекрасные результаты дает пересадка почек; этот вид трансплантации распространен очень широко, хотя и требует постоянной иммунодепрессии. Довольно часто удается трансплантация сердца и печени; этому особенно способствует применение циклоспорина А. Пересадка костного мозга от совместимых по HLA братьев и сестер применяется для лечения иммунологической недостаточности и апластической анемии, но при этом трудно избежать реакции «трансплантат против хозяина», хотя ее и удается держать под контролем с помощью циклоспорина А.

Напечатать